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Sirtuins 在代谢调节中的作用
1. 引言
自从发现酵母染色质沉默因子Sir2 (Silent information regulator 2) 可以延长酵母寿命[1,2]，sirtuin家族在代谢方面的作用被予以广泛关注。在哺乳动物中，sirtuin家族包括7种蛋白质，表1总结了不同sirtuin的分类，细胞中的位置及功能等。目前为止，已有多种研究证明，sirtuins对代谢及代谢相关疾病有重要调节作用。本文主要对实习中学习到的sirtuins相关知识加以总结。
2. NAD+在sirtuins去乙酰化过程中的作用
NAD+是sirtuins去乙酰过程中的底物，其浓度取决于细胞的营养状况[3]。烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide NM) 和烟酰胺核苷 (nicotinamide riboside NR) 是NAD+合成的前体，而PARP(poly ADP-ribose polymerase)是消耗NAD+的蛋白之一[4]。NM/NR的增加或PARP的减少都能够有效提高NAD+水平[5-6]。
Laurent Mouchiroud等[7]通过实验证明NAD+水平与年龄成负相关，而通过增加NAD+水平而刺激sirtuins的脱乙酰化，可以延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。
表1 sirtuin的分布及功能
Sirtuin
分类
分布
功能
靶标
SIRT1
ǀ
Nucleus,
Deacetylation
PGC1α, FOXO1,

cytosol

FOXO3, p53,

Notch, NF-κB,

HIF1α, LXR, FXR,

SREBP1c and more
SIRT2
ǀ
cytosol
Deacetylation
Tubulin, PEPCK,

FOXO1, PAR3
SIRT3
ǀ
Mitochondria
Deacetylation
LCAD, HMGCS2,

GDH, OXPHOS

complexes, SOD2,

IDH2 and more
SIRT4
ǁ
Mitochondria
ADP-ribosylation
GDH
SIRT5
Ⅲ
Mitochondria
Deacetylation,
CPS1

demalonylation,

desuccinylation

SIRT6
Ⅳ
Nucleus
Deacetylation,
H3K9,H5K56

ADP-ribosylation

SIRT7
Ⅳ
Nucleolus
Unknown
Unknown

3. SIRT1 在代谢调节中的作用
SIRT1是在哺乳动物中最早发现的sir2的同源蛋白，也是目前为止sirtuin家族研究最多的蛋白质。SIRT1可以使P53、组蛋白等去乙酰化，进而调节人体代谢状况。已有研究表明，SIRT1会影响与热量控制相关的表型[8]。
胆固醇调节元件结合蛋白(Sterol-regulatory element binding proteins SREBPs)是真核生物中调节脂肪和胆固醇动态平衡的重要因子之一[9]，其与脂肪或胆固醇的形成成正相关。Amy K. Walker等[10]的研究表明，SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。SIRT1通过去乙酰作用，使SREBP泛素化，降低其稳定性，从而下调其下游通路的表达。此外，SIRT1的激活剂SRT1720可以降低由基因或饮食导致的肝中的脂肪或胆固醇含量。因此，SIRT1可能对由于脂肪或胆固醇导致的代谢疾病有重要的调节作用。
下丘脑前部的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)可以调节哺乳动物的生物钟。Hung-Chun Chang 和 Leonard Guarente[11]的研究表明，由BMAL1和CLOCK控制的生物节律随年龄的增长呈负相关。老年的野生鼠及SIRT1基因敲除的小鼠中，SCN中的SIRT1、BMAL1和CLOCK基因都有所下降，并伴随有生物钟调节能力的下降，而SIRT1的过表达可以弥补这种下降。因此，SIRT1可能对生物体内生物节律及其相关疾病的调节有重要作用。
4. SIRT5可以调节尿素循环
在哺乳动物中，尿素循环可以降解由节食或高蛋白饮食引起的多余的氨，而氨甲酰磷酸合成酶 (carbamoyl phosphate synthetase, CPS1)催化尿素循环的第一步[11]，CPS1缺乏可以导致高氨血症[12]。Takashi Nakagawa等[13]的研究表明，节食或高蛋白饮食可以提高SIRT5可以对CPS1的脱乙酰化，而SIRT5基因敲除的小鼠在相同条件下，CPS1的活性下降，血氨含量明显升高。因此，SIRT5可能对氨降解有重要调节作用。
5. SIRT6调节TNFα的分泌
从表1可以看出，SIRT6主要位于细胞核中。Pooneh Memar Ardestani 和 Fengyi Liang[14]对HeLa细胞的研究发现，SIRT6在有丝分裂间期主要位于核质中，在G1期主要位于核仁中，而在M期主要与纺锤体共定位，而SIRT6的过表达会抑制细胞的有丝分裂和增殖。
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α, TNFα )是迄今为止发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子，在肿瘤治疗中有重要的作用。Hong Jiang等[15]的研究表明，SITR6可以从赖氨酸残基上移去长链脂肪酸酰基，如肉豆蔻酰，进而对蛋白质进行修饰。比如，SIRT6通过移去TNFα K19和K20上的长链脂肪酰基，促进TNFα的分泌，进而杀伤或抑制肿瘤细胞，而这个实验也说明了蛋白质翻译后修饰对生理功能的影响。
6. SIRT7可以激活RNA聚合酶I的转录
RNA聚合酶I(RNA pol I)主要负责核糖体RNA(rRNA)的转录，进而调节其下游蛋白质的表达。Ethan Ford等[16]的研究表明，SIRT7位于核仁中，并在肝、脾、睾丸等代谢活跃的组织中含量较高。在SIRT7基因敲除的小鼠中，RNA pol I的转录降低，与rRNA的结合能力减弱，细胞停止增殖，凋亡增加。因此，SIRT7可能对细胞内相关蛋白的合成表达有重要调节作用。
7. 总结
由以上描述可以看出，sirtuins对代谢平衡的调节有重要作用，但具体的调节机制还有待研究。由于sirtuin家族在细胞中有不同的定位，因此可以在不同水平如转录、翻译等对细胞的功能进行调节。目前对sirtuin家族研究较多的是SIRT1、SIRT2等这些主要位于线粒体或胞质中的蛋白质，对SIRT6、SIRT7这两个位于细胞核的蛋白质研究较少，而基因才是对细胞起调控作用的根本，因此为更透彻的研究sirtuin家族调节的通路，对位于细胞核中的SIRT6、SIRT7的研究必不可少。从表1中可以看出，一种因子可能受多种sirtuin蛋白的调节，如FOXO1可以同时受SIRT1和SIRT2的调节，这样不同比例的sirtuin蛋白在不同水平对相同或不同细胞因子的调节作用形成一个网络，进而调节生物体的生长代谢。因此将各种sirtuin蛋白的调节机制研究透彻后，对sirtuin家族网络整体的研究或调控，可能成为以后的研究方向。此外，sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病，将这种通过抑制或激活作用进行的调节应用于药物的筛选，在代谢相关疾病的治疗会有较好的发展空间。

References
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