硝苯地平.doc

理化性质要找什么？

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。

药理作用
1.选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。
  硝苯地平2.抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌的机制较复杂。
　　1）阻止钙内流；
　　2）阻碍细胞壁内钙的释放；
　　3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体；
　　4）抑制磷酸二酯酶的活性；
　　5）与钙调节素相作用；
　　6）激活Na+，K+ -ATP酶；
　　7）激活钙离子泵；
　　3.抑制血小板聚集 硝苯地平在浓度50ug/ml时能抑制ADP和胶原诱导的人血小板聚集
化学结构：
化学名为2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二酯。
硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末。mp：172——174摄氏度，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇乙醇，几乎不溶于水。
硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。

临床应用：用于治疗轻、中度高血压。在降压的同时，可伴有反射性心率加快和心输出量增加，血浆肾素活性增高等不良反应，与B受体阻断药或利尿药合用课增强其降压效果，并减少不良反应。（这是药理书上的）
不良反应：常见的有眩晕，头痛、心悸、低血压、皮疹、踝部水肿，咳嗽等。踝部水肿为毛细血管前血管扩张，而非水、钠潴留所致。但由于硝苯地平对光不稳定[2] , 半衰期短, 血药浓度波动大而导致心率加快, 甚至增加高血压并发心肌梗塞的危险性[3] 。大量研究表明, 脂质体作为药物载体可以提高药物的治疗指数, 降低或减少药物的不良反应[4] 。因此本实验采用蛋黄卵磷脂和胆固醇为膜材, 制备了硝苯地平脂质体, 并对其处方、工艺及有关性质进行了研究。
心绞痛、高血压目前的状况
1. 患病率高 据我国1991年对15岁以上标准化人口高血压普查结果，我国的高血压患病率达11.88%。原来发病率较低的农村其高血压患者也正在日益增多，目前我国的高血压患者已达9000万～1 亿之多，其数目之大不能不引起全国医务人员和全民的重视。

　　2. 靶器官受损 高血压患者常因无任何症状而未去求医，据调查，我国高血压患者中，仅20-25%知道自己患高血压，其中不足一半经过治疗，仅不足10%者获满意控制，许多人直到出现并发症才就医，失去了最佳治疗时机。而引起了心、脑、肾三大重要器官的解剖和功能受损(医学上称受损器官为"靶器官")，包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭、主动脉夹层及其破裂、心性猝死;脑卒中致半身不遂(偏瘫)、高血压脑病;肾功能衰竭等。由此而致残致死者占我国首位。在我国脑卒中的发病率约为200万/年，死亡率为120万/年;全国目前有脑卒中患者约500～600万;由此而致残致死者为世界之最。

吸收，代谢、排泄：硝苯地平经肠道吸收全，1——2h内达到血药浓度最大峰值，有效作用时间持续12h,经肝脏代谢。硝苯地平体内代谢物无活性，80由肾排出。

脂质体（liposome）是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂
质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25~1000nm不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部 生物学定义:当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。 药剂学定义 脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。

脂质体的质量控制与评价
　　1、形态、粒径及其分布
　　采用扫描电镜、激光散射法或激光扫描法测定。根据给药途径不同要求其粒径不同。
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脂质体
如注射给药脂质体的粒径应小于200nm，且分布均匀，呈正态性，跨距宜小。
　　2、包封率和载药量
　　包封率：包封率=（脂质体中包封的药物/脂质体中药物总量）×100%
　　一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，分别测定，计算包封率。通常要求脂质体的药物包封率达80%以上。
　　载药量：载药量=[脂质体中药物量/（脂质体中药物+载体总量）]×100%
　　载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体。
　3、脂质体的稳定性
　　1)、物理稳定性:主要用渗漏率表示。
　　渗漏率=（放置前介质中药物量－放置后介质中的药量）/制剂中药量x100%
　　胆固醇以加固脂质双分子层膜，降低膜流动，可减小渗漏率。
　　2)、化学稳定性：
　　(1)磷脂氧化指数：氧化指数=A233nm=A215nm；一般规定磷脂氧化指数应小于0.2。
　　(2)磷脂量的测定：基于每个磷脂分子中仅含1个磷原素，采用化学法将样品中磷脂转变为无机磷后测定磷摩尔量（或重量），即可推出磷脂量。
　　4、防止氧化的措施：
　　防止氧化的一般措施有充入氮气，添加抗氧剂-生育酚、金属络合剂等；也可直接采用氢化饱和磷脂。
　　5、脂质体的灭菌：
　　灭菌的一般方法有过滤除菌、无菌操作、－射线照射（60钴15～20kGy）、121℃热压灭菌等。
脂质体的特点
　　1、靶向性和淋巴定向性：肝、脾网状内皮系统的被动靶向性。用于肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞系统疾病的防治。如肝利什曼原虫药锑酸葡胺脂质体，其肝中浓度比普通
　　制剂提高了200～700倍。
　　2、缓释作用：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间。
　　3、降低药物毒性：如两性霉素B脂质体可降低心脏毒性。
　　4、提高稳定性：如胰岛素脂质体、疫苗等可提高主药的稳定性

处方设计：
【处方1】
硝苯地平 70mg
卵磷脂 300 mg
胆固醇 100 mg
乙醚 适量
水 20 mL
薄膜-超声法(TFV) 称取适量的卵磷脂、胆固醇和硝苯地平加入适量乙醚使之溶解, 置梨形瓶中, 减压旋转蒸发, 使脂质在瓶内壁均匀成膜, 抽干, 加入15 mL PBS( pH6. 5) , 振荡使脂质膜全部从瓶壁转移入水相, 充分溶胀水和, 超声10 min, 再用PBS 定容至20 mL 即得。
【处方2】
硝苯地平 70mg
卵磷脂 300 mg
胆固醇 100 mg
海藻糖 1000 mg
二氯甲烷 30 mL
0.9%氯化钠溶液 10 mL
【制法】定量称取卵磷脂、胆固醇和硝苯地平，加入30 mL二氯甲烷,与37 恒温水浴中旋转蒸发去除有机溶剂，使卵磷脂等成膜材料在烧瓶壁形成均匀类脂薄膜。然后往圆底烧瓶中加入10 mL0.9%氯化钠溶液，旋转2h得到脂质体混悬液。经挤出仪挤出后得到脂质体胶体溶液，定量移取1 mL挤出液于10mL西林瓶中，加入冻干保护剂海藻糖1000 mg，低温预冻后冷冻干燥，得到脂质体冻干品。