GnRH-a在妇科的临床应用.doc

GnRH-a在妇科的临床应用
山东大学齐鲁医院——张培海
群主讲——夏雨
GnRH-a简介
l      促性腺激素释放激素(GnRH)是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。
l      从1971年Shally和Guillenmin从猪下丘脑首先分离出促性腺激素释放激素( gonadotropin releasinghormone，GnRH)并由此获得诺贝尔奖至今，已有40年的历史。但对GnRH及其受体的结构、分布、生物学功能的研究，直到近十几年才逐渐被引起重视并成为研究热点，随后高活性的GnRH类似物大量人工合成并很快转入临床应用。
l      GnRH类似物，包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-A)现已成为近年来应用最广泛的多肽类激素药物之一。
GnRH -a分子结构及作用机理
l      ( GnRH)是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素( FSH)和黄体生成素( LH)。在过去30年，许多Gn天然促性腺激素释放激素RH结构类似物被合成，包括GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH拮抗剂(GnRH-A)。通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效应较天然GnRH提高50 -100倍。
l       研究发现GnRH -a首次给药初期，GnRH-a具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”(flare up)，使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH-a受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。
GnRH -a分子结构及作用机理
GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH -Ⅱ Receptor，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童中枢性性早熟中都可起到重要作用。
GnRH-a在妇产科临床的适应症
一、GnRH-a用于子宫内膜异位症
l      子宫内膜异位症
l      疾病特点
A 症状与体征及疾病的严重性不成比例
B 病变广发、形态多样
C 极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连
D具有激素依赖性，易于复发
l      GnRH-a应用方法：
A 　“三联”：术前-手术-术后
B　术前用：目前术前用药的优点不明确（？）、缺点（增加患者经济负担）
目前，术前用药一般不用于卵巢的异位囊肿，只限于用于内膜异位深部侵润型（如子宫内膜膀胱、输尿管、或是肠道及盆腔等浸润），术前用药，可降低手术难度及手术创伤。
C　术后用：减少和延缓复发，对于是否可以促进和改善生育功能目前还没有明确的证据（？）

GnRH-a用于子宫内膜异位症的治疗目的如下表：
治疗目的

减灭和消除病灶

缓解并解除疼痛

减少和避免复发

改善和促进生育？

（备注：有资料证明，内异症术后药物辅助治疗，GnRHa疗效优于达那唑和孕三烯酮）
二、GnRH-a用于子宫肌瘤
GnRH -a治疗的依据：子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见，绝经后肌瘤缩小或减退，提示肌瘤的生长依赖于女性性激素的作用。
GnRH-a在子宫肌瘤治疗中的优点：
A 其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积
1）术前应用3~6个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小52%~77%。
2）子宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。
B 其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少50%。
C 改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术前应用GnRHa后，闭经，饮食调理提高血红蛋白，避免输血。
GnRH-a用于子宫肌瘤治疗中的局限性：
l      虽然GnRHa可以缩小肌瘤，但停药后4个月，肌瘤会恢复到以前的大小。因此，不能代替手术。
l      对于接近绝经年龄的患者，可能有一定价值。Imai等研究了21例年龄大于45岁、月经规律的子宫肌瘤患者，用GnRHa6个月，停止治疗25周后，21例中仅2例月经恢复，其余19例未再来月经。说明GnRHa对围绝经患者有导致绝经的趋势——用药后可提前进入围绝经期，如雌激素及孕激素水平下降，导致患者围绝经期症状，需要激素反加治疗。
三、治疗“功血”
l      功血是常见的妇科疾病之一
l      首选是药物治疗（孕激素、雌激素、雄激素、止血药、宫缩剂等），如无效或反复发作，可采取手术（子宫内膜电切、子宫切除）
l      GnRHa可用于子宫内膜电切术前的预处理——a）宫腔镜选择的最佳时机为子宫内膜最薄时，才能有效的保证切除子宫内膜基底层及破坏宫腔病变组织；b）GnRHa通过抑制子宫内膜生长，减少内膜层血管数目而使内膜厚度薄化，便于手术操作；c）该类药物对于内膜的抑制至少在用药后的6～8周才能显效，而且药物作用必须与月经周期同步，因此，手术只能在药物治疗后的特定时期内实施 ，给临床施术带来了很大不便；d）目前，段华教授等建议采用负压吸宫薄化子宫内膜厚度，具有不受月经周期限制，不影响手术时机选择．避免了药物对机体内分泌系统的干扰和影响，减轻了患者的经济负担，对不愿接受药物治疗或急性大出血期的患者仍可施术。为官腔镜术前子宫内膜预处理开辟了一条新的途径
l      对症状严重而不能立即手术的患者，也是有效的姑息治疗措施（改善贫血）。
四、GnRHa在生殖中的应用
近10年来许多生殖中心采用促性腺激素释放激动剂( GnRH-a)使垂体达到降调节后，再加上FSH及hMG，可减少周期取消率，增加卵细胞采集率、受精率，提高妊娠率，是一种值得重视的诱导排卵方案。
GnRHa治疗性早熟
l      性早熟的危害已受到越来越多的重视，儿童性早熟不仅使性征过早发育，导致心理与实际生理年龄不匹配，且性早熟患儿发育时身高往往低于正常发育儿童身高水平，骨龄超前，生长空间缩小，最终影响成年最终身高。
l      性早熟是指由各种原因导致儿童性发育特征出现年龄比正常儿童平均年龄提前2个标准差以上，即儿童性发育启动年龄显著提前的内分泌疾病，目前普遍认为男孩9岁前，女童8岁前出现第二性征可判断为性早熟。中枢性性早熟又称真性性早熟，是由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素(GnRH),激活了性腺轴,使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育,从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现，大部分是因为下丘脑的神经内分泌失调所致，多为女童；少数是由于颅内肿瘤等器质性病变所致，多为男孩。药物治疗性早熟的主要目的是以改善成年身高为核心,同时防止早熟和早初潮带来的心理问题。
l      促性腺激素释放激素激动剂是80年代中后期开始应用于中枢性性早熟，GnRH-a的应用曾被认为是中枢性性早熟治疗的重大革命。它通过使促性腺激素释放激素(GnRH)受体的降调节，最大程度地降低／消除垂体分泌黄体生成素(LH)的细胞对其敏感性，使LH分泌受抑，而达到使患儿的青春发育在治疗期间被抑制的目标。现已证实，治疗停止后，发育进程重新启动并发育至正常成熟个体。
l      2008年欧洲、美国和加拿大的儿科内分泌专家对国际上在1990～2007年间应用GnRH-a治疗性早熟的资料进行了循证分析评价，达成了一个共识文件。该文件并非实用指南，目的是为建立一个研究和评价标准。“国际共识”认为CPP女孩应用GnRH-a治疗期间能有效抑制患者的HPOA，作为改善患儿成年身高的目的对<6岁开始发育的女孩有肯定疗效，总体上具安全性。至今未发现CPP患儿GnRH-a治疗后有较远期的HPOA功能受损。但是对远期心理影响，骨量减少，体重增加和其他远期的问题并未达成共识，还需要更长期的随访。CPP患儿GnRH-a治疗后是否增加PCOS发生率尚需进一步更长时间的追踪。
五、GnRHa治疗卵巢癌
l      卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，病死率位于妇科恶性肿瘤的首位。虽然近年来在治疗方面取得很大进展，但疗效仍不令人满意。
l      早在1983年Cramer和Welch就提出“促性腺激素理论”，提示促性腺激素能促进卵巢癌的发生发展。相关的研究也证实大约80%以上的卵巢上皮性癌表达有GnRH受体，使得GnRH -a的抗肿瘤作用成为可能。
l      卵巢癌是一种激素依赖性肿瘤，而促性腺激素释放激素类似物能特异性地结合GnRH受体抑制促性腺激素的释放，从而抑制卵巢癌的发生发展，又称为卵巢癌的靶向性治疗
l      虽然目前GnRH类似物对卵巢癌的内分泌治疗不能作为治疗卵巢癌的标准方案，但仍可作为有效的辅助治疗药物之一。
l      1988年Parmar等开始用GnRH-a治疗复发的卵巢癌，41例常规治疗后复发的Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者，每月接受GnRH-a曲普瑞林(Triptorelin)治疗1次，在治疗期间，5例患者肿瘤未增大；6例患者病情缓解，肿瘤缩小超过50%，平均缓解期达10个月。
l      2005年Hasan等报道了用GnRH-a戈舍瑞林(Goserelin) 3.6mg每月1次皮下注射联合他莫西芬20 mg；2次／d口服治疗复发性卵巢癌的临床试验。结果3.8%的患者得到完全缓解，部分缓解率7.7%，38.5%的患者病情稳定。没有治疗相关性毒副作用发生。
l      近年来，随着GnRH类似物对卵巢癌细胞的增殖、凋亡等作用的进一步阐明，GnRH类似物的抗癌治疗也已成为研究的热点。许多学者将GnRH类似物作为载体结合化疗药等细胞毒性药物，可以提高药物疗效、降低毒副作用，相关临床试验正在进行中。
六、GnRHa用于化疗的卵巢功能保护
化疗在治疗恶性肿瘤的同时也给妇科临床工作带来了新的难题。据报道，64%的成年女性患者在经历化疗后，她们的卵巢功能会受到严重损害，从而可能丧失生育能力和女性内分泌功能，严重影响其生活质量。因此，如何在肿瘤治疗的同时保护妇女的卵巢功能，是一个值得研究的重要课题。已有的研究结果表明，在各类化疗药物对卵巢的毒性作用中，以烷化剂（包括环磷酰胺、白消安、美法仑、氮芥）最为明显，其次为顺铂、阿霉素；对卵巢毒性最小的化疗药为氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放线菌素D、博来霉素、长春新碱和巯嘌呤。
在一项长期临床研究中，共随访240例≤15岁的因霍奇金病接受化疗的儿童，其中83%的男孩罹患无精症，而只有13%的女孩发生卵巢功能早衰。提示化疗药物对青春期前卵巢功能的影响较小，提示临床上可以为必须接受化疗的生育期女性创造暂时的青春期前环境，以保护卵巢功能。
曾有学者报道应用口服避孕药物模拟这一状态，而起到卵巢保护的作用，但患者依从性差，效果也不太显著，而使用GnRH-a来替代之前所使用的口服避孕药,应用更方便、有效，目前已得到动物实验和临床试验的证实。
早在1985年，Ataya等在大鼠模型上观察到长效GnRH-a 曲普瑞林可以保护环磷酰胺导致的卵泡耗竭。随后，Meirow、袁光文等在动物实验中也得到了证实，0. 25 mg GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初级卵泡，使处于静止期的卵泡免受化疗药物损害，卵巢组织纤维化程度较化疗组减轻，无明显出血、坏死，从而保护其卵巢的储备功能。
有学者分析了9项临床试验，共366例女性因不同疾病接受化疗。其中178例患者化疗同时使用GnRH-a，其中93%患者保留了卵巢功能；188例患者化疗时未使用GnRH-a，仅有48%保留了卵巢功能。但GnRH-a减少卵泡丢失的作用只限于年轻、卵巢储备功能良好的女性；因为随着年龄的上升，女性卵巢储备功能逐渐下降，应用GnRH-a保护卵巢功能的作用相应减弱。
需要强调的是，在垂体-卵巢受抑制前，GnRH-a可刺激促性腺激素短暂增高，即所谓“点火”作用时期，约l-2周，可促使原始卵泡发育为成熟卵泡（即分裂活跃的细胞），而化疗药物恰恰作用于分裂活跃的细胞，这样可能使卵巢对化疗药物更为敏感。为减少这一短暂的“点火”作用，应尽可能在化疗前1-2周使用GnRH-a，才能够发挥GnRH-a可靠的长时间的抑制促性腺激素的分泌作用。也有学者通过总结临床报道资料后认为目前尚无足够证据证明GnRH-a对卵巢功能有保护作用
七、GnRHa用于子宫内膜癌
I型子宫内膜癌与雌激素密切相关，正常子宫内膜和子宫内膜癌组织中均有GnRH受体的表达。
研究证实， GnRHa可直接或间接作用于内膜癌组织。近年有文献报道，GnRHa对晚期或复发的子宫内膜癌辅助治疗有13%~27%的缓解率。
但GnRHa对子宫内膜癌的治疗，多集中于晚期或复发的病理，而且多是附加用药，混杂因素很多，难以进行客观评价，尚缺乏足够的证据。
八、GnRHa用于子宫腺肌病（瘤）
作用机制与子宫肌瘤相似，一般的子宫腺肌病（子宫体积小），可以放置“曼月乐”
对子宫体积大（大于10cm）的患者，直接放置“曼月乐”，脱落率较高，本人采用放环前先应用GnRHa，待子宫缩小后再联合“曼月乐”，但效果不是很理想。
九、GnRHa治疗侵袭性血管粘液瘤
侵袭性血管粘液瘤是一种少见的肿瘤，多见于外阴、阴道，其GnRH受体可能阳性。术后应用GnRHa治疗有效。本人治疗一例以大量腹水为主要症状的腹膜的侵袭性血管粘液瘤，效果很好。
GnRHa治疗的不良反应和对策
l      低雌激素症状（围绝经期）：
l      骨质疏松：长期应用
l      血脂：中性影响或有利的影响
l      对胰岛素、血糖及糖耐量无影响
l      妊娠早期用药，可影响黄体功能，因此孕期不能应用。
l      对策：反加治疗（Add-back)——
注意的问题
适应症应严格掌握，参照药品说明书。
不在说明书内的，要向患者说明利弊，属于经验治疗（患者知情同意）
群学习问题总结：
1、GnHR对于性早熟没有月经来潮女童的治疗方法及疗效及副作用？
答：可以随机应用，建议用量不同此类药物用量不同，每隔4周一次，常规治疗6-15个月，治疗过程中，每月复查身高、性征,每6个月复查骨龄,第3个月重复LHRH 激发试验。疗效确切，可以明显改善性早熟所致症状及激素水平的改变，除外体重增加及骨质疏松等不良反应，无明显副作用。

2、子宫内膜切除术预处理使用GNRH-A的目的是什么及用药时机及临床使用局限性？
答：a）宫腔镜选择的最佳时机为子宫内膜最薄时，才能有效的保证切除子宫内膜基底层及破坏宫腔病变组织；b）GnRHa通过抑制子宫内膜生长，减少内膜层血管数目而使内膜厚度薄化，便于手术操作；c）该类药物对于内膜的抑制至少在用药后的6～8周才能显效，而且药物作用必须与月经周期同步，因此，手术只能在药物治疗后的特定时期内实施 ，给临床施术带来了很大不便；d）目前，段华教授等建议采用负压吸宫薄化子宫内膜厚度，具有不受月经周期限制，不影响手术时机选择．避免了药物对机体内分泌系统的干扰和影响，减轻了患者的经济负担，对不愿接受药物治疗或急性大出血期的患者仍可施术。为官腔镜术前子宫内膜预处理开辟了一条新的途径。

3、在治疗子宫肌瘤时使用该药会加速绝经，而在女性肿瘤治疗中能起保护卵泡的作用。二者是否有矛盾？
答：不矛盾。在子宫肌瘤的治疗中，对于非围绝经期女性，主要是用于术前准备，缩小子宫肌瘤体积而便于微创手术的操作，对于围绝经期女性子宫肌瘤，可以提前进入绝经期，而起到治疗作用。在女性肿瘤化疗中，所起到保护卵巢的作用，原理是这样的，有实验证明，化疗药物对青春期前卵巢功能的影响较小，提示临床上可以为必须接受化疗的生育期女性创造暂时的青春期前环境，以保护卵巢功能。又有实验证明，GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初级卵泡，使处于静止期的卵泡免受化疗药物损害，卵巢组织纤维化程度较化疗组减轻，无明显出血、坏死，从而保护其卵巢的储备功能。

4、GnHRa在女性肿瘤化疗中可以起保护卵巢的作用，具体用药时机是何时？
答：在垂体-卵巢受抑制前，GnRH激动剂可刺激促性腺激素短暂增高，即所谓“点火”作用时期，约1～2周，可促使原始卵泡发育为成熟卵泡(即分裂活跃的细胞)，而化疗药物恰恰作用于分裂活跃的细胞，这样可能使卵巢对化疗药物更为敏感。为减少这一短暂的“点火”作用，应尽可能在化疗前1～2周使用GnRH激动剂，或首次选用GnRH拮抗剂。到目前为止，已有大量研究证实了GnRHa对化疗患者的卵巢功能具有保护作用。2002年，Recchia等报道了一项Ⅱ期临床研究，64例绝经前(年龄27～50岁)的 期乳腺癌患者，在外科手术后3周，于化疗前和化疗同时应用戈舍瑞林(长效GnRH激动剂)，每隔28天注射1次，共用1年。化疗方案中均采用环磷酰胺600 mg/m2，平均随访55个月，结果86％ 患者恢复正常月经，84％患者治愈，94％的患者存活，因而提示，GnRH激动剂辅助化疗，既不影响疗效，同时又起到保护卵巢功能的作用。

5、我们有的内分泌老师推荐在黄体高峰期应用达菲林，夏雨老师推荐GnRHa在月经周期第几天应用？
答：建议在月经周期的第1-5天开始肌注。一次1支，每4周注射一次。

6、该药的应用，可以导致卵巢功能的减退，建议必要时应用反加添加治疗，具体如何治疗呢？
答：单纯使用GnRH-a治疗后，血雌二醇水平往往降至20pg/ml以下，因此需要外源性增加小剂量的雌激素，将体内雌激素升高并维持在“窗口”水平，可在不影响疗效的前提下，减少药物的副作用。这种添加小剂量雌激素的方法称为“反向添加（add-back）”治疗。为了对抗持续应用雌激素对子宫内膜的刺激，有子宫的患者在补充雌激素的同时，还可补充适量的孕激素。常用的反向添加方案为：倍美力 0.3mg～0.625mg 每日一次+安宫黄体酮2mg～4mg, 或者利维爱1.25mg～2.5mg 每日一次。