原料药生产及控制要点.doc

合成原料药生产过程及控制
1. 合成原料药的生产特点
1.1品种多，更新快；
1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序
1.3需要原辅材料繁多；
1.4产量一般不太大；
1.5产品质量要求严格；
1.6基本采用间歇生产方式；
1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；
1.8三废较多。
理想的药物合成工艺：
①化学合成途径简易；
②原辅材料易得；
③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；
④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；
⑤设备条件要求不苛刻；
⑥三废少并且易于治理；
⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准；
⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产的关键控制点
合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1 反应的关键控制点
2.1.1 反应物浓度
n 反应物浓度增加，一般反应速率增加。
n 反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。
n 一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。
2.1.2 物料配比
n 有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。
n 一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。
n 不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。
2.1.3 投料顺序
n 不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。
n 在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。
2.1.4 溶剂的选择
n 选用不同的溶剂，反应速度可能不同；
n 选用不同的溶剂，反应产物可能不同；
n 选用不同的溶剂，收率可能不同；
n 选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。
2.1.5 反应温度
n 升高温度，反应速度加快。
n 升高温度，副反应增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。
n 温度对有些催化剂的催化能力有较大的影响。
2.1.6 pH值
n 不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时pH的差错可能导致反应的不能进行。
n 不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理中造成收率的差别。
n 不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。
2.1.7 反应压力
对于有气体参与的化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压强，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。
2.1.8 催化剂
n 催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度。
n 毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂的中毒。
n 助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。
n 催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行。
n 催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强。
n 酶催化剂一般有最适的催化pH值。
2.1.9 搅拌
n 搅拌需要达到要求的传质和传热效果。
n 传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题。
n 不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式。
n 对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反应。
2.1.10 反应时间和反应终点控制
n 反应时间短，生产周期就短，可以提高产量。
n 在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少。
n 反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。
2.1.11 原料和中间体的质量控制
n 原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残留。
n 原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越小，反应速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非均相反应中，表现比较明显。
n 中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。
2.1.12 能量
光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。
2.1.13 传热和传质
n 热量转移不及时，可能导致一些反应的过于剧烈，或者超出温度范围。
n 传质效果好有利于反应的进行。
2.2 后处理单元操作
反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能造成产品收率，纯度，操作方便性的很大差别。常见的操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。
2.2.1 蒸馏
n 将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程的联合操作称为蒸馏。
n 蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少30℃以上）才能得到较好的分离效果。
n 对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。
2.2.2 萃取
n 萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作。
n 利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来。
n 多次萃取效果较一次大量萃取效果好。
2.2.3 结晶
n 晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。
n 在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度。
n 蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的晶体。
n 冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定的溶解能力。
2.2.4 过滤
n 过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法。
n 过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。
2.2.5 干燥
n 干燥一般指借热能使物料中水分(或溶剂)气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程。
n 干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法。
n 对热很敏感的物质需采用冷冻干燥。
2.3 精制后步骤的关键控制点
精制后步骤（包括精制）是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。
2.3.1 微生物控制
无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。
药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料；洁净厂房的密封不严。
药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技术的应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程等）
◇ 洁净室技术
n 从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。
n 基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。 使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。
n 控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。
n 洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。
◇ 制药用水的质量控制
水系统的外源性污染：
n 原水的污染，国标中允许细菌总数<100个/ml，总大肠杆菌<3个/L
n 储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；
n 用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；
n 水从污染的出口倒流；
n 地漏有缺陷；
n 更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。
水系统的内源性污染：
n 水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。
n 被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。
n 分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。
◇ 原材料、辅料、设备、容器的灭菌和消毒处理
n 药品生产中的微生物还来源于原材料、敷料、设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些方面进行必要的灭菌或消毒处理。
n 对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。
n 消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。
n 为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。
◇ 文件及管理
n 厂房清洁
n 人员清洁
n 人员培训
n 清洁用具
n 消毒剂管理
n 定期环境灭菌
n 清洁验证
n 建立洁净区（室）的管理制度。确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头的更换周期
n 洁净度的定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案。
n 不同洁净度区的工作服清洗、整理，消毒或灭菌制度。
n 实验人员进入不同洁净室（区）更衣的制度。
n 人员无菌操作验证制度
n 制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案
n 灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。
2.3.2 异物控制
异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。
异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。
◇ 空气及环境
n 空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物的污染。
n 空气及环境的污染主要通过洁净室技术来控制。
n 洁净厂房的密封性好，可以防止外界污染物进入洁净区。
n 洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界污染进入洁净区。
n 药品原辅料及包装材料
n 精制前原料一般都会有异物在里面。
n 进入洁净区的原辅料都应进行过滤，以防止原辅料中的异物留到产品中。
n 包装材料带有异物，包装过程中也将留在产品中。
n 使用前需对包装材料进行检查，以确定没有异物污染。
◇ 设备、管道及滤材
n 设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。
n 设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清洗。
n 滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材尽量少的进入产品中。
n 设备及管道的锈蚀，磨损将造成异物的污染，需定期检查设备的运行情况，以保证设备无锈蚀、无磨损。
n 过滤系统的泄漏，将造成原辅料中的异物进入产品中，需检查过滤系统的完好性。确定密封垫的使用周期，定期更换。
◇ 公用系统
n 可能接触物料的公用系统，包括氮气系统、纯化水系统等，应保证进入洁净区的物质，比如氮气，应是无异物的。
◇ 人员操作
n 洁净区人员操作时应穿戴整齐，符合洁净区穿戴要求。
n 操作时应尽量避免接触物料。
n 操作宜轻，不宜幅度过大。
n 物料及时密封。
◇ 文件及管理
n 制订相应的操作规程，管理制度。
3. 解决生产中出现问题的一般步骤
生产中遇到问题时，一般的解决步骤是：
n 调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题的原因。
n 调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题的原因。
n 检查使用设备是否存在问题。
n 找到问题原因后，如果是操作偏差，对人员进行培训；如果不是操作偏差，对造成问题的原因进行整改。
4. GMP目的
防止不同药物和组分之间发生混杂；
防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染的情况发生，包括物理污染、化学污染、生物污染和微生物污染等；
防止差错，防止计量传递和信息传递失真，把人为误差降低到最小限度；
防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；
防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章、违法事故产生，保证药品的高质量。

5.GMP对生产管理的要求
5.1 基本要求
人员、物料、标识、现场的定置管理与受控、贮存、收率与物料平衡、防污染、物料转运与控制、生产规程与规范操作、偏差与控制、洁净区控制、设备管理。
5.2 关于生产的管理要求
5.2.1 生产工艺及岗位SOP的建立
5.2.2 生产过程控制
◇批生产记录
◇物料平衡
◇清场管理
◇产品批及批号
◇防止混淆、差错、污染的措施
举例：检查条款：
◇药品应严格按照注册批准的工艺生产
◇批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。
检查点：强调法规标准执行的严肃性、批生产记录的可追溯性。
检查条款：药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录
检查点：强调生产过程的控制与管理。
检查条款：◇生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。
◇ 药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或长房间的流转应有避免混淆和污染的措施。
检查点：强调二次污染的风险防范。
检查条款：◇批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。
◇ 批生产记录应按批号归档，保持至药品有效期后一年。
注意点：正确的更改视为合理化。
5.2.2.1生产工艺及岗位SOP的建立依据
依据：国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺

审计的关注重点
◇ 规程的法规符合性与验证确认
◇ 建立及时、准确、完整的批记录。批记录应有可追溯性
◇ 生产过程应得到严格的控制：关键参数、防污染、偏差与变更。
◇ 药品生产必须按规定划批管理，并编制生产批号。
◇ 生产过程管理技术的重要环节是：工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理
5.2.2.2 生产工艺与工艺验证的审计
◇ 以药品注册批件为生产法规符合性的“大法”，将依此建立的生产工艺规程、工艺验证文件、生产操作SOP、批生产记录进行“串线”检查。
◇ 查证生产工艺规程与法规文件的一致性；工艺验证文件与实施工艺、生产操作SOP的一致性；生产实际过程（批生产记录）与验证状态的一致性。

5.2.2.3 生产处方及工艺变更的审计
◇ 生产工艺变更一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更药品生产过程质量控制方法及限度。
5.2.2.4 批生产记录的审计
◇ 批生产记录内容应包括：产品名称、规格、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作和设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录。
◇ 产品应有批包装记录，批包装记录的内容应包括：待包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；袋包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。
◇ 药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。应符合要求并有审核人员签字后方可放行。
批生产记录的要求：
◇ 符合性：批生产记录与工艺规程、工艺验证、SOP的一致性
◇ 真实性
◇ 完整性
◇ 可追溯性
5.2.2.5 清洗验证的审计
◇ 清洁的方式是否经过验证
◇ 清洁方式发生改变时是否经过验证
◇ 清洁规程的有效性是否得到定期的确认
◇ 现场的清洁状态
◇ 现行清洁规程与验证状态的一致性

5.2.2.6 生产过程控制的审计
产品质量的形成是在生产加工的各个步骤和工序环节中完成的，在这些生产加工的环节中影响产品质量的因素变化直接反映在产品的质量状态中，决定着产品质量的最终结果。
因此，严格控制生产加工各个环节中的关键因子对产品质量控制起着决定性的作用。
不同的产品其影响因子的关键程度不同，这需要审计人员对产品质量的特性和生产加工工艺技术的充分认识和GMP理念的透彻了解。
◇ 根据不同产品的生产特性特点，判定影响产品质量的关键因子；
◇ 对关键因子进行分类识别：如生产技术参数、环境控制级别、现场的硬件条件对生产的可控性关联关系、操作人员的操作符合性、生产过程发生偏差对产品质量影响的风险大小。
◇ 硬件与生产产品的控制污染要求的适宜性。如生产净化级别要求越高的产品，生产设备的自动化程度要求越高，最好具有在线清洗（CIP）或在线灭菌（SIP）功能，其防止污染的效果越强；
◇ 特别关注生产过程偏差的处理，是否以产品质量风险控制为原则制订适宜的纠偏措施，或接受偏差。

◇ 文件化的程序和记录
有完善的书面文件：药品应严格按照注册批准的工艺生产；生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需要改时应按规定程序执行。
Ø 现行版
Ø 与操作的要求相适宜
Ø 方便岗位操作取用
Ø 规程—现场—操作—记录
◇ 生产过程物料管理
Ø 生产批号管理
n 同质
n 均一
n 可追溯
n 文件化规定→转换→记录
Ø 车间物料管理

Ø 间隙生产的中间站管理
Ø 剩余物料管理
Ø 物料平衡控制
Ø 周转容器管理
◇ 设施及设备管理
审计要求：
n 满足工艺性能
n 验证符合要求
n 持续稳定
n 材质符合要求
n 状态清晰
n 定置适当
n 使用可追溯
n 清洗/消毒后设备免受污染
◇ 生产过程操作
n 生产前确认
工序在生产前，须检查上批清场合格证明，确认操作间及设备、容器无上次生产遗留物。准备指令、记录，并确认设备清洁完好，计量器具清洁完好，计量合格效期内。通过生产前的确认，能有效预防上次预留和清洁污染、混淆与差错。经确认后允许生产。
n 操作过程控制
Ø 严格依法操作，按规定方法、步骤、顺序、时间操作。
Ø 生产过程控制点及项目按规定频次和标准进行控制和复核。
Ø 物料的暴露操作，严防污染和交叉污染
Ø 状态标志：对物料或同一药品的不同中间产品，操作时在从容器到设备，再从设备到容器，可能发生混淆和差错。所以规定每一房间或设备、容器标明产品或物料名称、批号、数量的状态标志。

n 清场与清洁
Ø 清场实施条件：每一生产阶段完成时；生产的同一工序更换品种、规格、批号时；或同一工序的一个批号因各种原因分为几个阶段试产时。
Ø 清场程序：收集整理，统计衡算，工序递交或处理，设备及环境清洁（执行相应SOP），清除文件，签发清场合格证明和更换状态标志。
n 生产过程关键操作
Ø 称量投料与复核：称量环境；依据指令（按照指令的品名与数量）；核对物料（品名规格、批号效期、状态）；选择计量器具（选择与物料重量与精度要求相一致的计量器具，经校准和调零）；准确称量；经过复核；及时记录与标志。
Ø 印字包装：包材复核，首样复核，物料统计与衡算，偏差调查。
规范：标签要计数发放、领用人核对、签名；
使用数、残损数及剩余数之和与领用数相符
所有批号的残损或剩余标签应有专人负责计数销毁
n 物料平衡与偏差管理
Ø 应尽可能避免出现任何偏离生产工艺规程或规程的偏差。一旦出现偏差，应有主管人员签字批准，必要时，应有质量管理部门参与调查并作出处理。
Ø 质量管理部门应制订和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告。
Ø 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
Ø 包装过程的标签平衡
Ø 常见问题：零头物料，返工处理，合箱
5.2.3 生产环境控制的审计
审计要求
◇ 环境条件的控制
n 洁净度级别符合GMP要求
n 验证合格
n 定期监测
n 偏差处理恰当
n 目测清洁效果
n 预防与控制有害物体系
n 生产区“四防”措施
◇ 人员卫生控制
◇ 生产过程防止差错和污染的控制
n 清洁/状态的识别
n 清洁程序是否恰当
n 清洁剂/消毒剂
n 物流走向
n 地漏的合理性
n 共用包装区域的隔离
n 清洁效果
n 操作过程的捕尘效果
n 盛装容器密封性/材质
n 包装密封性
n 清场及效果
5.3 生产管理系统审计常见缺陷

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