哮喘综述.doc

儿童哮喘的机制、诊断及治疗
摘要 哮喘是全世界范围内儿童最常见的慢性下呼吸道疾病。由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T 淋巴细胞等参与的气道慢性炎症疾病，其特点是气道炎症、气道阻塞和气道高反应性。近年来其发病率在全球范围内呈上升趋势，已严重危害儿童身心健康。由于5 岁及以下儿童哮喘诊断较难，影响其临床疗效。因此深入了解及研究其发病的相关因素、诊断及治疗，有助于更好地指导实验研究及临床治疗。

关键词 儿童；哮喘；机制；诊断；治疗

1、机制
小儿哮喘是一种复杂的过敏性疾病，主要表现为周期性呼吸道损伤、呼吸道慢性炎症及呼吸道黏膜下层大量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润［1］。可能的诱发因素包括感染、微生物暴露、压力、污染物、变应原和烟草烟雾。变应原特异性IgE的产生，特别是在幼年时产生IgE，是哮喘发生的重要危险因素，它使哮喘的发病风险提高3~5倍［2］。儿童哮喘发病的相关因素是多种多样的，遗传因素与儿童哮喘关系密切，位于染色体11q13的FcεRIβ基因、LTC4S基因等都与哮喘的易患性、严重度相关性及治疗反应性密切相关［3，4］。同时频发的呼吸道病毒感染可促使儿童哮喘持续性发展，不良环境与儿童哮喘也有一定的关系，情绪波动过大、运动过度和药物滥用可诱发及进一步加重哮喘［5］。普遍认为持续性哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，炎症涉及肥大细胞、EOS、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及其他炎性细胞的数量增加，结构性细胞如上皮细胞和平滑肌细胞也可能有助于炎症发生。炎性和结构性细胞协同地产生介质如细胞因子、趋化因子和半胱氨酸白三烯，从而加剧炎症反应和促进呼吸道狭窄、呼吸道高反应性。CD4+T细胞Fas表达降低及Bal-2表达升高在一定程度上抑制了Th细胞活化后凋亡并且促进其增殖，可能导致了哮喘患儿Th细胞过度活化和炎症浸润加剧［6］。哮喘急性发作时启动呼吸道缩窄的机制是水肿、炎性细胞浸润、黏液过度分泌、平滑肌收缩和上皮剥脱的联合作用。这些改变大部分是可逆的，然而，随着疾病的进展，呼吸道缩窄可能形成进展性和恒定性。呼吸道重塑涉及的结构变化包括平滑肌增生、上皮下组织血管增加和充血，基底膜增厚和上皮下各种结构蛋白沉积以及呼吸道正常扩张性丧失［7-9］。

2、 诊断
通常认为反复发作喘息的病史是儿童哮喘诊断的起点。虽然推荐至少3次发作（定为反复发作喘息），但并未明确哮喘发作次数/频率。典型的哮喘症状对于明确诊断是非常重要的，这些症状包括暴露于各种刺激所诱发的反复发作的咳嗽，喘息，呼吸困难，或胸闷，刺激包括刺激物（寒冷、烟草烟雾），变应原（宠物、花粉等），呼吸道感染，运动，哭闹，或大笑，尤其在夜间或清晨出现症状。个人特应性病史（如湿疹，变应性鼻炎，或食物/吸入性变应原过敏）和哮喘家族史有助于哮喘确诊。
喘息儿童如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断1)多于每月1次的频繁发作性喘息；(2)活动诱发的咳嗽或喘息；(3)非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽；（4）喘息症状持续至3岁以后［10］。
肺功能评估对哮喘的诊断和检测都是重要的，但是，肺功能正常并不能并不能排除哮喘的诊断，尤其是对间歇性和轻度的哮喘患者。推荐最小5~7岁儿童使用肺功能测定。对于能够正确操作的儿童，使用呼吸峰流速值（PEF）测定可能有助于支持可疑诊断及检测病情。
最近的研究数据表明FeNO是一项有效的诊断工具。使用FeNO来检测EOS呼吸道炎症，确定糖皮质激素对治疗的反应性，监测呼吸道炎症来决定对糖皮质激素潜在的需求以及揭示对糖皮质激素治疗的不依从性。

3、治疗

哮喘治疗的目标是应用最少的药物使疾病得以控制。哮喘药物治疗是指长期控制治疗。激素、β2受体激动剂（LABA）、白三烯调节剂是主要的药物类型。吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法［11］。
3.1急性缓解期药物 吸入速效LABA，是所有年龄段患儿的一线用药。与其他缓解剂相比，LABA安全性好，且对平滑肌细胞作用最快最强，其常见的不良反应是剂量依赖、自限性颤抖及心率增快。抗胆碱能药物是二线缓解剂，目前常用异丙托溴铵，其作用强度较LABA弱。
3.2长期控制药物 吸入性激素（ICS）。有确凿证据表明，针对各年龄段哮喘患儿，应用治疗剂量的ICS可以改善症状及肺功能，提高生活质量，减轻气道阻塞，降低急性发作次数和病死率，因此各指南或治疗方案均推荐［12，13］。低剂量ICS可以使大部分哮喘分级轻度的患儿病情得到控制。对大部分患儿而言，药物达到平台期时均能起效，起效剂量约为中等剂量或低于中等剂量。一旦症状控制良好，应该逐渐将ICS减至最低有效剂量。患儿对ICS治疗的反应性存在很大差异，所以最低维持剂量应该是个体化的。
白三烯受体拮抗剂（LTRA）可以改善各年龄段患者的临床症肺功能水平以及减少急性发作次数。在哮喘长期控制治疗的初级方案中，可将LTRA定为低剂量ICS后的第二治疗选择，或为一线治疗的备选药物。在升级治疗中，LTRA也可作为联合用药，但其有效性次于联合长效LABA。
对于雾化吸入ICS在哮喘患儿长期管理中的疗效已有多项研究。一项meta’分析结果表明，与孟鲁司特比较，ICS可使哮喘患儿发生需要使用全身激素的急性发作的风险降低17%［14］。另一项研究纳入202例2~4岁轻度持续性哮喘患儿，雾化吸入布地奈德可显著减少需口服激素治疗的哮喘急性发作的风险［15］。2009年版GINA（≤ 5岁儿童）指出，≤ 5岁儿童控制喘息的初始治疗首选ICS［16］。重症患儿联合吸入高剂量ICS和速效β2RA治疗，不但缓解症状迅速，而且安全，并可减少全身型糖皮质激素用量，缩短抢救时间。联合用药可促使β2受体数量增加、功能上调，β2RA也促使激素受体的反应更加敏感，更强化治疗效应［17］。
在哮喘治疗初始评估中，建议应用严重程度以及控制等级来选择起始治疗方案。在初始评估后，根据疾病控制情况以升级或降级治疗方案。如果治疗1~3个月后，病情未控制，在除外装置使用、依从性、环境控制、变应性鼻炎的治疗以及诊断等问题后，起始剂量为0.5mg/d的患儿应考虑升级治疗，而起始剂量为1mg/d的患儿建议加用LTRA。如果病情控制3个月以上，可以考虑降级治疗［18］。
变应原特异性免疫治疗（SIT）是对变应原诱导产生症状的患者使用剂量递增的变应原提取物，从而诱导患者出现持续的临床耐受状态。在变应原哮喘方面皮下特异性免疫治疗已证明其临床有效性，包括可以显著减少症状，减轻呼吸道高反应性以及减少药物使用剂量。SIT是目前唯一兼顾病因治疗和预防作用的治疗手段，已成为当前的研究热点，并取得了较大进展［19,20］。
益生菌：一些研究显示在围生期应用鼠李糖乳酸杆菌GG抑制鼠后代过敏性气道炎症的发生，而且母鼠补充LGG的后代过敏性气道和支气管周边炎症及杯状细胞增生也显著减轻［21］。在实验中分别应用鼠李糖杆菌、加氏乳杆菌、粪肠球菌FK-23均减轻了哮喘模型小鼠的过敏性气道炎症反应［22-24］。动物实验研究表明益生菌有菌株特异性免疫调节能力，在一定程度上能够减轻过敏性气道炎症反应，但在人类干预试验中结果尚有争议［25］。

4、 小结
为了达到控制哮喘的目标，应该教育患儿和家长与医师合作来完成疾病的最佳管理。确定并回避变应原也是十分重要的。应该常规进行评估和监测来再评价和调整治疗。药物治疗是哮喘治疗的基石。在大多数患者，药物的最佳使用能够帮助患者控制症状和减少未来发病的风险。哮喘急性发作的管理是慢性病治疗中需主要考虑的方面。表型特异性的治疗选择也是一种趋势；然而，这个目标目前尚未达到。

参考文献
［1］Umetsu DT,McIntire JJ,Akbari O,et al.Asthma:an epidemic of dysregulated immunity.Nat Immunol,2002,3(8):715-720.
［2］Backlund AB,Perzanowaki MS,Platts-Mills T,et al.Asthma during primary school ages:prevalence,remission and the impact of allergic sensititian.Allery,2006,61(5):549-555.
［3］董文芳，殷勇。儿童哮喘严重度相关的基因多态性研究进展。国际儿科学杂志。2012，39（4）：361-364.
［4］Bizzintino JA,Khoo SK,Zhang G,et al.Leukotriene pathway polymorphisms are associated with altered cysteinyl leukotriene production in children with acute asthma.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2009,81(1):9-15.
［5］黄剑，尚莉丽。5岁以下儿童支气管哮喘相关因素的研究进展。中医药临床杂志。2014,26（1）：88-90.
［6］秦一鸣，盛建华，熊怀民，等。哮喘患儿CD4+T细胞增殖及活化诱导凋亡机制研究。国际儿科学杂志2012，39（4）：424-427.
［7］儿童哮喘国际共识。中华实用儿科临床杂志，2014,29（1）:67-76.
［8］Tang MLK,Wilson JW,Stewart AG, et al.Airway remodeling in asthma:current understanding and implications for futrue therapies.Pharmacol Ther,2006,112(2):474-488.
［9］Payne DNR,Epgers AV,Adelrith E, et al.Differences in airway remodeling between subjects with severe and moderate in children with difficult asthma.Am J Respir Crit Care Med,2003,167(1):78-82.
［10］中华医学会儿科学分会呼吸学组。中华儿科杂志，2008,46（10）：745-753.
［11］洪建国。吸入装置的研究进展［M］林江涛，殷凯生。哮喘防治新进展专题笔谈。北京：人民卫生出版社，2008:206-216.
［12］洪建国，陈强，陈志敏，等。儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识。中国实用儿科杂志，2012,27（4）：265-268.
［13］中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会。儿童支气管哮喘诊断与防治指南［J］。中华儿科杂志，2008,46（10）:745-753.
［14］Castro-Rodriguez GA,Rodrigo GJ.The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma:results of a systematic review with meta-analysis［J］.Arch Dis Child,2010,95(5):365-370.
［15］Szefler SJ,Carlsson LG,Uryniak T,et al.Budesonide inhalation suspension versus montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthma ［J］.J Allergy Clin Immunol Pract,2013,1(1)：58-64.
［16］Global Initiative for Asthma. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger. 2009.
［17］申昆龄，李云珠，李昌崇，等。糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识。临床儿科杂志，2011,29（1）：86-91.
［18］申昆龄，邓力，李云珠，等。糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014修订版）。临床儿科杂志，2014,32（6）：504-511.
［19］刘芬，张建华。儿童支气管哮喘特异性免疫治疗进展。大家健康，2013,7(8).
［20］Siow JK,Alshaikh NA,Balakrishnan A,et al.Ministry of health clinical practice guidelines:management of rhinosinusitis and allergic thinitis［J］.Singgapore Med J,2010,51(3):190-197.
［21］Blumer N,Sel S,Virna S,et al.Paranatal maternal application of Lactobacillus rhamnosus GG suppresses allergic airway inflammation in mouse offspring.Clin Exp Allergy,2007,37(3):348-357.
［22］Janq SO,Kim YJ,et al.Asthma Prewenion by Lactobacillus Rhamnosus in a Mouse Model is Associated With CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)T Cells.Allergy Asthma Immunol Res,2012,4(3):150-156.
［23］Jan RL,Yeh KC,Hsi MH,et al.Lactobacillus gasseri suppresses Th17 pro-inflammatory response and attenuates allergen-induced airway inflammation in a mouse model of allergic asthma.By J Nutr,2011,14:1-10.
［24］Zhang B,An J,Shimade T,et al.Oral administration of Enterococcus faecalis FK-23 suppresses Th17 cell development and attenuates allergic airway response in mice.Int J Mol Med,2012,30(2):248-254.
［25］相云，尚云晓。益生菌在儿童哮喘防治中的作用。国际儿科学杂志。2012,39（6）：545-548.