第六节老年前列腺癌 高建苑.doc

第六节 老年前列腺癌
前列腺癌是目前常见肿瘤之一，很少报道40岁以下男性患前列腺癌。一般发病都在53岁以后，尤其是在65岁以后。实际上前列腺癌是一个老年疾病。真正原因不是十分清楚，衰老可定起了很重要作用。前列腺癌早期无任何症状和体征，也许患者患病十多年自己都不知道患了前列腺癌。在欧美发达国家，高龄患者前列腺癌患病率高达80%左右，实际上大多数都是隐源癌或早期癌，其中只有一部分进展为中晚期癌到医院就诊。前列腺癌确诊仍然考前列腺的穿刺活检。但是，PSA的检测、肛门指检、超声检查、MRI检查各有其临床意义。PSA超过20ng/ml可能突破前列腺、或已有骨转移。MRI对前列腺癌分期非常重要。早期前列腺癌以观察为主或进行根治手术即完全切除前列腺和周围组织。前列腺癌突破前列腺成为进展期癌症，手术效果受到限制，根治前列腺癌可能极小，治疗重要以雄激素阻断治疗、阉割治疗等为主。患者和医生愿意接受雄激素完全阻断治疗，效果明显。因为前列腺癌为高龄疾病，进展比较缓慢，最后患者大部分死于其它疾病，真正死于前列腺癌本身不足1/4。
一、病因
前列腺癌病因目前还不清楚。但是，发现许多因素可以影响前列腺癌发生。
衰老和年龄是前列腺癌最危险的因素。40岁之前很少发生前列腺癌，50岁后前列腺发生呈直线上升，超过65岁人群占前列腺癌的三分之二。
非洲籍美国人容易患前列腺癌，诊断时更有可能处于进展期，死于前列腺癌概率比白种人高2倍。亚裔美国人和西班牙/拉丁美洲籍美国人发病率低。种族之间的差异并不十分清楚。
前列腺癌似乎在一些家庭中流行，它提示可能遗传因素起作用。父亲或兄弟患前列腺癌使前列腺癌发生增加一倍。兄弟患前列腺癌的影响比父亲患前列腺癌的影响大。而且几个亲属患前列腺癌对其影响更大，尤其是亲属很年轻就患前列腺癌。
科学家发现几个遗传基因使前列腺癌危险增加。但是，它们只占其中一小部分。目前还不能在临床上进行基因检测。
饮食对前列腺癌的影响还不十分清楚。红肉或高脂肪奶制品可能轻微升高前列腺癌的危险。此外水果和蔬菜吃的少也与前列腺癌有关系。一些研究提示高钙饮食容易产生前列腺癌。
肥胖患前列腺癌的风险高。一些研究提示肥胖患恶性程度比较低的前列腺癌，但是患进展期风险也高。真正的原因不清楚。
大多数研究显示运动并不能降低前列腺癌的风险。但是，另外一些研究发现体力活动强度大尤其老年人降低了发生进展期前列腺癌的风险。
一些研究提示前列腺炎增加了前列腺癌的风险，而另外一些研究没有发现这种联系。在前列腺炎性组织中通常可以见到癌性组织。
许多研究者一直在寻找是否性传播疾病如淋病和支原体疾病能增加前列腺癌的风险。到目前为止还没有一致的结论。
一些早期研究提示输精管切除尤其在35岁以下进行此项手术可能轻度增加前列腺癌的风险。但是，最近的研究没有发现这种联系。
一些食物和药物可能对预防前列腺癌有一定作用。西红柿、粉红色葡萄和西瓜含有蕃茄红素，蕃茄红素为维生素样物质有抗氧化作用，可能降低前列腺癌发生的危险。5α-还原酶抑制剂非那甾胺使用7年后发现可以降低前列腺癌的发生。

二、临床表现
早期前列腺癌通常没有症状，往往是查体时发现PSA 升高才进行诊断。但是，有时前列腺癌和良性前列腺增生引起的症状往往相似，包括尿频、夜间排尿增加、排尿困难、尿中带血、尿痛等等。血尿而且排尿痛苦。
进展期前列腺癌可扩散到身体的其它部位，可能导致相关的症状和体征。最常见的症状是骨痛，经常在椎体（脊柱骨）、骨盆、或肋骨，蔓延到其他骨头，如癌症通常扩散到股骨近端。前列腺癌在脊柱也可以压缩脊髓，导致腿部无力、大小便失禁。
（一）直肠指检（digital rectal exam , DRE），是一种前列腺癌分期的重要组成部分。肛门指诊有时可以判断癌症前列腺那一边，或两边都有，或已超越了前列腺蔓延附近组织。
DRE是经常与PSA一起使用早期发现前列腺癌。DRE没有PSA重要，但是在PSA正常患者中DRE更有意义。
（二）经直肠超声检查 （Transrectal ultrasound ,TRUS) 主要应用前列腺的活检对早期发现前列腺癌意义不大。
（三） MRI 可以评价前列腺病变和周围淋巴结的情况，可以预测前列腺癌是否侵犯前列腺包膜和精囊腺等。而CT 在评价前列腺病变作用意义不大，因为它不能准确辨认前列腺癌或不能对前列腺癌进行分期。
（四）同位素骨扫描 在分析是否有骨转移明显优于普通X线。大多数前列腺癌转移是多灶性，局限于中轴骨。 PET CT 在前列腺癌诊断中没有意义。
三、实验室检查
（一）前列腺特异性抗原（PSA）是由前列腺细胞制造包括正常细胞和癌细胞。PSA的主要存在于精液中，血液中也有少量的PSA。大多数健康的男性PSA 低于4 ng/mL，随着PSA的上升患前列腺癌机会就增加。
. Qiánlièxiàn tèyì xìng kàngyuán (PSA) shì yóu qiánlièxiàn xìbāo zhìzào de wùzhí (tā shì yóu zhèngcháng xìbāo hé ái xìbāo zhìzào). Jǐnguǎn PSA de zhǔyào shi jīngyè zhōng fāxiàn, shǎoliàng de xiěyè zhōng yě fāxiàn. Dà duōshù jiànkāng de nánxìng měi háoshēng xià 4(nà kè/háoshēng) de xiěyè háo wéi kè de shuǐpíng. Duì qiánlièxiàn ái yǒu shàngshēng de PSA shuǐpíng de jīhuì shàngshēng.

前列腺特异性抗原（PSA血清水平）是前列腺癌最重要的检验指标。但是，不是一个完美无缺指标。PSA水平与前列腺癌存在和范围呈现正相关。
PSA水平<1.0 ng/mL：前列腺癌是罕见的。一般而言，除非DRE检查可疑或其他特征表明了前列腺癌（例如，骨转移病理性骨折），否则没有进一步的评价前列腺癌存在的必要。
PSA水平1.0至2.5 ng/mL：前列腺癌是少见的。进一步的评估一般是不必要的，除非肛门指诊异常。
PSA水平的2.5至4.0 ng/mL：一个在此范围内PSA水平似乎是一种前列腺癌的高风险指标。前列腺癌患者在此范围进行活检，可以显示广泛的、多源性前列腺癌，以中分化或高分化癌症为主。如果进行活检，癌症风险20％左右。
PSA水平4.0至10.0 ng/mL：大概在这个范围内，患者应该接受前列腺活检以排除前列腺癌。癌症风险25％左右。以中分化或高分化癌症或高容量为主。
PSA水平10至20 ng/mL：前列腺癌在此范围内的风险急剧增加。不幸的是，在这个范围内，超过半数的发现肿瘤已经超出了前列腺囊外，肿瘤转移开始增加。癌症风险50％左右。两个人中有一个发生前列腺癌。
PSA水平> 20 ng / mL：前列腺癌风险60％以上。风险大大增加，有可能发生骨转移。
PSA速率
PSA速率不是一个单独检查项目，它测定的是随着时间推移PSA上升速度。一般情况下，PSA上升缓慢，当有前列腺癌存在时可能就加快。不过PSA速率意义远远小于PSA本身意义。基于这个原因，美国癌症协会对前列腺癌早期诊断不使用PSA速率。
PSA 密度
前列腺的大小影响PSA 浓度。有时使用PSA 密度纠正大前列腺PSA的浓度。前列腺大小通过经直肠超声检查计算大小。PSA 密度高发生前列腺癌可能大一些。但是，目前PSA 密度显示没有实际意义。
尽管老年人与年轻人PSA有差距，但是目前还不能证明年龄相关PSA 范围的临床有用性。所以不建议使用 。
（二） 确诊前列腺癌后PSA的意义
PSA 检测主要是早期发现前列腺癌，但是在其他一些情况也有用 。根据PSA浓度，结合已经确诊的前列腺癌分级，决定是否做CT、骨扫描等。如果PSA很高，肿瘤突破前列腺，为肿瘤治疗选择提供指导。根据PAS浓度分析手术、雄激素阻断等治疗的效果。
PSA实际数值并没有PSA变化重要。PAS不能预测是否有临床症状或患者能活多长时间。许多患者PSA很高，却感觉良好。而另外一些患者PSA值低，却有症状。 进展期前列腺癌的PSA 的变化比实际数值更重要。
四、诊断和鉴别诊断
前列腺癌一般在超声引导下，经过直肠后穿刺活检确诊。如果穿刺结果为阴性，高度怀疑例如PSA高或直肠指检发现病变，可能有前列腺癌即为假阴性，可以进行反复穿刺活检。超声引导下穿刺活检并发症少、患者容易接受。
病理学家根据Gleason 系统分级，分为1-5级：癌性组织象正常前列腺组织为1 级，癌性组织无正常组织特点，通过前列腺任意扩散为 5级。2-4级介于两者之间。 因为前列腺癌不同部位有不同分级，取两个不同部位肿瘤放在一起记分即Gleason记分，从2 到10分。
2-4 分化良好或叫低度前列腺癌
5-7分化中度或叫中度前列腺癌
8-10分化差或叫高度前列腺癌
美国癌症联合委员会（ the American Joint Committee on Cancer ，AJCC) TNM 分期系统
T 分类
前列腺癌局部范围，分为T1、T2、T3、T4。
T1:
T1a: 癌症因良性前列腺增生经尿道前列腺切除术（transurethral resection of the prostate ，TURP) 时无意中发现。癌症占切除组织不到5%。
T1b: 癌症因良性前列腺增生经尿道前列腺切除术时无意中发现。癌症占切除组织大于5%。
T1c: 因PSA增高进行活检发现。
T2: DRE时发现，病变仍然局限在前列腺内
T2a: 癌症局限于前列腺一边（右或者左），而且少于一边的一半。
T2b: 癌症局限于前列腺一边（右或者左），而且多于一边的一半。
T2c: 癌症右左两边都有。
T3: 癌症范围超出前列腺，扩散至精囊腺。
T3a: 癌症范围超出前列腺，但未扩散至精囊腺。
T3b: 癌症范围超出前列腺，已经扩散至精囊腺。
T4: 癌症范围超出前列腺，已经扩散至除精囊腺以外的组织如膀胱括约肌、直肠、或盆腔壁等。
N 分类
N0: 无淋巴结转移。
N1: 转移至盆腔淋巴结 。
M分类
M0: 转移未超出局部淋巴结范围 。
M1: 转移超出局部淋巴结范围 。
M1a: 转移到盆腔以外淋巴结。
M1b: 转移至骨头。
M1c: 转移到肺、肝或脑等。
分期
I 期 : 符合下面其中之一:
T1, N0, M0, Gleason 记分6 或少于6, PSA 小于10。
或
T2a, N0, M0, Gleason 记分6 或少于6, PSA 小于10。.
IIA 期: 符合下面其中之一::
T1, N0, M0, Gleason 记分7, PSA 小于20。
或
T1, N0, M0, Gleason 记分6 或少于6, PSA 大于10，小于20。
或
T2a or T2b, N0, M0, Gleason记分7 或少于6, PSA 小于20。
IIB 期: 符合下面其中之一:
T2c, N0, M0, 任何Gleason记分, 任何PSA。
或
T1 or T2, N0, M0, 任何Gleason记分, PSA of 20或大于20 。
或
T1 or T2, N0, M0, Gleason记分 8 或大于8, 任何PSA 。
III期:
T3, N0, M0, 任何Gleason记分, 任何PSA。
IV 期: 符合下面其中之一:
T4, N0, M0, 任何Gleason记分, 任何PSA。
或
任何T, N1, M0, 任何Gleason记分, 任何PSA。
或
任何T, 任何N, M1, 任何Gleason记分, 任何PSA。
其它一些因素也可以引起PSA升高：
良性前列腺增生
人们逐渐衰老，男性PSA也逐渐缓慢增高
前列腺炎或感染
射精也可以引起短暂PSA升高，然后下降，建议在进行PSA检查之前禁止射精2天
一些因素也可以引起下降：
治疗良性前列腺增生药物例如非那雄胺
食物添加剂
肥胖

五、治疗

大部分局限于前列腺内癌变, 10年内可能不会突破前列腺。患者由于其它严重疾病,大部分患者最终不是死于前列腺癌本身,而是死于心脑血管疾病、严重肺部感染、糖尿病、骨折等疾病。因此,就前列腺癌治疗,尤其是80岁以上老年人, 治疗的重点不是局限于前列腺内T1 T2期的癌症患者, 而是已经突破前列腺T3、T4期的患者,尤其是有脊柱等部位转移的晚期患者。此类患者很少再进行手术治疗,激素治疗成为目前最重要和最效的手段。 治疗后PSA的检测非常重要,一般要分析PSA 的倍增时间,也就是增高一倍所需要的时间, PSA超过20ng/mL, 肿瘤可能突破前列腺包膜, 超过40ng/mL可能有骨转移。
前列腺癌治疗的选择根据疾病分期不同治疗方案也不同。T1、T 2期以观察和手术放疗根治性措施为主，以治愈为目的；突破前列腺到了侵犯周围组织和器官后，观察和手术放疗根治性措施不再考虑，转化以雄激素去势为主的多种方案。
（一）局限性病变
局限于前列腺内T1T 2期的患者，到底是进行手术治疗，还是继续观察不做任何治疗呢？意见不一致。至少说明手术治疗不是唯一选择，有些患者可以不手术，做手术或不做手术其最终死亡率和生存率无明显差异。T1、T 2的患者不建议雄激素去势治疗。抗雄激素等治疗可能给患者损害远远大于所带来的益处。手术之后也不建议进行放射治疗、抗雄激素治疗。也就是说T1T 2期患者进行抗雄激素没有意义。是否选择手术治疗可以根据肿瘤的恶性程度、分期、年龄和健康状况做出。以下患者可以考虑密切观察、定期复查即观望等待，暂不考虑根治性放疗或根治性手术治疗：高龄、健康状况差、肿瘤容积小、肿瘤分化程度好的患者。如果患者预期寿命超过10年，可考虑手术治疗。预期寿命可以根据目前国际上预期寿命计算公式进行计算，例如一个60岁的患者如果没有严重的健康问题、可能预期再活15年，而一个80岁患者可能预期再活5年，显然两位患者治疗选择不同，前者可能选择手术治疗。根治性放疗或根治性手术治疗可以产生同样的效果。目前，美国科学家正在做一项大型临床试验（PIVOT；Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial ） ， 计划观察15年比较观望等待治疗与根治性手术治疗效果。对局限于前列腺内T1、T 2期的患者进行观望等待研究发现仍然有10%的患者死于前列腺癌。目前实施观望等待的方案还没有达成一致，包括观察时间，多长时间做相关检查、干预的终点等等。

（二）根治性前列腺切除术

根治性前列腺切除术包括前列腺、精囊腺、输精管壶腹切除。手术后要使大多数患者维持小便正常和在一些患者中维持能勃起功能。在手术时发现癌细胞已经侵犯包膜，如果要保留受癌细胞侵犯的神经血管束的话，可能会增加局部肿瘤复发的可能性。根治性前列腺切除术后局部复发不常见，其发生与病理学分期相关。局限于前列腺内癌症很少复发，局部复发率为2%，远处转移为1%，也就是说大部分患者可以治愈。然而局部已经侵犯包膜、精囊腺的患者，局部复发率为20-25%，远处转移为20-25%。
根治性前列腺切除术最佳患者为T1、T 2期身体健康的患者。局部进展的肿瘤T3、T 4期和已经有淋巴结转移的患者几乎不进行根治性前列腺切除术。手术切缘阳性的患者局部复发率和远处转移率大大增加。建议对患者进行辅助治疗：放射治疗阳性切缘、雄激素去势治疗有淋巴结转移的患者。放射治疗对局部复发有明显的效果，放疗患者的局部复发率为0-5%，而没有进行放疗的患者为15—30%。然而，对远处的转移无显著影响，放疗患者转移的发生率为30-35%，而没有进行放疗的患者为30—45%。

（三）放射治疗

放疗对于T1、T 2期和一些T3期的患者10年存活率可以达到65%。放射治疗局部控制的失败与所采用技术和肿瘤的分期有关。目前新的放疗技术可能会提高局部的控制率。

（四）局部和区域进展的病变

局部进展的病变是指病变的范围已经超出了病变器官。如果病变侵犯包膜程度轻微的患者，还可以进行标准放疗和手术治疗。对局部病变广泛的患者，病变已经侵犯到精囊腺、膀胱颈部时，尽管使用了手术或放射治疗，但局部复发和远处转移的危险将大大增加。目前，各种治疗方案的观察正在进行中。正在试验中的方案有雄激素去势治疗联合手术或放疗、冷冻手术治疗、更新放疗的形式、单独激素治疗等等。新辅助雄激素去势治疗联合外照射的方案明显优于单纯外照射治疗，存活率明显改善。同样，淋巴结有转移的患者进行积极的局部治疗很少受益，也就是说已经有淋巴结转移的患者进行根治性前列腺切除术和局部放射治疗无临床意义，最好进行雄激素去势治疗，因为大多数患者不可避免地发生复发。

（五）前列腺癌转移的治疗

前列腺癌是激素依赖性肿瘤，70-80%转移性前列腺癌患者对各种雄激素去势方法有效。雄激素去势方法与其它如疼痛的控制、局部放射等比较，雄激素去势方法的存活率只是轻微的延长，而其对临床症状的缓解和患者生活的质量影响明显优于其它方法。雄激素去势的治疗可以在垂体性腺轴不同水平上进行。促黄体生成激素-释放激素激动剂和睾丸切除术是最常用的两种方法。如果转移性前列腺癌发生有脊髓受压迫的表现、双侧输尿管阻塞或弥漫性血管内凝血时，可以考虑使用酮康唑，因为它起效快。雄激素完全阻断治疗可以通过促黄体生成激素-释放激素激动剂联合抗雄激素治疗和睾丸切除术两种方法来完成。尽管雄激素去势的治疗有效，但是大部分患者都在3年内复发。在进行雄激素完全阻断治疗的患者，一旦发生耐药，撤退治疗后一段时间后还可以使20%的患者重新敏感。一旦患者发生复发，寿命就大大缩短。姑息对症治疗包括疼痛的控制、局部放射治疗。另外，化疗在本病治疗效果是有限的，一般不进行化疗。
雄激素去势的治疗

作用水平 药物 剂量 副作用

垂体、下丘脑 雌激素 1-3mg/日 血栓性疾病、男性女型 乳房、潮热、勃 起功能障碍
促黄体生成激素- 戈舍瑞林 勃起功能障碍、
释放激素激动剂 3.6mg /月 潮 热、男性女性型乳
亮丙瑞林 房 、少见贫血
7.5 mg /月
肾上腺 酮康唑 400mg 3/日 肾上腺皮质功能不全
恶心、皮疹、共济失调
氨鲁米特 250mg 4/日 肾上腺皮质动能不全
恶心、皮疹、共济失调
糖皮质激素 泼尼松 20-40 mg /日 胃肠出血、水钠潴留
睾丸 睾丸切除术
前列腺细胞 雄激素拮抗剂 比卡鲁胺 单独使用无勃起的功
50mg 1 /日 碍；恶心、腹泻
氟他胺
250mg 3/日

化疗曾经一度认为对前列腺癌无效果。但是，近些年来观念发生变化，对激素治疗无效的患者，紫杉醇联合泼尼松治疗可以减轻症状和延长寿命。
（六）激素难治性前列腺癌（Hormone-refractory prostate cancer ，HRPC) 和其它
前列腺癌不再对激素治疗有反应如LHRH 类似物或雄激素阻断剂时，考虑为激素难治性前列腺癌。几种化疗药物已经显示可以降低PSA和改善生活质量。最近报道化疗方案包括紫杉醇可以使存活时间延长几个月，同时也能缓解疼痛。
双磷酸盐类对前列腺癌骨转移有明显效果，可以明显缓解疼痛，甚至抑制癌细胞生长。如果转移灶少，可以进行放射治疗缓解疼痛。如果转移灶比较多可以进行同位素锶或钐治疗，可以减慢癌细胞生长。
六、预后
5年存活率
局限于前列腺内前列腺癌即没有扩散至前列腺以外表现局部病变，5年存活率100%，包括I 和II期。如果癌症扩散至前列腺附近区域，5年存活率也是100%，病灶没有转移骨头和其它器官。远处转移，5年存活率是31%，包括病灶转移至远处淋巴结、骨头或其它器官。
前列腺癌5年存活率
分类 5年存活率
局部 (local) 100%
局部区域 (regional) 100%
远处转移 (distant ) 31%

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