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无菌药品风险评估大全
质量风险管理
本章将探讨以下问题：
▲ 注射剂产品的特殊要求是什么？
▲ 怎样在注射剂产品的生产过程中运用风险管理？
▲ 对于注射剂车间的风险管理需考虑哪些方面？
▲ 非最终灭菌产品风险管理有无特殊要求？
药品生产许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时也需要企业内部各层次、各部门员工，以及企业的供应商、销售商共同参与并承担义务。要可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计、正确实施的质量系统，整合GMP法规、质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。
建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面。
●　为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证。
●　能够减少或防止产品召回、退货或损毁，以及有缺陷的产品进人市场。
●　为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如：质量源于设计（指将质量管理贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险管理等。
● 企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相应的质量系统。
● 使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
● 推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。
另外，建立并实施一个有效的质量系统，同时深人理解生产工艺和产品知识，并运用风险管理方法，在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更，有可能因此减少药监部门对企业的检查次数或缩短检査时间。
本章重点讨论无菌制剂风险管理的要点与要求，质量系统的构建和管理等详细内容，
请参考本丛书的《质量管理体系》分册。
2. 1 质量风险点
近年来，欧美国家和ICH等国际组织或修订其GMP 规范或发布一系列指南性文件,核心内容借鉴了ISO 9001质量管理体系的概念和方法,以满足GMP在建立质量管理体系方面的要求。2010版GMP在“质量管理”和“质量控制与质量保证”中也提出了一系列构建全面质量管理体系的新概念和新要求，诸如质量目标、高层管理者的责任、质量风险管理、质量回顾、纠正和预防措施、持续改进，对1998版GMP中的某些要求进行了深入和细化，如偏差管理、变更控制、审计、OOS的处理、验证管理、投诉处理、产品召回等。
一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策——有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障。质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估应基于科学知识并最终与保护患者相联系；质量风险管理的资源投入、
形式和文件应与风险的水平相适应。风险评估的一般方式见图2 - 1。
【法规要求】

药品生产成质量管理规范(2010年修订)

    第十三条  质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或顾的方式，对质量风险

进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条  应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

第十五条  质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险

的级別相适应。

无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检査项目的制剂，而注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液，其质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制，也需要特别关注防止混淆和交叉污染。本章以注射剂为例探讨无菌制剂风险管理的要点与要求。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，设施和公共系统的验证需强调洁净厂房的技术要求，生产必须按以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行，产品无菌或其他质量特性也不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验。因此，整个风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。
2 . 2 质量风险管理案例
注射剂包含有多个常见的风险因素。具体的风险因素，不同的企业和生产线各不相同，需要具体问题具体分析。注射剂按照药物制剂根据灭菌工艺不同分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。因此以下分别论述最终灭菌、非最终灭菌产品和注射剂车间常见的风险因素及其控制方法。
在具体案例的介绍中，最终灭菌案例从理论上对无菌、微粒和内毒素的风险进行详细论述，非最终灭菌案例以冻干产品为案例进行风险评估的运用，注射剂车间的风险分析从设施和工艺的验证角度进行论述。
注射剂生产关键控制点见图2 - 2。
2.2.1 最终灭菌产品的质量风险评估案例
A. 无菌保证风险与质量风险控制点
无菌保证的风险主要来自于以下，即:
● 产品灭菌前微生物污染水平
● 灭菌工艺的可靠性
● 容器密封完整性
● 无菌保证管理体系
(1) 产品灭菌前微生物污染水平
产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响：
① 原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。
质量风险控制方法：
● 制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。
● 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。
● 对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。
● 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。
② 生产环境
注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，应采用A 、B 、C、D 四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。
质量风险控制方法：
● 洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB 50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。
● 空调净化系统应保证持续稳定地运行。
● 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。
● 精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。
● 对环境监控结果进行环境质量统计分析。
● 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。
● 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。
● 制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。
③ 生产设备
注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。
质量风险控制方法：
● 设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。
● 清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。
● 认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调査、纠正。
● 最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。
● 与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1 (GB/T 13277—91)的要求，即露点≤- 40。C , 尘粒数《0.1mg/m3 (药品生产企业可按照A级空气标准评定），含油量《0.1mg/m3。
④ 人员与生产操作
人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。
质量风险控制方法：
● 生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。
● 应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制定合理的工作服管理制度。
● 工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。
● 选用质量可靠的药液终端过滤器配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。
● 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。
● 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品为质量评价提供依据。，
● 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置设备关键参数监控和报警装置。
⑤ 微生物在产品中的增殖
活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件，不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、PH等也能显著影响微生物的繁殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间，从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均勻的情况。
质量风险控制方法：
● 根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接人有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。
● 生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。
● 对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95% 的样品为低污染水平（如药液不超过10CFU/100ml)，则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。
⑥ 微生物耐热性检查
从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。耐热参数值（D值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行，很难用在日常质量控制。由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。
耐热性检査的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）。
● 将100ml灭菌前的产品经0.45μm滤膜过滤。
● 滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15分钟，迅速冷却。
● 试管中加入一定量的液体培养基，于30。C~ 35。C培养7天。
● 如无生长，则通过。如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确认，如：测定D值或与验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否达到无菌保证水平。
(2) 灭菌工艺的可靠性
灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。
① 灭菌设备的适用性
灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺的能力，即灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制准确度和精确度能否使任意位置的产品的实际F0 值符合灭菌工艺规定的F0 值范围。例如：某500ml规格的氯化钠注射液的灭菌工艺为121。C±1。C，F0值为12~20分钟，通过执行特定的灭菌程序，灭菌设备如能保证一定的装载方式下腔室内任意位置的产品实际达到的F0 值在12~20分钟内，就说明该设备的适用性良好。显然，灭菌工艺允许的F0 值范围越窄，对灭菌设备的控制精确度、热分布均匀的要求越高。
现代化的灭菌设备为加热、冷却介质的流量，以实现预定的灭菌工艺，计算机同时自动记录整个灭菌过程数据。影响灭菌设备适用性的因素主要为灭菌设备的设计制造，安装、传感器的准确性和精确度、计算机程序、设备的维护保养等。
质量风险控制方法：
● 通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。
● 通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能达到设计要求适用于灭菌工艺。
● 至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。
② 灭菌工艺的验证
灭菌工艺的验证都要经以下四个步骤，因此质量风险控制方法需确保各步骤的有效性。
● 选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂。
● 考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）。
● 建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标。
● 测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。
③ 灭菌工艺的执行
应确保灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。主要风险在于：
● 灭菌设备中的温度传感器准确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差。
● 意外事件如停电等导致的灭菌中断和数据丢失。
质量风险控制方法：
● 至少每6个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验验证或校验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。
● 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或校验的有效期内。
④ 防止二次微生物污染
产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。二次污染的主要原因是高温灭菌完成后用于冷却产品的介质中存在的微生物穿过密封屏障进人产品。高温状态时产品的密封可能和平时存在差异。
质量风险控制方法：
● 灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染风险。尽量采用过热喷淋或过热水浴的灭菌方式。
● 定期监控冷却水的微生物质量。定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。
(3) 药品容器密封完整性
注射剂容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。
在有密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。
(4) 无菌保证管理体系
无菌保证管理体系涉及GMP关注的各个方面管理，对注射剂而言需要特别强调的有以下两个方面。
① 生产管理
应采取必要的措施防止发生未灭菌产品和已灭菌产品的混淆。主要的措施可包括但不限于以下各项，应根据风险评估的结果组合采用某些措施。
● 灭菌工作所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。
● 采用能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置。
● 待灭菌区与已灭菌区之间最好有物理隔离。
● 在每辆灭菌车上放置灭菌指示胶带。
● 灭菌结束后的产品在巳灭菌区卸载，并记数。不立即包装的产品应上锁并有封签，封签的解封由双人负责并记录。
● 严格的物料平衡，待灭菌产品和已灭菌产品、灭菌破损产品的数量应完全吻合。
② 质量管理
对生产过程及其产品应实施严格的微生物学监控。而可能导致监控失败的主要风险因素是样品缺乏代表性和检验方法有缺陷。
以采用残存概率灭菌工艺的产品为例，需要特别强调的措施主要如下。
● 在每批产品灌封的开始、中间、结束阶段取样进行灭菌前微生物污染水平的检査和污染菌的耐热试验。
● 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前微生物污染水平的检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证。
质量评价应能发现生产和质量控制试验中出现的偏差并正确地判断和处理。相应的管理措施包括以下几方面。
● 严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础上，QA质量评价员、QA经理对批生产、中控和检验记录进行双重审核。
● 应设计科学合理的评价记录表，防止遗漏对重要参数和质量控制点的审核。
● 质量评价人员应有足够的资质和经验，有能力发现潜在的问题并作出正确的决定。
偏差和变更管理是质量管理至关重要的部分。注射剂应着重从微生物风险的角度判断有关偏差和变更。具体的方法如下。
● 应有严谨的偏差报告和处理程序，确保所有偏差均经微生物专业人员审核，对偏差的定性和结论应征询微生物专业人员的意见，质量放行责任人应授予微生物专业人员放行否决权。
● 应有严谨的变更管理程序，确保微生物专业人员参加该程序，即所有的变更均需经微生物专业人员审核，专业人员应对变更是否增加微生物风险进行分析、判断；对变更进行的验证结果进行审核并提出专业意见。
B .细菌内毒素风险与控制
细菌内毒素污染来自于以下两个方面。
● 物料（原辅料、包装材料）本身携带的细菌内毒素。
● 产品中能产生细菌内毒素的活微生物，在灭菌前繁殖代谢产生。
因此，细菌内毒素的风险控制主要针对这两方面。
(1) 物料的细菌内毒素污染
控制物料携带的细菌内毒素可采取以下措施。
● 根据原辅料在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。
● 原辅料的生产工艺中应有降低、控制微生物污染和细菌内毒素污染的措施。
● 在成品生产中合理使用活性炭，一方面达到降低细菌内毒素的目的，另一方面尽量控制活性炭产生的风险。
● 可通过清洗及清洗验证消除包装材料携带内毒素的风险。注射剂的玻璃瓶、胶塞的清洗效果验证应包括细菌内毒素项目。
(2) 产品中微生物代谢产生的细菌内毒素
这类风险因素的控制关键在于控制产品灭菌前微生物污染水平以及各工艺步骤的时限。
应注意虽然终端过滤器能截流药液中的绝大部分微生物，但对降低药液中已有细菌内毒素无效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序时间相对重要。
C. 微粒污染风险与控制
注射剂中的微粒来源非常广泛，可能的因素包括但不限于：
● 原辅料和包装材料。
● 生产环境。
● 人员。
● 生产设备。
● 药液稳定性。
● 包装材料的兼容性等。
除因药液稳定性和包装材料兼容性导致的微粒污染外，其余风险因素的控制与药品中微生物污染的控制方法基本重叠，可参照控制药液灭菌前微生物污染水平的措施。
药液稳定性、药液与包装材料的兼容性应在产品设计、研发阶段研究解决。
原材料和包装材料的质量标准与供应商的变更应进行相关的稳定性试验和兼容性试验。
2.2.2 非最终灭菌产品的风险评估案例
非最终灭菌产品同样考察无菌工艺过程中的微生物、内毒素和微粒状态，由于无法对半成品进行灭菌处理，并且该类工艺在过程中有更多的暴露带来的污染风险，因此在此类工艺中应更关注无菌工艺失败的风险。下面以冻干产品的生产工艺风险评估来说明非最终产品工艺的风险评估和控制。
A. 目的
对某公司冻干生产工艺风险评估，该公司对于冻干生产工艺进行定期回顾和风险评估。
B. 范围
涵盖某公司冻干制剂从物料准备至灯检生产的全过程，用于对产品质量的风险评估。
C. 方法
按照以下图表进行打分，纵坐标为严重性（1~ 4分），横坐标为可能性（1 ~ 4 分），分数的说明见表2 - 1。如果两者的乘积为1 ~ 6 分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为8~16分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。
2.2.3 注射剂车间风险评估实例
A.. 目的
本案例目的是描述某公司为其注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果，该车间用于无菌工艺环境下生产注射剂产品。
风险评估所获结果能够确认车间相关潜在风险及其评估，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。
B . 范围
本案例包括注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此，验证主计划范围如下。
● 安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。主要工艺设备如下：配料罐、洗瓶机、灭菌隧道、灌装机、冻干机、灭菌柜、轧盖机以及包装设备。
● 生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统。
C . 方法
进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点。
● 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
● 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
● 严重程度（S ) ：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下。

严重程度（S）

描述

关键（4）

直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用

直接影响GMP原则，危害生产厂区活动

高（3）

直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回

未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差

中（2

尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性

此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响

低（1）

尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响

● 可能性程度（P) :测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级。

可能性（1）

描述
极高（4）
极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误
高（3）
偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误
中（2）
很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败
低（1）
发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。
● 可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下。

可检测性（D）

描述
极低（4）
不存在能够检测到错误的机制
低（3）
通过周期性手动控制可检测到错误
中（2）
通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误
高（1）
自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）
RPN (风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN＝SPD)
RPN > 16或严重程度＝4
高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认巳采用控制措施且持续执行。
由严重程度为4 导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。
16 ≥ RPN ≥ 8
中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
RPN ≤ 7
低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
2. 2．2 非最终灭菌产品的风险评估案例

    非最终灭菌产品同样考察无菌工艺过程中的微生物、内毒素和微粒状态，由于无法对半成品进行灭菌处理，并且该类工艺在过程中有更多的暴露带来的污染风险，因此在此类工艺中应更关注无菌工艺失败的风险。下面以冻干产品的生产工艺风险评估来说明非最终产品工艺的风险评估和控制。
A.  目的
   对某公司冻干生产工艺风险评估，该公司对于冻干生产工艺进行定期回顾和风险评估。
B． 范围
   涵盖某公司冻干制剂从物料准备至灯检生产的全过程，用于对产品质量的风险评估。
C.  方法
   按照以下图表进行打分，纵坐标为严重性(1～4分)，横坐标为可能性(1～4分)，分数的说明见表2—1。如果两者的乘积为1～6分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为8～16分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。
                         表2-1   风险评估评分表

分数

可能性

严重性

1

近一年来没有发生
对产品无质量影响
2
在6个月中发生1次
可能对产品质量有影响，但不会有无菌性影响
3
在3个月中发生1次
可能对产品无菌造成影响
4
在l周发生1次
直接影响产品的无菌性

表2—2风险评估表(领料工段)

序号

关键点

现有控制措施

影响

可能性

严重性

分数

风险

l
西林瓶
在隔离带另一侧除去外包装纸盒后将蓝色托盘上的物料转移至绿色托盘上，在每个包装袋上贴上写有铝盖批号、品名的标签，酒精消毒后拉至E级区储藏室
  西林瓶包装外表面消毒不彻底，致洁区污染
2
l
2
低
2
胶塞
在隔离带另一侧除去外包装纸盒后将胶塞转移至存放于清洁间的小车上，在每个包装袋上贴上写有胶塞批号、品名的标签，酒精消毒后拉至E级区，在E级区再用酒精消毒后拉至c级区缓冲问，由c级区人员酒精消毒后拉至C级区进行准备
胶塞包装外表面

消毒不彻底。致

洁区污染
3
l
3
低
3
铝盖
在隔离带另一侧将蓝色托盘上的物料酒精

消毒后转移至绿色托盘上，拉至E级区储

藏室
铝盖包装外表面

消毒不彻底，致

洁区污染
2
1
2
低
4
原辅料
配制好的主药(药物活性成分)和辅料由针剂人员核对直接从配料区领至针剂E级区，核对相关信息后在E级区用75％乙醇消毒后放人C级区缓冲间，由C级区人员酒精再对外表面消毒后进入C级区，存放于级区内的物料储存间
包装外表面消毒不彻底，致洁区污染或致配液污染
2
2
4
低
结论：无污染风险，不需进行额外的措施
表2—3风险评估表(物料准备阶段)

序号

关键点

现有控制措施

影响

可能性

严重性

分数

风险

1
灭菌准备
注射用水冲洗，沥干后灭菌釜灭菌，灭菌工艺有验证文件，并且定期回顾
所灭菌部件灭菌不彻底，或灭菌后包装破裂致部件污染
2
4
3
高
2
洗瓶间生

产前检查

及准备
灭菌隧道在开始前需确认工作状态，并有SOP要求；

在切换模式时必须将隧道A级区出口处的挡板放到最低，再打开进瓶区的两扇侧门，在此期间在隧道内放人生产用挡杆
隧道模式切换过程中致A级区污染
2
2
4
低

序号

关键点

现有控制措施

影响

可能性    性能性

严重性

分数

风险

3
配液问生

产前检查

及准备
配液罐进行在线CIP、SIP、UT处理及测试：

B取样设备有灭菌合格证书或进行灭菌处理
未确认取样设备

有效期带人污染
2
2
4
低
4
灌装线生

产前检查

及准备
所有灌装线用物料及工具均通过灭菌釜湿

热灭菌，并且所有装载通过验证，定期进

行再验证确认
所灭菌部件灭菌

不彻底，或灭菌

后包装破裂致部

件污染
2
4
8
高
5
压盖间生

产前检查

准备
压盖间的铝盖包装袋通过转移仓进行传递，

在传递前用酒精清洁包装袋
铝盖包装外表面

消毒不彻底，致

洁区污染
l
2
2
低
结论：通过风险评估，在灭菌准备时发现高风险。措施为优化灭菌工作流程：核对批
号信息后在c级区工作台检查呼吸袋是否完好，对可能破损的地方用灭菌指示带粘贴后放
人箩筐中，在每辆小车上标明批号及灭菌有效期，双重复核后推入灭菌釜灭菌。灭菌釜出
料后检查包装袋是否完好，并且放置在A级区下保护。
表2—4风险评估表(配液阶段)

序号

关键点

现有控制措施

影响

可能性

严重性

分数

风险

l
投料过程
投料过程有SOP流程并通过培养基灌装

挑战
投料操作过程中，人员导致的污染
3
2
6
低
2
调节pH
取样过程有SOP要求并通过培养基灌装

挑战；

所有取样工具通过灭菌
取样勺导致的污染，或人员操作导致的污染
2
2
4
低
3
微生物污

染水平测

定的取样
取样过程有SOP要求并通过培养基灌装

挑战；

所有取样工具通过灭菌
取样过程中。人员操作导致的污染
2
2
4
低
4
过滤
过滤器过程有SOP流程并通过培养基灌装

挑战；

过滤器在装之前通过完整性测试

过滤器安装过程中无菌操作失败，致过滤器污染

2
3
6
低
5
药液的压送
过程有SOP流程并通过培养基灌装挑战；

罐体进行泄漏测试
SIP后至药液压送

前管路未保压
l
2
2
低
结论：无污染风险，不需进行额外的措施。
表2—5风险评估表(灌装过程)

序号

关键点

现有控制措施

影响

可能性

严重性

分数

风险

1
装机过程
有装机原则；

装机人员必须经过培养基灌装确认并得到

授权

无菌操作失败
2
4
8
高

序号

  关键点

    现有控制措施

    影响

可能性

严重性

分数

风险

2
灌装前

准备
灌装线操作与清洁SOP中规定进入层流台的操作人员必须经过培养基灌装确认并得到授权
排气过程中，人

员操作导致的

污染
2
4
8
高
3
装载
灌装线操作与清洁SOP中规定进入层流台的操作人员必须经过培养基灌装确认并得到授权
无菌操作失败
2
2
4
低
4
生产过程

中的正常

干扰
灌装线操作与清洁SOP中规定进入层流台的操作人员必须经过培养基灌装确认并得到授权
无菌操作失败
2
4
8
高
结论：通过风险评估，在灌装过程中发现高风险。措施为细化现在的SOP流程，将明
确操作要求，并识别干扰类型，在风险较大的干扰后需进行取样清洁；优化现在的培养基
灌装流程，对不同灌装部位和不同灌装干扰进行分类挑战，使灌装过程中的干扰带来的风
险进行更合理的评估。
表2—6风险评估表(生产结束后的产品处理)

序号

关键点

     现有控制措施

     影响

可能性

严重性

分数

风险

l
配液问

清场
有配液间清场SOP，在生产结束后对配液

系统管路进行CIP、SIP
管路SlP程序无

微生物挑战
2
2
4
低
2
灌装线

清洁
有灌装线清场SOP，对灌装设备进行灭菌釜灭菌
存在清洁死角

(如吸胶塞块)；

清洁过程中外部

引入的污染
4
2
8
高
3
冻干机

出料
目前认为西林瓶经全压塞后即为密闭状态，在保证瓶体完整性的前提下，外在污染不会侵入内部，可认为对产品没有影响
微生物影响
2
4
8
高
4
压盖
C级区背景

按照要求，压盖应作为无菌工艺使用灭菌铝盖；或作为洁净工艺在无菌区域外进行，并同时保证西林瓶在压盖前处于A级空气保护
微生物影响
2
4
8
高
结论：通过风险评估，在生产结束后产品处理过程中发现高风险。优化措施为：
●优化灌装线的灭菌流程，将吸胶塞块进行灭菌釜灭菌。
●根据欧盟GMP附录1(2010年3月生效)的要求，西林瓶必须经压铝盖后才认为处于密闭状态，出料至压铝盖过程中的外在污染被认为会导致产品污染。因此需在冻干机出料中保证B级区背景下的A级区。
●按照要求，压盖应作为无菌工艺使用灭菌铝盖；或作为洁净工艺在无菌区域外进行，并同时保证西林瓶在压盖前处于A级空气保护。
表2-7 风险评估表（实验室监测的准备）

序号

  关键点

            现有控制措施

     影响

可能性

严重性

分数

风险

l
培养基的

制备
在实验室的环境中，非无菌的干粉培养基

置于敞口的容器中溶解和分装，配制成瓶

装的培养基，然后需要经过灭菌釜的灭菌

来达到培养基的无菌要求。灭菌后，确认

每瓶培养基的瓶盖都已拧紧，冷却后置于

2～8℃冰箱保存。灭菌后的培养基在进行

质量控制时，也需要进行无菌检查项目的

检测
培养基灭菌不彻

底，或灭菌结束

后没有保证瓶子

的密封性
2
3
6
低
2
培养皿的

制备
采用自制的培养皿
使用前包装完整

性的检查遗漏或

不彻底
2
4
8
高
3
平板的

浇制
浇制培养碟的背景环境控制和人员的无菌操作行为。培养碟的制备是在局部100级和背景10000级的限度实验室，每批浇制时都需进行人员手套和100级区的表面接触碟的监测，同时限度实验室还进行月度环境监测
无菌操作失败
3
3
9
高
4
平板的

包装
浇制好的培养碟用已灭菌的双层包装袋包裹，避免在运输和培养中的污染风险
使用了已污染或

破损的包装袋
2
2
4
低
5
平板的

检查
培养好的空白培养碟，在使用前100％地进行无菌检查，同时对染菌碟进行记录和调查。每批浇制好的碟子都会根据浇制日期，来进行空白碟子的批号管理
检查过程中带人

污染

2
3
6
低
6
取样工具

和仪器
取样工具(如取样头)能进行灭菌釜灭菌的，首先经过2层包装后经灭菌釜灭菌．

然后通过表面消毒，才能进入级区
取样仪器带入B

级区时只进行表

面消毒，存在

毒死角
3
3
9
高
结论：通过风险评估，在实验室监测准备中发现高风险。优化流程为：
●采购现成的无菌空白培养碟，这些培养碟的无菌性是通过无菌生产工艺或是一定剂量要求的辐射灭菌来实现的，同时在使用时检查包装的完整性。
●供应商采用辐射灭菌的方式来保证培养碟的无菌性，每包培养碟(10个一包)有3层包装袋和3个月的有效期。确保在每