张抒扬,他汀类药物长期使用的安全性问题.doc

他汀类药物长期使用的安全性问题,
北京协和医院 张抒扬
（2013年全临床药学会议大会报告）
2013-05-13----根据视频整理----2013-05-28结束

作者介绍：
张抒扬，博士后主任医师，教授，心内专家，北京协和医院副院长，兼临床药理中心主任，现任中华医学会临床药学分会第一届副主任委员，中华医学会心血管病委员会第九届专业委员会委员，中华内科杂志编委，2007年获北京市医德标兵，2009年中华医学科技奖，2007年至2010完成国家重大专项课题，组织多项国家课题研究，作为主要研究者，参加国际和主要牵头的国内国家课题20余项，以第一作者完成国内外发表的期刊论文130余篇。是非常优秀的国内知名度很高的心血管内科专家。也是临床药理学专家。

全文报告：
他汀类药物长期降脂治疗的效果及安全性

如果有使用他汀的指征，是否安全的积极到位地使用这个药。有我的周边，有高脂血症、糖尿病，或者冠心病，或者家庭中有脑卒中、冠心病的家属史的人，属于他汀应用的适合人群，由于顾虑它，而没有使用。
为什么要讲他汀，它是心血病治疗上的突破性进展，有30多年的使用历史。对于他汀的应用，随着临床的应用，越来越明确，它在心血病当中，无论是预防，还是治疗中的地位，我希望通过这样一个信息的分享，能够正确的认识他汀，能够自觉地安全使用它。

胆固醇和他汀的研究历程

已有100多年报研究历史。1833 年代发现胆固醇物质，到1910年看德国学者报告胆固醇和血管粥样硬化之间的关系，开始探索血管粥样硬化发展机理学说。胆固醇水平的升高跟血管的供血有直接的关系，在正常人当中，随着胆固醇高，患冠心病的风险就高。在冠心病人当中，随着胆固醇高，心肌梗死的风险就高，不但如此，脑卒听风险也增高。20世纪50年代后期，心脏研究首次证实，心脏胆固醇高，与心梗风险直接相关。
到1978年，对家庭胆固醇血症患者，一名妇女首次应用他汀药物，有明显的降胆固醇作用，同时也发现，患者出现明显的肌无力和肌萎缩症状，出现跟他汀直接相关的不良反应。这就提出一个严肃问题，他汀能不能在人类的疾病上发挥它的作用。
1987年美国FDA批准洛伐他汀在美国销售的第一个他汀。
1990 年，英国医学杂志发表一项荟萃分析文章，明确指出，降低胆量固醇能预防心梗和死亡，同时也注意到，自杀、他杀、或意外死亡可能有增加，提示要关注。
2001年，西立伐他汀研发，致死性的横文肌溶解症而被撤市，
这些一连串的治疗有效，同时发生严重的不良事件，如何去面对，如何把科学东西、实践的东西，更加明确，积极地探索和研究，还在不断地进展。特别是临床大规模的试验验证，循证的结果，2010年，美国年均心梗致死亡人数较1980年降低50%。有1/6的下降应单独归功于他汀。对于胆固醇和他汀，是怎样关系，疗效是明确的，安全也值得关注。以后要不断公布一级预防，和二级预防的试验。从高危的人群做起，逐渐做到健康人群。这就一个循医证据所走过的道路。
开始研究他汀，在心梗患者或者有心梗高风险人群中进行，发展到有多重风险因素的人，有冠心病风险的人群中，这就是一级预防。没有病，如何预防病。 这一系列研究的结果，都一致表明，他汀，无论在高血压患者，或者是糖尿病或者是高血压合并冠心病，或者糖尿病合并冠心病，及单独的冠心病患者，还有一种特别严重的冠心病的人群，以及冠脉综合症的患者当中，脑血管病、卒中发生风险当中，应用他汀能够降低心血管的死亡，特别是脑卒中的死亡，特别是心梗发生的明显减少，同时也降低了卒中发生的风险，以及复合的联合的终点。这些是其他类型的药物所不及的。他汀能够降低全？型的死亡。它相对风险的下降，从16%到50%左右。这样一个短期的下降，也是经过了2 年、3 年、或者5年的研究。
他汀的获益和安全性，经过这样一个循证医学探讨，随机的对照的临床试验，在心血管疾病，无论是预防还是治疗中，这样一个手段，就是随机的、对照的试验。这些对照的实验，给我们看到的结果，他汀在心血管疾病当中，是长期获益的。
到底长期使用安全性如何？是不星长期使用一直带来获益，能够持地降低心脏事件的发生？ 有待于用证据来回答。

目录：
他汀长期治疗的获益；
他汀长期治疗的安全性
新指南推荐他汀的使用
总结

1，他汀长期治疗的获益；（有2点）
1，1， 他汀长期生存的获益：（及：2，他汀长期治疗后的后效应））
研究项目有（表）（略），
对稳定的冠心病患者，达到一个什么样的低密度的脂蛋白，开展临床验证，采取的都是大剂量他汀和一般剂量的他汀的对比，来看低密度脂蛋白是不是再低一点为好，这两实验平均观察都是5 年时间，看到的是事件的下降 ，风险明显降低。
还有一个，长期的对心脏保护的研究，用辛伐他汀40mg 和安慰剂的对照。也是看到一个明显的心脏获益。我讲得，他汀：20-80mg，干预2-5年所获得的获益程度。
GREAC研究：
用阿托伐他伐汀，20-40 mg不等，平均剂量，24mg/日，治疗3年，都在冠心病患者中治疗，显著降低冠心病患者死亡和各主心血管事件505左右。冠脉的事件的死亡下降，包括致死性的心肌梗死。非致死性的梗死也显减少。特别看到对于血管重建成的需要，他汀的治疗对于介于治疗的需要性。对于脑卒中发生的减少，对于充血性心力衰竭的下降，高达50%。
这时观察3年的结果。更长期的研究如何？这个是一个特别有名的4S研究。在欧洲所作。4444例患者，入选都是冠心病，或者是冠心病高胆固醇血症的人。经过一个人成分 年的研究，结束后继续延长它的治疗。4S研究，奠定了他汀在冠心病治疗中的里程碑，带有历史意义的。这个研究结束之后 ，基于它的有效性，使利用安慰剂的人，也加入，4S研究当时用的是辛伐他汀20和40mg,，观察4-5年，结果看到全缘型 的死亡降低24%，结果，结束之后，哪些用安慰剂的人也要过渡到用药物治疗。这是对受试者权益的保护。延长期，两组都进入了活性药物治疗。继续观察，到10年，看到结果，都获益的。但是，早期进入临床试验5 年的这组人，获益比后来进入到活性药物治疗的这组人，进一步的获益。安慰剂也获益，获益的程度，不如前5 年一直用药活性药物组。10年延长的研究，显示了他汀长期服用，长期获益，
10年延长研究的他汀长期服用，长期获益。
这个研究的局限性，在哪里呢？就是入选的人群，都是冠心病及冠心病极高危患者，还有男性在2/3以上，女性不及1/3，这些人单纯是冠心病患者。对于一些低胆固醇血症的冠心病患者，他是否需要用他汀，临床试验没有回答。对于这些病人的治疗，是否长期治疗，是否长期获益。没回答。
继4S研究之后，开展了有名的心脏的保护研究，（HPS研究）。入选了更大量的人群（20536例患者），它是一个2×2的系列研究，辛伐他汀40mg ，增加了剂量，4S研究是20-40mg ，因为当时基本目标是高胆固醇血症，基本下降。现在是强化，40mg ，不但要下降，还要明显地下降， 甚至要求达到一半的胆固醇低密度脂蛋白的下降。辛伐他汀40mg，加上安慰剂，同时临床试验还观察了维生素（和安慰剂），看它是否起到心脏保护作用，结果，没有看到阳性结果。这些都是早期限的临床试验，都有设有安慰剂，治疗期5 年，总随访11 年，都在英国69家医院进行。这里有一半患者使用4S研究的病人，研究结束以后，进入40mg的研究，过渡到 HPS研究。）
下面重点讲辛伐他汀40mg和安慰剂对心脏保护作用的临床试验。
HPS研究的病人真实地反映了临床的真实情况，既有冠心病（13000例）：（心脏病、心绞痛、血管重建手术患者），又有糖尿病（6000例包括1型 和2型）；和其他血管疾病（9000例（包括；中风，--），只要其中之一就可选，有1/3的人这三种病都有，是一个突出体现，全身血管疾病的、高危人群的病人。对这种人心脏保护的研究，既有实际的意义，在我们临床常见的。有时候在一个人身上，不光有心脏疾病，又有血管疾病，脑血管、下肢血管、糖尿病，这就HPS所研究的对象。经过一个5年的一个（心脏保护）研究，看到了辛伐他汀40mg能够降低主要风险24%，按统计学讲，每组都有1万多人群，用安慰剂组，事件的发生率，高达1/4（25.2%）。用辛伐他汀40mg，5 年后，它的风险下降，从25%下降到20%（19.8%)以内，是不少的贡献，P＜0.0001；
对于不同疾病的情况，它的干预是否不同呢？
对于既往有冠脉事件的人，既往有卒中的人，既往有血管重建的人，用了辛伐他汀40mg，无论哪一种病人，比起服用安慰剂的人，临床事件都有明显下降；冠脉事件，相对而言风险下降27%；卒中的风险下降25%；血管再次重建的需要降低24%。
这里也给我们提供了一些线索；对于哪些不愿意接受血管重建的病人，还有什么方法延缓他的血管的动脉粥样硬化，用他汀治疗。
对于心脏保护作用研究中，着重看一下对脑卒中的影响。无论是缺血性卒中，还是出血性卒中，还一些不明原因的卒中，用了辛伐他汀，获益的程度都在24%到25%之间地减少。
所以辛伐他汀对心脏保护的研究，不光是对心脏的保护，也对脑血管也是个保护。

再看对糖尿病的影响：
对所有的糖尿病的患者，只他要有糖尿病，我们认为糖尿病是冠脉的等外症。也就是说，患了糖尿病，不管他现在有没有心梗，有没有冠心病，有没有脑血管疾病，都相当于他得了这些病因为流行病学调查证实，糖尿病人的预后，和得了心梗病人的预后一样的。对糖尿病人的干预，经过辛伐他汀40mg的研究，5年血管主要事件，都有明显下降，相对风险下降23%，无论是糖尿病伴有冠心病也好，还是没有冠心病也好，都有获益的。所以我们对糖尿病的病人，要特别地关注，一开始就要进行他汀的治疗。

对于低密度胆固醇的水平，
如果说这些病人，低密度胆固醇的水平不高的话，要不要用他汀？这里也作了分析：入选的时候，看低密度胆固醇的水平到底有多高。有的人≥130的水平上，有的人在100和130之间。有的不高，小于100(mg/dl)。低密度胆固醇的水平小于100(mg/dl)都有入选了，有3421例。这些人入选后，也同样看到了事件的进一步下降。从21%降到16.4%.。什么意思呢?只要他是一个血管病，无论他是糖尿病，无论是冠心病，还是脑卒中，只要他是一个动脉粥样硬化性的一个高风险的病，用了辛伐他汀40mg，这些人都是获益的，不管他低密度胆固醇的水平高与低。
在这个临床试验上，比刚才4S研究（4444例研究），对于入选的低密度胆固醇的水平没有加以限制，只是说，他具有糖尿病，或者说他具有慢性血管疾病，或者他带有冠心病的话，都有可以进入心脏保护的研究。
这样的研究人们看到，基线的水平，并不是我们用不用他汀的唯一的标准。关键是看这个病人是一个什么样的血管状态。

这个获益给我们提示了，对低密度胆固醇提出了进一步的挑战。就是小于100还不够，小于70又如何。
总结心脏保护的研究；
*5年治疗期获益显著：
---降低总人群主要血管事件发生率；
---降低卒中发生率
---降低糖尿病患者主要血管事件发生率
---降低不同LDL基线水平患者的主要血管事件发生率
*更长时间的获益如何？
5 年是不是够了，看：5年后随访两组差距似乎缩小，分析起来，原因很多：
---失访；
---原治疗组患者停药；
---原对照组开始使用他汀；
---获益仍然存在
（这样混杂的结果，我们看到的是两组没有多少差距，并不是没有条件的）
对于HPS研究，对于哪些坚持长期他汀治疗的患者，持续获益。长达11年的观察，还是获益的。

刚才我们都是针对糖尿病的，冠心病或者脑卒中的人。
我们看高血压的患者：
单纯高血压的患者，他汀治疗是否获益：--ASCOT研究，就是这样在一个研究。
10305例患者，本来是高血压的干预研究。在这个研究中，还加了一个联合方案：氨氯地平+贝托普利；与β受体阻制剂组的对照研。两组降压方案的基础上，又加上一组低密度胆固醇的水平的研究，观察他汀降脂治疗，降压药+阿托伐他汀，10mg ；对照组：降压药+安慰剂；用了降压治疗同时降脂治疗，降脂组明显获益，低密度胆固醇的水平平均下降，冠脉事件明显下降，减少36%，。
这个临床试验说明了，他汀的使用要扩展从冠心病，冠心病的高危人群，扩展到单纯的高血压患者。
高血压是最常见的的心血管病，是个心血管综合症，是症状的表现，但深层次的含义，是内皮功能的紊乱。是个全身性的疾病。血压上升，只是个症状，一个指标，它代表的是一个动脉粥样硬化的提前的发生。或者说动脉粥样硬化的事件高发的一个人群，对于单纯的降压，毫无疑问，降压，用得很广泛，大家愿意把自已的血压降下来，但是，同时降血脂的治疗，高血压的人群血脂再低一点，这样一个调脂的治疗，使得冠心病的事件降低。对如何预防冠心病，提出 了人群的干预，对于一个单纯的高血压，尚无冠心病表现的人，加上调脂治疗，使这部分患者更加血管获益。
在这个临床试验中，我们还看到了降压的同时，再加降脂的治疗，卒中的风险，在降压的情况下，风险进一步的下降，减少23%。卒中事件减少27%。
ASCOT研究的整体研究，降压的治疗，使卒中风险总体减少23%，加上降脂治疗，卒中的风险进一步下降，达到27%。(视频：31:03)
（ASCOT-LILA延长期研究）这个研究当时计划观察3年，由于提前获益，不到3年，就提前关闭了临床试验。病人用了降压同时用了降脂，明显获益。如果继续下去，还是体现了我们对于受试者权益的保护。因为我们临床药师和临床医理共同做一件事情，要让临床的干预事实来说话，来验证，是否有益。临床试验结束之后， 继续延长期限的治疗，就使得所有的人群进入降压和降脂的治疗。延长的治疗，仍然看到的是，一开始就获益的人继续获益，而且随着时间的延长，两组的获益逐渐分开了。在这里也提示，用药要早用。（32：15）

1，2，他汀长期治疗后的后效应（32：17）是什么呢？就是刚才我讲的。后效应有一部分早期用药带来的，有一部分是长期坚持，就是早期和坚持的相加。
woscops研究，就是冠心病的试验。研究的对象是6950名男性，年龄45-60岁，胆固醇高的人，他现在还没有冠心病的人，胆固醇高到低密度脂蛋白水平，平均是120，观察5年，用了普伐他汀40mg ，加安慰剂对照。使胆固醇和低密度脂蛋白明显下降，同时高密度有5%的上升。临床终点事件，在这些男性人身上看到的是，非致死性，死亡的风险减少31%。全缘因死亡减少22%；冠心病的死亡降低33%。对这些男性都是冠心病风险高发的人群。常常恶性事件在这一组人身上发生。特别是哪种吸烟的人，高血压，糖尿病的人，少体力活动的人。这些地人，根据据冠心病一级预防的试验，给我们怎样思考和提示，有助于大家以及我们所关注的人群，这个研究提示，5 年的他汀治疗，得到是成功的效果。
woscops研究，总共还继续随访了15年，这些人观察了5年之后，继续往下走，（这个长期试验，还是流行病学，在我们中国，还远远做得不够。我们的临床药物试验的机构，药物试验的基地，有几百个，每年进行常规的资格认证，大家都有在做得试验。但鉴于过去做的试验，哪些作过贡献的受试者，是否有长期的随访昵？在这一点上，我们缺乏数据。（35：22）。
Woscops试验，长达15年的随访，看到的是，原治疗 组的心血管风险比原对照组低23.9%.
(附多媒体原件内容：
Woscops研究延长期结果
◆5年研究期内，普伐他汀治疗组相比对照组，心血管风险事件降低30.4%;
◆在研究后10随访中，原治疗组和对照组的普伐他汀用药率分别38.7%和35.2%
◆10年随访中，心血管事件风险，原治疗组比对照组低16.5%；
◆在总共长达15年报随访中，原治疗组心血管事件风险比原对照组低23.9%.

刚才讲了4s研究，给我们很好的回答，延长期原治疗组的持续获益归功于早期启动他汀的治疗。
ASCOT-研究，高血压的人群，在降压的同时，加上10mg的阿托伐他汀，延长期之后 ，我们看到，红的，是加了降脂的治疗，蓝色的，是单纯降压治疗，随着时间的延长，越来越分开，获益的不同，越来越明显。他汀在高血压人群当中应用，它们使降压的同时，使血管进一步获益。
经过这样一个介绍，他汀在疾病早期，在快速进展期，或者不稳定期，能尽早使用，并持续使用他汀，发挥它的最大效益。他汀除了降低低密度脂蛋白、胆固醇之外，不光是一个降脂的问题，还有调脂以外的多重的效应。包括抗氧化，稳定斑块，---等等，能够减少动脉粥样硬化的进展，来防止事件的发生，就是防止斑块的不稳定。

动脉粥样斑块涉及到人类的问题。随着年龄的进展，每个人都不可避免的血管老化，动脉硬化，动脉硬化突出的表现，就是斑块的作用，斑块好比一个冰山，冰山都有处在一个死的静止的状态，和我们共存，还好。问题是有的冰山，或者是说是火山，有时候它要爆发。就有事件。它斑块的不稳定，它的破裂，血栓形成。有血栓，就有要命的事发生。突然的血流中断，无论是死于功能衰竭，还是死于正常心肌和缺血坏死的心肌之间病不稳定，这个致死率如果说在院外得不到及时治疗，死亡率仍高达，20%-50%。由于对急性心肌梗死早期的急忙诊救治，确确实实降低心肌梗死的病死率。但是，心肌梗死无论如何早期救治，但毕竟是火山爆发了，心肌坏死。心脏，问题是什么？成人的心脏，心肌细胞不再再生。有一部分心肌或者大面积心肌坏死了，面临的是一个心功能的问题，心脏扩大问题。带来生活质量下降，心力衰竭的发生，死亡率是很高的。这样一个情景，就提出了预防的更为重要重要。他汀给我们很好循证的、正面的回答。

2，安全性
大家为什么不能很好地坚持用他汀，或者启动他汀的治疗，其实是担心它的安全性。
他汀的安全性，主要有哪几个方面：肝脏的问题；横纹肌溶解的问题；还是增加癌症的发生风险；

看看循证的证据给我们什么经验；
GREACA研究，1600个病例，3 年随访。
这个研究，还有一组肝功能异常的病人。有一部分人肝功能本身的问题，有一部分人由于胆固醇的上升。胆固醇的合成、代谢在肝脏，无疑增加肝脏负担，肝细胞破裂，转氨酶上升。
无论是肝功能异常，还是胆固醇增高，用了他汀，看是否获益，还是转氨酶上升了。看到这样在一个事实在，心血管事件和肝功能基础比较起来，肝功能正常组，心脏事件的发生率，要低于肝功能基础异常那一组。用了药之后，肝功能异常那些人，心血管事件的发生也是降低，而且肝功能并没有因为用了他汀而上升。这就是，肝功能异常并不是禁用他汀的一个指标。（原PPT一张内容：提示：肝功能正常的患者和肝功能异常的患者，接受他汀治疗3 年后，均能显著降低心血管事件发生率）。基础的肝功能，我们看的是，无论肝功能好与坏，经过他汀治疗，都有明显获益。
对于这样一个临床试验，事实说话，美国FDA，2012年，修改调脂药物说明书，取消定期肝功检查规定，改为开始用药前和肝功不良症状时需要检查；他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多的顾虑。这是一个最有权威的说明书。

再看横纹肌的不良反应：
主要表现一个症状：
肌酶并不上升，表现为肌痛，乏力，就是肌病的一些表现。
还有一些横纹肌的溶解；什么叫横纹肌的溶解：肌酶升高大于10倍以上，伴有肌酐升高。

肌病：肌酶升高大于10倍以上或正常上限，伴有肌肉症状。
发生率是多少，我自已的临床实践，横纹肌的溶解极为罕见；肌痛确实有一些发生。
（原PPT一张内容：中低剂量他汀，引起肌病，肌痛，横纹肌溶解，发生率分别是每10万人年150，9和1.6)
肌酶异常的发生率很低，早期的研究和指南无需因此而影响他汀类药物的临床使用。
后来年发现，随剂量的增大，对肌肉的影响增大；大剂量的他汀可能性导致10-15%的肌肉损害。但是，横纹肌的溶解仍然为罕见的。

FDA新的意见，提出；
2011年辛伐他汀的肌肉安全性，在与某些药合用时不提倡剂量超过80mg,qd, 要慎重。
2012年，FDS修改了洛伐他汀的说明书，分级限制了和某些药合用的最大剂量，（这使得临床使用更加安全化，）
建议并未要求减少他汀的使用，而且建议家庭医生和患者更加警惕肌肉症状的早期表现，尤其是大剂量使用时。
而是更广泛地把握适应证。

下面看癌症的发生率
这个观点始上世纪的几个队列研究。尤其是2005发表于新英格兰医学杂志的一项观察性研究。
这个观察性的研究，也有一定的局限性。这个观察研究主要观察一些直肠癌，结肠癌患者，研究认为：持续5 年以上的他汀类药物的治疗，将使用结直肠癌发生的风险升高50%，从而认为长期使用他汀类药物可能增加癌症发生率。
这个观察，入选的人并不多，他汀使用的加起来、有他汀使用的直肠癌的21 人，没有他汀使用的有168人，在新英格兰这样一个权威医学杂志上发表，轰动不小。

如何看等这个研究报告？有评论，也纷纷开展再研究。
刚才说的这个研究，是个观察的研究。不是随机的设计，存在着复杂的混杂因素，以及那些人是癌症发生高风险的人。关于他汀致癌，在动物实验中一直没有观察到。

---这个观点有待于进一步的确认和核查。
在Lancet（柳叶刀）2010,376:1670-1681这样在一个权威杂志上，发表了一个有特别学术权威的，和学术纠正的一个文章：（荟萃分析：评估他汀和癌症风险的关系。
入选的人数＞1000名，实际的他汀应用在2 年以上。排除的标准，在用以前，患有癌症风险的全排除。也就是说，入选的人，并没有癌症发生（刚才所说的研究，在入选以前，就有不少癌症发生了）。我们看到的荟萃分析结果：他汀没有增加癌症的风险（图略）。这是一个21个与安慰剂对照的研究。更有说服力的，他汀与安慰剂对照，是不是他汀比安慰剂组癌症明显增加。最后结果，风险落在“1”上，两者打平手，没有看到他汀增加临床癌症的发生。（49；00）
强化的治疗，即大剂量的他汀治疗，也没有看到他汀常规的治疗，癌症有发生增加的见险。
延长期的治疗，26个研究，也没看到他汀的治疗随着时间的延长而癌症的增加。
如果我们作一个经济学的分析，他汀治疗带来心血管事件的下降，比起人体中癌症发生的对比，根本不是一个级别可对比的。（49：23）
这就我们对于癌症发生的一个目前观点。

我刚才讲的临床试验（HPS研究，20536例，随访11 年；ASCOT-LLA研究，10305例患者，11年随访；WOSCOPS研究。6595例患者，15年随访；4S研究，4444例患者，10年随访），也都有对癌症的发生作了观察，没有看到癌症增加的风险。而且在老年患者中，也没有看到癌症增加的风险。

更低水平的胆固醇，我们是不是需要干预？（50：05）
刚才在心脏保护中有部分回答了这个问题，非随机的临床试验和进一步的检验，我们健康人，想要长寿的人，低密脂蛋白胆固醇多低为好？现在，没有一个说法。没有一个底线，就是说我们不能再低于这个水平的，有一个预值放在那里，没有。比如说，一个心肌梗死的患者，用他汀治疗，要使得他的低密脂蛋白胆固醇水平有多少水平面的下降，并没有说达到多少水平，就停药了。就是说，在很低低密脂蛋白胆固醇水平情况下，由于他是临床上有使用他汀的适应证，（51：14）这些观察看到，少于40怎样？50-59之间，40-49之间，它们怎么样？它一年的死亡的风险，怎么样？不同的水平的，已经很低的低密度脂蛋白胆固醇的情况下，由于他是一个临床上有使用他汀的强适应证，比如说，他是一个心梗发生的患者，前段的临床已经证明，必梗发生之后，不是根据他原来基础的低密度脂蛋白胆固醇水平的多低多高，都要开始他汀的治疗。有些人是很低的水平，我们观察到，用了他汀 ，空的，就是没有用他汀的人，黑的，就是即使他的代密度脂蛋白胆固醇到少于40mg ，仍然用了他汀，（注；针对PPT图象解说）用了之后，我们看的是进一步的获益。52：20）。所以有人提出来，是不是我们的低密脂蛋白胆固醇水平达到我们婴儿出生时的水平，我们的血管就健康了呢？哪个水平可以低到多少呢？---29mg/dl。当然，我个人建议并不达到这么低的水平，因为，必竟它是我们细胞活动中一个必需的物质。但对于一些高危的人群来讲，我们还有必要探索它个体的一个治疗的水平。到底对于一个个人，达到多少为好，如果达到小于70mg/dl，仍然不断地反复地发生心肌梗死，反复地斑块的不稳定，那么，他汀的治疗不能质疑。但是，还有一点，目前的心肌梗死的发生，冠心病的发生，除了胆固醇的学说，最坚实可靠的学说之外，它还有很多，我们还不懂。（53；30）。
这个是介绍小于60mg/dl（介绍另一张PPT），也认为，如果他是用他汀的临床适应证的话，他仍然可以获益。
对于没有血管病的人（53：56），健康的人（另一张PPT）只要它是低密脂蛋白胆固醇水平＜130mg/dl，高敏的C反应蛋白（CRP）≥2mg/L。也就是说，刚才讲的，心梗的发生，冠心病的发生，跟炎症相关，这个斑块处于炎症状态下，容易斑块破裂。那么健康人，如果他炎症指标上升，我们用他汀的治疗干预之后，能不能减少主要心血管事件呢？这个是“JUPITE研究”的设计所在。对于这样一组人，用上瑞舒伐他汀20mg/天，使得低密脂蛋白胆固醇水平下降到平均水平55mg/dl，这是健康人。我说的健康，说的是目前没有心脑血管疾病。这些人，不到40%的人，有糖尿病，有45%的人有代谢综合症。
总之，他有高发心血病发生的风险，对于它的一个低水平的低密脂蛋白胆固醇水平的干预，我们看到的是提供人们健康人所参考。（55：25）。目前 你还没有糖尿病，还没有心血管病，可能预测到你心脑血管病的风险，JUPITE研究，用他汀来干预，能够 降低风险。

3，介绍指南：（55：51）
现在，我们哪几种人必须用（他汀）强制性地用：
ST段抬高的心肌梗死；这个无论是欧洲，还是美国，都有一致提出了，心梗之后，要尽量地早期使用他汀干预，目的是再一次降低事件发生的风险。也减少血管重建的发生。
还有心血管防治指南，以及心房颤动，包括心力衰竭，等等的指南。都有提到他汀的问题。
对于无须质疑的，我们前面讲到的，心梗的人，心血管疾病的人，无论脑卒中，还是糖尿病，以及冠心病的人，哪是确凿的，更加明确的心血管病。这些人都要尽早地使用他汀。而且希望他长期使用。
关于心力衰竭，严重的心力衰竭患者，我们并不建议用他汀
他汀应用更加细节化：
急性冠状动脉综合症患者，尽早启动大剂量他汀
糖尿病和缺血性脑卒中患者，强烈推荐应用他汀
对于严重的心衰不建议他汀使用（57：26）
脏器功能衰竭的时候，都已经太晚了。

（STEMI指南）对STEMI患者血脂管理的指南推荐：
对于ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者的管理，它的证据等级是一类，证据水平是A。什么是证据水平？是基于大规模的，循证的，随机的，对照的临床试验，证实了他汀在急性心肌坏死当中，它的应用的有益的、有效性。所以指南把它定为一类的。

对于不同疾病的患者的血脂管理也提出了，比如；
糖尿病患者，用他汀的治疗来降低血管的风险。是一类、A类的指证。

心力衰竭指南：
CORONA研究和GISSI研究，不推荐瑞舒伐他汀用于心力衰竭。没有见到明显的获益。

4，总结：
长期的他汀的治疗明显获益；
---早期持续治疗，停药后持续获益（后效应）
目前没有证据证明他汀长期治疗会导致额外负担的安全性问题
我们应遵循指南的推荐，无论是没有血管病的，还是有了血管病的，都应该积极主动地治疗。实现个体化的治疗，是我们医学发展的一个手段，是我们医学发展的目标。
---所有动脉粥样硬功夫化患者都有建议使用
---ACS患者尽早启动大剂量的他汀治疗--（注：急性冠状动脉综合症(ACS）
---[对冠心病、糖尿病和缺血性脑卒中患者长期使用他汀治疗。
------------------------------------------------------------------------------------------------

联珠”效应：他汀类药物(statins)副作用研究的新发现
“联珠”效应：他汀类药物(statins)副作用研究的新发现