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肝豆状核变性指南

肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A  Practice  Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。　　　　

表1    本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］                       
级          
定       义
Ⅰ
证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效
Ⅱ 
证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析
Ⅲ 
证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告
Ⅳ    
未评级

                         一．肝豆状核变性的诊断
（一）临床特点
1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)
2、临床表现  ①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
3、临床分型                                                                                  
（1）肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④ 暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )。
（2脑型：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等； ④精神症状。
（3）其它类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
（4）混合型：以上各型的组合。
4、辅助检查
（1） 铜代谢相关的生化检查：①血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin ，CP）: 正常为200～500mg/L［1］，患者＜200mg/L。如＜80mg/L是诊断WD的强烈证据[6]。血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下（出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征）血清CP亦可＜200mg/L，须复查和鉴别；②24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg；③肝铜量：正常肝铜量＜40～55μg/g(肝干重)，患者＞250μg/g(肝干重)。
（2）血尿常规：WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞或（和）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
（3）肝脏检查：可有血清转氨酶、胆红素升高或（和）白蛋白降低；肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。
（4）脑影像学检查： MRI比CT特异性更高。约85%脑型患者、50%肝型患者的MRI表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号；或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号；还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。
（二）临床诊断要点 ：
1、起病年龄：多在5～35岁。推荐：对3～45岁未明原因的肝异常患者须考虑有否WD（Ⅲ级证据）。
2、肝病史或肝病症状：推荐：对自身免疫性肝炎患孩、典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人须进行WD的相关检查（Ⅲ级证据）。对任何一个暴发性肝衰竭患者应考虑为WD（Ⅲ级证据）。
3、神经精神症状： 推荐： 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据）。
4、铜生化指标：（1）血清CP＜200mg/L，加上：① 24小时尿铜≥100μg，或　② 肝铜＞250μg/g(肝干重)。但如血清CP为80～200 mg/L需进一步复查。（2）推荐：血清CP正常不能排除肝型WD的诊断（Ⅲ级证据）。（3）推荐：WD患者24小时基础尿铜≥100μg（Ⅱ级证据）。（4）推荐：肝实质铜量＞250μg/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量＜40～50μg/g(肝干重)可排除WD（Ⅲ级证据）。
5、推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验，方法是先服青霉胺500 mg（体重不计，青霉素皮试阴性后才服），12小时后再服500 mg，当日收集24小时尿量测铜，如＞1600μg对诊断WD有价值。成人患者此项检查其意义未定（Ⅱ级证据）。
6、推荐：疑为WD患者其K-F 环须裂隙灯检查证实。神经症状明显但K-F 环阴性未能排除WD诊断（Ⅲ级证据）。
7、阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD病例的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检测（Ⅱ级证据）。
8、患者具有锥体外系症状、K-F 环阳性、血清CP低于正常下限、加上24 小时尿铜＞100μg，可确诊为WD，不需进一步检查［7］。
9、患者具有肝病症状，K-F 环阳性、血清CP低于正常下限、加上24 小时尿铜＞100μg，可确诊为WD，不需进一步检查［7］。
（三）基因诊断
1、 间接基因诊断 ：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。
2、 直接基因诊断  对临床可疑但家系中又无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60%左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。
（四）鉴别诊断
主要与下列疾病相鉴别：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、类风湿性关节炎、肾炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血及甲状腺功能亢进等。
        二、肝豆状核变性的治疗

（一）治疗原则 ：①早期治疗；②推荐：终生治疗，除非做了肝移植（Ⅱ级证据）；③选择适当治疗方案（图1）。④推荐：脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据）。⑤推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可用络合剂或锌剂（Ⅱ级证据）。⑥药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后每3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规（Ⅲ级证据）。肝脾B超3～6个月检查1次。同时必需密切观察药物的副反应。
（二）驱铜及阻止铜吸收的药物：主要有两类；①络合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸，能强力促进体内铜离子排出；②阻止肠道对外源性铜的吸收（锌剂、四硫钼酸盐）。
1、D-青霉胺(penicillamine, PCA)  PCA对不同类型WD患者其疗效和副反应有很大差异，故要求个体化给药, 即根据患者年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用持续时间。
（1） 用法：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为750～1000mg/d，最大剂量可达2000mg/d。应从小剂量（250mg/d）开始，每3～4天递增250mg，至尿铜量较用药前明显增高或PCA总量达1000～2000mg/d为止。小儿剂量为20～30mg/kg· d 。维持量成人为750～1 000mg/d，儿童为600～800mg/d左右。应空腹服药，最好在餐前1小时、餐后2小时或睡前服，勿与锌剂或其他药物混服。使用PCA过程中，建议每2～4周测24小时尿铜作为调整药量的指标，如多次测定24小时尿铜量均为200～500μg左右［1］，且症状稳定者，表示用量足够，可减量或间歇用药，例如服两周停两周，或服10日停10日。
（2）不良反应：约37%～50%患者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆。服药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热等；长期服药可引起多种自身免疫疾病和血液疾病等。大约10％～30％患者因各种毒副反应而不能耐受PCA。过敏反应（高热、皮疹）多在用药后数日发生，应即停药，偶可进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。过敏症状较轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量PCA开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松。
推荐：WD孕妇在整个怀孕期应继续用药，但用PCA或曲恩汀应减量（Ⅲ级证据）。
若需行剖宫产，应在妊娠最后6周到伤口完全愈合，PCA用量不能超过250mg/d。服用PCA的妇女不宜哺乳。PCA有否致畸作用仍有争论, 美国FDA对妊娠妇女使用青霉胺的规定为 D级，即有证据表明有风险（positive evidence of risk）。

（3）推荐用于：除严重肢体痉挛、畸形、严重构音障碍的脑型患者［6］及对PCA过敏的患者慎用或不用外，其它类型WD患者均适用PCA。由于PCA疗效肯定、药源充足、价较廉、使用方便，在我国目前仍作为治疗WD的主要药物。PCA主要缺点是副作用较大。
2、二巯丙磺酸钠(Sodium dimercaptosulphonate，DMPS)  ① 用法：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，连续注射6～10个疗程，两个疗程之间休息1～2天。② 不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。约5%患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。③ 推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者。
3、二巯丁二酸钠(sodium dimercaptosuccinate, Na-DMS)和二巯丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)： ① 用法：Na-DMS既往常规静脉注射用药，近年药源困难，可选用DMSA胶囊口服，本药可与青酶胺交替使用作为长期维持治疗。② 不良反应主要是胃肠道和过敏等，约55%患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。
③ 推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。
4、曲恩汀(trientine) ： 又名三乙撑四胺、triene。本药对铜的络合作用较青霉胺弱，不良反应则较青霉胺轻。1982年美国FDA指定为对不能耐受青霉胺的WD患者的用药。本药价昂，药源困难，迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者以及不能耐受青霉胺的WD患者。
5、锌制剂(Zinc preparations)： 常用有硫酸锌（Zinc Sulfate）、醋酸锌（Zinc acetate）、葡萄糖酸锌（Zinc gluconate）、甘草锌（Licorzine）等。① 用法：成人剂量为150mg/d (以锌元素计)，分3次服；5岁以下50mg/d，分2次服；5～15岁75mg/d，分3次服。在餐后1小时服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物。如单用锌剂治疗WD，其24小时尿铜量少于125μg提示治疗量已满意［1］。② 不良反应：锌剂副反应较小，主要有：胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。③ 锌剂对WD的疗效确切、副作用少、价较廉、使用方便，近年已成为治疗下列类型WD的首选药物之一［8,9］：症状前患者、儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者、妊娠患者、不能耐受青霉胺治疗者、WD各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效慢（4～6个月），严重病例不宜作为首选。
6、四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate, TM）：能促进体内的金属铜较快排出，改善WD的症状与青霉胺相当，副作用则比青霉胺少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期治疗［9.10］。
7、中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效［11］，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。
持续性血清转氨酶增高

伴门脉高压或（及）巨脾
(周围血细胞1～2项明显降低）
(上消化道出血)

急性或慢性肝炎
肝硬化代偿期

暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )
肝硬化失代偿期

舞蹈手足徐动

严重扭转痉挛、畸形

帕金森综合征

1.DMPS驱铜4疗程后脾切除或（及）分流术
2.术后用PCA、DMSA或TRIENE维持
3. 护肝治疗

1. PCA、DMPS、DMSA或TRIENE
2. 锌制剂或中药治疗
3. 护肝治疗

1.PCA、 DMSA、TRIENE或TM
2.锌制剂与中药
3.对症治疗和康复治疗

1. 首选DMPS，锌剂或TM
2. 对症治疗
3. 慎用或不用PCA

血液透析＋肝移植治疗

口-下颌肌张力障碍

精神障碍为主

1.锌制剂或及）中药
2.TRIENE
3.如无效可改用小剂量PCA

参照肝型和脑型的治疗

1.锌制剂或（及）中药
2.TRIENE

  肝豆状核变性的治疗策略图
注: PCA：青霉胺   TRIENE：曲恩汀    DMSA：二巯丁二酸    DMPS：二巯丙磺酸钠
（三）对症治疗
1、震颤： 静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索(Trihexyphenidyl)，又称安坦，1mg，bid开始，渐加至2～4mg，tid，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮(Clonazepam)，0.5mg，qd或bid，逐渐加量，不超过2mg，tid。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔（Propranolol，）30～40mg/d，分3～4次服。
    2、肌张力障碍  轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴受体激动剂，如吡贝地尔（Piribedil）50mg，qd或bid。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用苯二氮卓类药物，如氯硝西泮、硝西泮（Nitrazepam）等。也可选用巴氯芬(Baclofen)5mg，bid开始，可逐渐加至10～20mg，tid；或乙呱立松(Eperisone)50mg/次，tid，儿童酌减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射A型肉毒毒素。
3、舞蹈样动作和手足徐动症 ：可选用苯二氮卓类药物；对无明显肌张力增高者也可用小剂量氟哌啶醇（Haloperidol），逐渐增量，加用苯海索。
    4、精神症状：可选用奋乃静(Trilafon) 或利培酮（Risperidone）等，配用苯海索。对严重肌张力增高者可选用氯氮平(Clozapine)或奥氮平(Olanzapine)。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。
    5、肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。
6、白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠正时应减用或停用青霉胺，改用其他驱铜药物。如仍无效，可施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。
7、暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜（血液透析、新鲜冰冻血浆进行血浆置换），尽快给予肝脏移植手术。
（四）肝移植治疗
常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT），或亲属活体肝移植（living-related liver transplantation，LRLT）。推荐：WD患者进行肝移植治疗的适应证为：①暴发性肝衰竭；②对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期）（Ⅱ级证据）。对有严重神经或精神症状的WD患者因其损害已不可逆，不宜作肝移植治疗［1，12］。
（五）饮食治疗
①避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药（龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎）等。②尽量少食含铜量较高的食物：小米、荞麦面、糙米。③适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。④高氨基酸或高蛋白饮食。⑤勿用铜制的食具及用具。
（六）康复及心理治疗
 ( 肝豆状核变性诊断和治疗指南编写小组: 梁秀龄 杨任民 吴志英 王柠 李洵桦 王训)

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