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HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

　　乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有 135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。

　　1 单克隆抗体
　　1.1 曲妥珠单抗
　　 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和 5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
　　 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。
　　 四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。HERA研究中结果显示：1年治疗组的疾病复发风险降低36%，死亡风险降低34%[7]。亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低，4年的更新随访结果显示1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2 阳性乳腺癌患者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预后也得到了提高[8-9]。
　　 B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺（AC方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示，3年复发风险下降52%，死亡风险下降33%[10]。曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用[11]。
　　 BCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组为AC-TH方案治疗，另一组为TCH方案化疗，曲妥珠单抗使用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。随访结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81%，均显著高于对照组（75%）;5年OS率分别为92%和91%，均显著高于对照组（87%）。两试验组之间DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案[12]。
　　 新辅助治疗达到病理学完全缓解（pathologic Complete Response pCR）与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌能显著提高pCR。相关实验表明T-FEC方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗组的pCR（60% vs 26%）和3年DFS率（100% vs 85.3%）显著提高[13]。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究终点是无事件生存期 （event-free survival，EFS）。研究结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR（38.5 vs 19.5%）和3年EFS率（71% vs 56%）[14]。Meta分析的结果也显示在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案[19]。
　　1.2 帕妥珠单抗
　　 帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体，可与HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻止HER2与Her家族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其既对HER-2高表达的乳腺癌有效，也对HER-2低表达的乳腺癌有效。I/II 期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗效。
　　 相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗体联合常规化疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者，采用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反应率为24.2%，临床反应率为50%，不良反应轻到中度，患者可以耐受。II期随机、双盲多中心临床研究CLEOPATRA表明，HER2阳性转移性乳腺癌患者不良反应两组未见明显差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反应[15-16]。 　　2 酪氨酸激酶抑制剂
　　2.1 拉帕替尼
　　 拉帕替尼是同时抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。2007年美国FDA批准拉帕替尼上市，用于治疗HER-2阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。
　　 EGF100151临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对HER-2+乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的III期临床研究证实[17]，对于HER2+、既往曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长无进展生存期。
　　 在ASCO2012年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础的一线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长PFS。两组的人群基本特征进行了平衡。每组约40%的女性在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中，18%接受了曲妥珠单抗治疗，约20%接受了紫杉类治疗。46%的女性有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为1250mg/天，随后是 1500mg/天直到疾病进展。曲妥珠单抗的剂量是紫杉类治疗期间2mg/kg（每周）或 6mg/kg（每三周），随后是6mg/kg（每三周）直到疾病进展。有一个潜在的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替尼组为4周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为8.8和11.4个月（HR=1.33; 95%CI：1.06-1.67;p=0.01）。对于HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为9.0 和13.7个月（HR=1.48;95%CI：1.15-1.92;p=0.003）。总体生存期无明显差异。拉帕替尼组出线更多的不良反应事件，17.8%的女性因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为10.6%。服用拉帕替尼更常见腹泻、皮疹和厌食。
　　 也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗，与单用拉帕替尼比较，能明显延长患者的无进展生存期[18]。因此在 NCCN 指南推荐中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳癌，推荐可选择的方案是继续曲妥珠单抗，联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。
　　3 抗体-药物共轭物
　　 Trastuzumab emtansine（T-DM1）为新型抗体、药物共轭物，由直接作用于HER2的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂药物maytansine的衍生物emtansine（DM1）通过硫醚以共价键结合而成。II 期临床研究显示：本品用于经曲妥珠单抗治疗无效的转移性乳腺癌（mBC） 患者的应答率达25%～35%。T-DM1可使HER2-HER3复合物裂解，从而抑制磷脂酰肌醇 -4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信号通路，并阻止HER2的胞外域脱落，进而阻止截短型 HER2（p95）-HER2的形成，激活ADCC作用。体外研究显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1 对HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株的抗肿瘤活性更强，但对无HER2过度表达的细胞株的抗增殖作用下降，表明其可选择性靶向作用于HER-2阳性细胞。T-DM1对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的HER2阳性乳腺癌细胞株及其肿瘤移植动物模型也均有显著的抗肿瘤活性。在荷有HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株KPL-4的小鼠中进行的体内研究发现，T-DM1可使肿瘤完全消退，而曲妥珠单抗仅能使肿瘤暂时消退，停止治疗后肿瘤即又生长。此外，T-DM1还可使化疗药物阿霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强;而且，其与帕妥珠单抗或PI3K抑制剂GCD-0941联用时有协同增效作用。
　　 最新完成的首个随机、开放III期临床试验 （ EMILIA研究）比较了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗HER2-阳性转移性乳腺癌（mBC）的疗效。结果显示与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1治疗组患者的PFS显著延长（9.6 vs 6.4个月）;HR=0.65;（95% CI： 0.55 to 0.77;P<0.001），第二次中期分析结果显示总生存期分别为30.9月vs 25.1月;HR=0.68（95% CI， 0.55 - 0.85; P<0.001）. T-DM1组客观缓解率更高（43.6% vs 30.8%; P<0.001）;所有次要研究指标均显示T-DM1组优于拉帕替尼联合卡培他滨组，3级以上不良反应发生率拉帕替尼联合卡培他滨组高于T-DM1组（57% vs 41%）。T-DM1的血小板减少症的发生率和血清转氨酶水平增加较高，而腹泻，恶心，呕吐，掌跖红肿的发生率拉帕替尼联合卡培他滨组更高。结果显示T-DM1显著提高了PFS和OS，并且毒性反应更小[19-20]。基于该研究结果，2013年2月22日美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DM1作为 HER2-阳性、晚期（转移）乳癌患者一种新治疗。
　　4 总结和展望
　　 综上所述，针对HER2新的靶向治疗药物越来越多地进入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格昂贵，严格把握用药指征，合理选择用药时机和适当配合传统的手术及放化疗，才能达到个体化的最佳治疗效果。目前，仍有许多问题尚需解决，如HER2靶向治疗与放疗、化疗及内分泌治疗的相关性，靶向药物的耐药性、心脏毒性等。随着生物工程及基因技术的发展未来将会促进新的抗HER2药物的出现，将为乳腺癌的治疗提供进一步的选择和前景。 　　参考文献：
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