创伤失血后容量治疗引起的血液稀释对凝血功能的影响.doc

创伤失血后容量治疗引起的血液稀释对凝血功能的影响
第三军医大学大坪医院野战外科研究所麻醉科（400042） 葛衡江

目前在世界范围内,创伤已成为年轻人死亡和伤残的首要原因,在所有年龄的死亡病例中占第4位,仅次于心血管疾病,肿瘤和脑血管疾病 。所以创伤后的急救对于降低死亡率和伤残率就显得非常重要,但是创伤后的并发其他器官系统功能的紊乱,将会大大增加创伤的救治难度和大大增加创伤的死亡率。早在上世纪中叶就有学者提出创伤后凝血功能紊乱发生率很高,而且创伤后凝血功能紊乱同创伤后多器官功能衰竭、创伤后肾功能损伤、创伤后急性呼吸窘迫综合症等密切相关。并且认为创伤后凝血功能紊乱是创伤后死亡的独立危险因素。创伤后凝血功能紊乱是多因素事件，很多原因都可以引起创伤后凝血功能紊乱的发生，本文就创伤后凝血功能的改变及创伤后容量复苏引起的血液稀释引对凝血功能影响做一综述。
一 创伤失血后凝血功能改变
创伤通过几种不同的机制引起凝血功能的改变：高凝或低凝。血管破裂、血小板和凝血因子的直接丢失、血小板功能紊乱、血浆蛋白异常、纤维蛋白裂解产物增加等原因使凝血功能降低。然而创伤引起的组织和内皮细胞损伤，大量组织因子释放入血，激活凝血系统，血小板释放血小板源物质如血栓素、肾上腺素、5-羟色胺等，这些物质在局部有收缩血管的作用，与创伤有关的缺血和酸中毒也增强凝血功能，使血液处于高凝状态。多种因素作用于凝血系统，使之产生复杂而明显的变化。
创伤后凝血功能紊乱与创伤后肾功能衰竭，急性呼吸窘迫综合症和多器官功能衰竭的发生密切相关，而且这种凝血功能紊乱一旦发生，逆转则相当困难，所以创伤后凝血功能紊乱重在预防。
创伤后早期死亡与无法控制的出血和创伤失血后凝血功能紊乱有关。虽然近年来创伤的救治水平已经得到很大的提高，但是创伤失血患者并发凝血功能紊乱大大增加了创伤失血患者的救治难度和死亡率，尤其是严重创伤患者出现凝血功能紊乱，死亡率更高，可达77%左右。
很多研究者认为凝血功能紊乱是创伤失血患者死亡的独立危险因素。Ferrara和Garrison分别在1990年和1996年就提出创伤后凝血酶原时间PT延长，将大大增加需要大量液体复苏的创伤大出血患者的死亡率。MacLend,J-B等观察了14397名创伤病人，平均创伤严重程度评分为9，1276名患者死亡（8.9％），在到达医院时有28％的患者凝血酶原时间PT异常， PT正常的创伤患者死亡率为6.3％，而PT异常的创伤患者死亡率为19.3％（P<0.001）。
有研究者调查了180名死于创伤的患者，其中97.2%的死亡患者在输血输液前就已经发生了凝血功能紊乱，以凝血酶原时间（PT）延长最为常见。Karimbrohi等研究者观察研究了创伤后液体复苏前，进行性低温和酸中毒发生之前凝血功能的改变，发现中等严重程度的创伤病人，近1/4的患者入院时即有严重的凝血功能紊乱，凝血功能紊乱患者的死亡率是凝血功能正常患者死亡率的4倍。创伤严重度评分越高的患者发生凝血异常的几率越大，组织损伤越严重，凝血功能紊乱越常见，创伤严重度评分>45的患者，大约有2/3存在明显的凝血功能紊乱，这些研究者 认为创伤时组织因子的释放是引起凝血功能紊乱的主要原因，其他如细胞和体液机制也参与了凝血机制紊乱的发生。Engelman等也发现严重创伤患者创伤后即刻血液呈高凝状态，与创伤程度较轻的患者比较，D-D二聚体的浓度显著升高，而蛋白C的浓度显著降低。创伤越严重，高凝状态也越明显。
Christoph等采用血栓弹力图TEG评估创伤患者创伤后的凝血功能。共测定了69名患者75％的患者凝血功能紊乱，其中65％的患者血液呈现高凝（出现高凝状态的患者，平均创伤严重程度评分为13.1），10％的患者出现低凝（出现低凝的患者，平均创伤严重程度评分是28.6）。也表明创伤后凝血功能的改变与创伤的严重程度有关。创伤后纤溶系统的改变程度也与创伤的严重程度有关。
Karin Brohi等在创伤患者入院后立刻抽取血液标本测定APTT、PT和TT（APTT超过60秒、PT超过18秒，TT超过15秒被认为是发生了凝血病），共测定了1088名创伤患者的血液标本，其结果是：24.4％的创伤患者在入院时发生了凝血病，16.3％的创伤患者入院时PT>18秒，13.1％的患者入院时APTT>60秒，14.2％的创伤患者入院时TT>15秒。创伤严重程度评分（ISS）≤15的患者仅有10.8％发生了上述凝血功能紊乱，而创伤严重程度评分＞15者，33.1％的患者发生凝血功能紊乱，创伤严重程度评分＞45者，61.7％的患者发生了凝血功能紊乱，表明创伤本身即可引起凝血功能紊乱，而且凝血功能紊乱的发生率与创伤严重程度相关。
Kivioja等为了评估创伤后血小板的功能，测定了14名创伤患者的血浆β－血小板球蛋白和血栓烷B2的浓度，β－血小板球蛋白的浓度在创伤后1，2天和10，14天显著增加，创伤后第1天达高峰。血栓烷B2的浓度从创伤后第1天到创伤后14天显著减少。血浆β－血小板球蛋白的浓度增加是因为创伤激活了血小板，而血浆β－血小板球蛋白和血栓烷B2减少表明在强烈的应激情况下血小板功能缺陷。Hobisch-Hagen等研究者发现创伤后血小板有规律的减少，直至创伤后4天，而血浆中血小板生成素的浓度持续增高。
失血在创伤后凝血功能变化过程发挥什么样的作用，不同的研究者持有不同的看法。Masahiro umino等认为创伤后凝血功能紊乱主要是创伤本身引起的，失血主要影响血小板计数。而术中轻度和中度失血引起血液的高凝状态。Kennneth 等使用血栓弹力图TEG作为检测手段，观察手术进行性失血对凝血功能的影响，在麻醉诱导前后诱导后15分钟，失血量每增加全部血容量的5％时，抽取血液标本检测TEG，失血量<15％时，只输注晶体液，失血量>15％，输注晶体液和浓缩红细胞，发现随着失血量的增加，凝血功能随之增强，4例失血量>80％的患者，其中1例凝血功能正常，1例凝血功能仍然增强，2例出现凝血病。
但是也有作者认为创伤和失血对凝血的综合影响 是出现双向改变，初始阶段是一过性的高凝状态，随后是持续时间较长的低凝阶段，低凝阶段的的特征是血小板功能、凝血的级联反应和纤溶系统异常。而在整个双向变化过程中全血凝固时间反映凝血因子的水平，纤溶在这个过程中不起主要作用。

二 创伤失血后液体复苏引起的血液稀释对凝血功能的影响
早在1917年就有研究者对手术控制出血前进行液体复苏的策略表示怀疑。最近又有作者研究在活动性出血未控制前液体复苏的价值，院前的液体复苏表明在少于30分钟的转移内进行液体治疗并不能改善预后，对这些病人最好的策略是尽快转移、控制出血。动物实验也证实在控制出血前维持较高的MAP增加死亡率，因为较高的MAP增加出血和血液稀释。在大量出血的实验中也发现积极的液体复苏增加出血和死亡率。有几个报道指出增加血压使已形成的血栓受到破坏，引起进一步出血，而大量晶体液输注增加血流速度、降低血粘度，也使出血增加。因此，有人提出延迟复苏的概念，但现在尚没有形成共识。目前倾向于在活动性出现控制之前，输注小容量高渗溶液，维持患者组织器官基本的血供，在活动性出血控制以后大量输血输液，恢复患者正常的血容量。但是大量的输血输液势必会引起血液稀释，影响凝血功能。
现代临床医学倡导在手术中应用节约用血技术，尽可能减少血液丢失，尽量避免输血。这样做的目的，不仅是为了珍惜血资源，更重要的是保障患者的安全。血液稀释是目前临床广泛应用的节约用血技术，是指在手术前为患者采血并暂时将血液储存起来，用胶体液或晶体液补充循环血容量，手术过程中利用稀释血液维持循环，最大限度地降低血液浓度而减少丢失血液的红细胞数，从而减少失血，然后有计划地将采集的血液回输，使术后Ｈｂ和ＨＣＴ达到不同程度恢复。血液稀释的方法大致有等容性血液稀释、不等容性血液稀释和高容性血液稀释。这些方法的差异仅在于血液稀释过程中血容量有所不同，其本质均是使血液不同程度的稀释来到达减少失血的目的。
创伤后的容量治疗：输注大量的液体、胶体，大量输注库存血及继发的低温和酸中毒会加重创伤本身引起的凝血功能紊乱。严重失血后大量的输血输液引起的低凝状态，是很多麻醉医生熟知的，这种低凝状态又称为稀释性凝血病。
大量的在体和体外试验表明，在没有凝血功能紊乱的存在的情况下，轻度和中度血液稀释引起血液的高凝状态。只有在血液极度稀释的情况下，血液才会出现低凝。手术过程中轻度中度失血引起的高凝状态与手术应激，组织损伤和血液中儿茶酚胺浓度升高有关。也有一些研究者认为轻中度血液稀释时的高凝状态是抗凝血酶Ⅲ急性稀释的结果。血液稀释本身和高凝状态之间可能有关，也可能与抗凝血酶Ⅲ和凝血因子消耗有关。
将20名接受肝脏切除术的患者随机分组成2组，10名患者术前进行等容血液稀释，30分钟内放血30％，放血后采用生理盐水补充丢失的血容量，对照组没有进行等容血液稀释，分别在等容稀释输液完毕后10分钟、20分钟和30分钟抽取静脉血液标本，检测TEG，全血细胞计数，凝血常规，纤维蛋白原和抗凝血酶Ⅲ，蛋白C和凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物。检测结果与对照组比较，实验组呈现明显的高凝状态，除了凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物外，抗凝血酶Ⅲ，促凝物质和抗凝物质浓度随血球比积的降低而降低，但是这种凝血物质浓度的降低与血液的稀释的程度不成正比，其机制尚未明确，凝血酶－抗凝血酶Ⅲ的浓度保持稳定，与血液稀释的程度无关，可能与凝血酶浓度增高有关，而凝血酶浓度增加可能是血液呈现高凝的原因。Thomas M.等通过对临床病例和动物实验观察研究了血液极度稀释时（HCT<20%），凝血功能的改变情况，结果发现无论是动物实验还是临床病例，血液稀释程度分别达80％和75％时，尽管PT和APTT随着血液稀释而延长，血小板计数和纤维蛋白原浓度也随着血液稀释而降低，但是仍然高于凝血所必需的浓度，凝血因子Ⅱ和Ⅹ的浓度只有实验前的5％和6％，都没有出现出血倾向。
Iselin等采用体外血液稀释的方法研究了血液稀释与凝血功能变化的关系，从30位健康志愿者抽取60ml血液标本，离心得到浓缩红细胞后使用生理盐水将浓缩红细胞分别稀释至血球压积为40％、30％、20％和10％，使用TEG测定血液标本，血球压积由40％减少到10％的过程中，反应时间（γ值）和凝固时间（κ值）缩短，血栓最大凝固时间（MA），血栓最大幅度（α）和血栓弹力度增加（P<0.02），血液呈现明显的高凝状态。但是凝血功能改变的程度与血液稀释的程度不成正相关。
Tobias等使用贺斯、白蛋白和0.9％的生理盐水体外序惯稀释抽自60位ASAⅠ、Ⅱ级患者的血液标本，使用这三种容量扩充液将血液稀释11％、25％、33％、50％和75％后，使用TEG测定血液标本，血液稀释11％，凝血功能没有任何改变，而稀释75％时，所有的血液呈现明显的低凝，相同的稀释程度时，两种胶体引起的凝血功能改变比生理盐水显著，使用生理盐水稀释血液标本50％时，仍然能维持血液的正常凝血状态。这一试验表明除了血液稀释本身影响凝血功能以外，不同的稀释液对凝血功能的影响也不尽相同。
Jones等观察研究根治前列腺术前行血液等容稀释，对凝血功能的影响，发现采用不同的置换液体，凝血功能的改变也不相同，使用6％贺斯和右旋糖苷70能抑制手术导致的高凝状态。
国内也有很多关于血液稀释对凝血功能影响的研究，程桥等观察了术前急性等容血液稀释对凝血功能影响，使用贺斯作为替代液体，进行术前低度和高度血液稀释（按照瘦体重计算分别是10ml/mg,15ml/mg）,血液稀释前后血液动力学稳定，两组间无差别，凝血指标除了纤维蛋白原外，凝血酶原时间PT、凝血酶时间TT、活化部分凝血酶时间APTT、血小板计数在血液稀释迁稀释后都没有显著变化，而且组间也没有显著差异。王庚等观察了急性等容性血液稀释时凝血功能的改变，20例择期手术患者随机分为两组，分别用贺斯和琥珀明胶进行血液稀释，两组放血均在 1000ml-1100ml之间，替代液位放血量的1.5倍，结果发现两组Hb和Hct均显著减少，血小板和纤维蛋白原在用琥珀明胶进行血液稀释时显著减少，两组凝血酶原时间PT显著延长，而部分激活凝血酶原时间APTT无显著变化，而血栓弹力图显示R、K值均显著缩短，α角显著增大MA则无显著变化。者表明中等程度的血液稀释时，血液不仅不会呈现低凝状态，反而使机体出现高凝状态。谭冠先等人使用6％贺斯于术前行急性高容血液稀释，观察高容稀释对凝血功能的影响，在择期手术前输入相当于全身血容量的20％（20－25ml/kg）的贺斯，于输液前及输液后贺斯后30、60分钟采集静脉血测定血常规和凝血常规，其结果是输注贺斯后，血红蛋白和血细胞比积减低，与输注前比较有显著差异，纤维蛋白原和血小板液有所见地但是和输注贺斯前无显著差异。凝血酶原时间PT、部分激活凝血酶原时间APTT、凝血酶时间TT和INR无明显变化，说明血液轻中度稀释的情况下对凝血无明显影响。
但是也有研究者持不同的看法，Hobisch-Hagen等研究了接受大的整形外科手术患者术前进行急性等容血液稀释对止血系统的影响，采用没有进行等容血液稀释的患者作为对照。测定两组患者的凝血常规（PT,APTT）、凝血酶原片断1＋2(F1+2)、凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物和D-D二聚体。直到术后第3天。两组的凝血常规都在正常范围内，两组之间也没有显著差异，虽然手术本身引起凝血纤溶的特殊标志物较明显的变化，但是两组之间仍然没有显著差异。因此，认为血液稀释对凝血纤溶系统没有显著的影响。
由此，可以看出目前对于血液稀释引起凝血功能的何种变化－高凝或低凝，还存在很大的争议，大多数学者认为无论是在体还是体外实验，轻中度血液稀释引起高凝只有在极度血液稀释的情况下才出现低凝。但是对于血液稀释过程中何时血液由高凝转变为低凝，在这个转变过程中是否存在凝血功能正常的阶段，目前还不清楚。对于轻度中度血液稀释时血液呈现高凝的原因及确切机制还不清楚。因此很多研究者试图从不同的方面来阐明血液稀释引起血液高凝的原因。
Ruttmann在稀释液中加入2个单位抗凝血酶Ⅲ，未稀释组作为对照组C，S组为使用生理盐水稀释20％，SA组在稀释液生理盐水中加入2单位抗凝血酶Ⅲ，CA组只使用2单位抗凝血酶Ⅲ。使用TEG作为检测手段，并测定抗凝血酶Ⅲ的浓度，S组血液呈现高凝状态（r和k值缩短，а角增大）。SA组r值没有变化，k值缩短а角增大，但是变化的程度减小（P<0.51）。C组和CA组之间没有显著差异。S组抗凝血酶Ⅲ的浓度下降24.2％，SA组与C组之间没有显著差异，因此认为维持抗凝血酶Ⅲ的浓度可以抑制血液稀释导致的高凝状态，但是不能完全防止高凝状态的发生。
阿司匹林不影响TEG的测定结果，Ruttmann等研究者观察阿司匹林是否能抑制血液轻度稀释引起的高凝状态，抽取20名健康自愿者的血液标本体外稀释后，进行TEG检测后，给这20名健康志愿者服用3天阿司匹林，每天375mg，3天后抽取血液标本同样行体外稀释后进行TEG试验，并与服药前的TEG测定结果比较，两者没有差别，认为阿司匹林对于血液稀释引起的高凝状态没有抑制作用。
因此，目前对于轻中度血液稀释呈现高凝状态的原因尚无定论。而创伤失血及创伤失血治疗过程和手术大出血及容量治疗过程中出现凝血功能障碍，对患者的预后十分不利。出现高凝状态，发生深静脉血栓和肺栓塞的几率增加，低凝，患者出现出血倾向，失血增加，重要器官的血肿还会危急病人的生命。Thomas等人观察了56例大出血，需要大量输血输液的创伤病人，发现并发凝血功能紊乱的创伤患者死亡率高达77％。临床大量输血输液后常见和最严重的并发症是稀释性凝血病，血小板的稀释是临床大量输血输液后出现出血倾向的常见原因。因此对与需要大量输血输液的患者来讲，检测凝血功能的动态变化尤其重要。

三 研究展望
很多实验都表明创伤后凝血功能紊乱发生率很高，尤其是严重创伤后，大多数研究者认为创伤后凝血功能紊乱与创伤的严重程度有关，创伤越严重，创伤后凝血功能紊乱的发生率越高。但是创伤后由于各种原因一起作用于凝血系统，血液产生何种变化――高凝或低凝与这些因素的作用强度有关。
创伤通常都会有失血，血液是引起血液成分的直接丢失，对凝血功能会有一定的影响，但是还需要进一步研究失血对凝血功能产生什么样的影响，失血量与凝血功能的改变是否有关。探讨这一变化和改变的机制将位临床创伤失血病人的救治容量复苏的方法和原则提供理论依据和指导，尤其是对于大量失血和需要大量输血输液的病人，何时应该补充凝血物质，及时纠正凝血功能紊乱，提高患者的预后显得十分重要。
创伤失血后的容量治疗引起的血液稀释、低温和酸中毒还会加重创伤后凝血功能的改变，很多体外实验都表明轻中度血液稀释引起血液的高凝状态，只有在血液重度稀释和极重度稀释的情况下血液才会呈现低凝状态。在一定血液稀释程度下，还可以降低血液粘滞度，改善微循环和组织灌注。在重度血液稀释的情况下，不仅凝血功能受到损害，还会降低血液的携氧能力，因此研究容量治疗过程中引起的血液稀释，血液稀释到什么程度时，血液有高凝或者正常转变位低凝，对于指导临床创伤和手术失血病人的容量治疗及成分输血都是十分重要的。