药理学(Pharmacology).doc

药理学（Pharmacology）

授课对象：03级口腔医学专业
授课学时：18学时
授课教师：卢春凤
授课内容：祥见各章
教学目的与要求：
1.药理学(Pharmacology)是研究药物(drug)与机体二者相互作用规律及其原理的一门科学，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科，是基础医学与临床医学间的桥梁课。应着重学习和掌握本科的基本理论，尤其是一些药物的药理作用、临床应用、不良反应及其禁忌症等应重点掌握，为今后指导临床的科学用药。
2.另外，要掌握药物间的隔不久相互作用及配伍情况，以便指导临床合理的联合用药。
3.要求在学习时要纵横联系相关的基础知识。
教学大纲要求：详见各章
教学进程：详见后
教学方法：
药理学的教学是通过理论课和实验课两种方式进行的，采取讲授、实验、演示等方法，配合多媒体教学，以保证达到教学目的要求。
教学教材与参考书：
教材： 药理学 第六版 杨宝峰 主编 人民卫生出版社
参考书：药理学 第五版 金有豫 主编 人民卫生出版社
医用药理学 第三版 杨藻宸 主编 人民卫生出版社
生理学 第五版 姚 泰 主编 人民卫生出版社
拟授课时间 05年10月12 日 第 1 次课 教案完成时间05年7月20 日
课程名称：药理学 年级：2003 专业、层次：口腔医学本科
学时：2 理论课 课程类型： 专业基础课
课程性质：必修课 考核形式：考试
授课题目（章节）第二十二章 抗心律失常药
基本教材或主要参考书
教材： 药理学 第六版 杨宝峰 主编 人民卫生出版社
参考书：药理学 第五版 金有豫 主编 人民卫生出版社
医用药理学 第三版 杨藻宸 主编 人民卫生出版社
教学目的与要求：1.掌握：常用抗心律失常药的作用特点、临床应用及主要不良反应。
2.了解：了解抗心律失常药的分类。
大体内容与时间安排：复习上次课程内容（提问方式） 5分钟
抗心律失常药的基本作用机制 20分钟
抗心律失常药的分类 15分钟
常用抗心律失常药 55分钟
总结 5分钟
教学方法和教具：药理学的教学是通过理论课和实验课两种方式进行的，采取讲授、实验、演示等方法，配合多媒体教学，以保证达到教学目的要求。
教学重点、难点：
重点：常用抗心律失常药的作用特点、临床应用及主要不良反应。
难点：抗心律失常药的基本作用机制的理解。

第二十二章 抗心律失常药
心律失常(arrhythmia):即心动节律和频率异常。
第一节 心脏的电生理学基础
1. 快反应细胞
快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希—普细胞。
2.慢反应细胞
慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞。
3.药物、静息膜电位对动作电位的影响
浦肯野纤维的快反应与慢反应电活动
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 第二节 心律失常发生机制
1.折返(reentry)
是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。
2．自律性升高 窦房结、房室结和希—普细胞都具有自律性，自律性源于动作电位4相自动除极。当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加，自律性升高。
3. 后除极(afterdepolarization) 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化，称为后除极，后除极的扩布即会发生心律失常。
后除极有两种类型：
早后除极(early afterdepolarization，EAD)：
迟后除极(delayed afterdepolarization，DAD):
4、基因缺陷
5．心律失常发生的离子靶点假说
第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类
一、抗心律失常药的基本作用机制
心律失常发生的原因是冲动形成异常或冲动传导异常或二者兼有，因此对心律失常的治疗就是要减少异位起搏活动、调节折返环路的传导性或有效不应期以消除折返。
治疗心律失常的机制：
①阻滞钠通道；
②拮抗心脏的交感效应；
③调节钾通道，适度延长有效不应期；
④阻滞钙通道。
抗心律失常药物的基本作用机制如下：
l．降低自律性
2．减少后除极
3．消除折返
①改变传导性
②延长ERP
二、抗心律失常药分类
四类：I类 钠通道阻滞药；
Ⅱ类 β肾上腺素受体拮抗药；
Ⅲ类 延长动作电位时程药(钾通道阻滞药)；
Ⅳ类 钙通道阻滞药。
(一)I类 钠通道阻滞药
复活时间常数(τrecovery)：从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间。
根据复活时间常数的长短，分为三个亚类，即Ia、Ib、Ic。
1．Ia类 复活时间常数l~l0s，适度阻滞钠通道，降低动作电位。相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程，且以延长ERP更为显著。本类药有奎尼丁、普鲁卡因胺等。
2．Ib类 复活时间常数l0s，明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。本类药有普罗帕酮、氟卡尼等。
(二)Ⅱ类 β肾上腺素受体拮抗药
本类药有普萘洛尔等。
(三)Ⅲ类 延长动作电位时程药
本类药有胺碘酮等。
(四)Ⅳ类 钙通道阻滞药
本类药物有维拉帕米和地尔硫。
第四节 常用抗心律失常药
一、I类 钠通道阻滞药
(一)Ia类
奎 尼 丁
[药理作用]
奎尼丁(quinidine)低浓度(1mmol／L)时即可阻滞INa、Ikr，较高浓度尚具有阻滞Ib、IKl、Ito及Ica(L)作用。此外，本药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管а受体作用。奎尼丁阻滞激活状态的钠通道，并使通道复活减慢，因此显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。奎尼丁阻滞钠通道、延长APD的作用也使大部分心肌组织的不应期延长。奎尼丁能阻滞多种钾通道，延长心房、心室和普肯耶细胞的APD，这种作用在心率减慢时更明显。奎尼丁还可减少Ca2+离子内流，具有负性肌力作用。
[临床应用]
奎尼丁为广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性期前收缩的治疗。对心房纤颤、心房扑动目前多采用电转律法，奎尼丁用于转律后防止复发。
[不良反应与药物相互作用]

初期 常见胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等。
长时间 出现“金鸡纳反应(chichonic reaction)”，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。
严重 心脏毒性，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。
血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降。增加窦性频率，加快房室传导，治疗心房扑动时能加快心室率，因此应先给予钙通道阻滞药、β肾上腺素受体拮抗药或地高辛以减慢房室传导，降低心室率。
普鲁卡因胺
[药理作用]
普鲁卡因胺(procainamide)对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻断胆碱或α肾上腺素受体作用。普鲁卡因胺能降低自律性，减慢传导，延长大部分心脏组织的APD和ERP。
[临床应用]
对房性、室性心律失常均有效。静脉注射或静脉滴注用于抢救危急病例，但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因胺不作首选(首选利多卡因)。
[不良反应]
口服可有胃肠道反应；静脉给药可引起低血压。大剂量有心脏抑制作用。过敏反应较常见，如出现皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。中枢不良反应为幻觉、精神失常等。
(二)Ib类
利多卡因
[药理作用]
利多卡因(1idocaine)对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，当通道恢复至静息态时，阻滞作用迅速解除，对除极化组织(如缺血区)作用强。心房肌细胞APD短，钠通道处于失活状态的时间短利多卡因的阻滞作用也弱，因此对房性心律失常疗效差。利多卡因抑制参与动作电位复极2相的少量钠内流，缩短普肯耶纤维和心室肌的APD，使静息期延长。利多卡因对正常心肌组织的电生理特性影响小，对除极化组织的钠通道(处于失活态)阻滞作用强，因此对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。利多卡因能减小动作电位4相除极斜率，提高兴奋阈值，降低自律性。
[临床应用]
利多卡因的心脏毒性低，主要用于室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。
苯 妥 英(phenytoin)
苯妥英作用与利多卡因相似。
美 西 律(mexiletine)
美西律电生理作用与利多卡因相似。
(三)Ic类
普罗帕酮(propafenone)
普罗帕酮化学结构与普萘洛尔相似，具有弱的β肾上腺素受体拮抗作用。普罗帕酮能减慢心房、心室和普肯耶纤维的传导，延长APD和ERP，但对复极过程的影响弱于奎尼丁。口服吸收良好，2～3h作用达高峰。适用于室上性和室性期前收缩、室上性和室牲心动过速、伴发心动过速和心房颤动的预激综合征。消化道不良反应常见恶心、呕吐、味觉改变等。心血管系统不良反应常见房室传导阻滞、加重充血性心衰，还可引起直立性低血压，其减慢传导作用易致折返，引发心律失常。肝肾功能不全时应减量。心电图QRS延长超过20％以上或Q—T间期明显延长者，宜减量或停药。
氟 卡 尼(flecainide)
氟卡尼抑制钠通道作用强于Ia、Ib类药物，明显减慢心肌细胞。
二、Ⅱ类 β肾上腺素受体拮抗药
主要有普萘洛尔(propranol-ol)，美托洛尔(metoprolol)，阿替洛尔(atenolol)，纳多洛尔(nadolol)，醋丁洛尔(acebu-tolol)，噻吗洛尔(timolol)，阿普洛尔(alprenolol)，艾司洛尔(esmolol)等。
抗心律失常的基本机制：β肾上腺素受体拮抗作用和直接细胞膜作用
普萘洛尔(propranolol)
[药理作用]
普萘洛尔能降低窦房结、心房和普肯耶纤维自律性，在运动及情绪激动时作用明显。本药能减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生，减慢房室结传导，延长房室结有效不应期。
[临床应用]
主要用于室上性心律失常，对于交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。与强心苷或地尔硫合用，控制心房扑动、心房纤颤及阵发性室上性心动过速时的室性频率过快效果较好。心肌梗死患者应用本品，可减少心律失常的发生，缩小心肌梗死范围，降低死亡率。还可用于运动或情绪变动所引发的室性心律失常，减少肥厚型心肌病所致的心律失常。
[不良反应]
本药可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，诱发心力衰竭和哮喘、低血压、精神压抑、记忆力减退等。长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响，故高脂血症、糖尿病患者应慎用。突然停药可产生反跳现象。
三、Ⅲ类 延长动作电位时程药
胺碘酮(amiodarone)
[药理作用]
胺碘酮对心脏多种离子通道均有抑制作用，降低窦房结、普肯耶纤维的自律性和传导性，明显延长APD和ERP，延长Q—T间期和QRS波。胺碘酮延长APD的作用不依赖于心率的快慢，无翻转使用依赖性(re-verse use-dependence)。
翻转使用依赖性:
是指心率快时，药物延长动作电位时程的作用不明显，而当心率慢时，却使动作电位时程明显延长，此作用易诱发尖端扭转型室性心动过速。此外，胺碘酮尚有非竞争性拮抗α、β肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌作用，能扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。
[临床应用]
胺碘酮为广谱抗心律失常药，对心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和室性心动过速都有效。
[不良反应]
常见心血管反应如窦性心动过缓、。房室传导阻滞及Q－T间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速。有房室传导阻滞及Q－T间期延长者禁用本品。
四、Ⅳ类 钙通道阻滞药
维拉帕米(verapamil)
[药理作用]
维拉帕米对激活态和失活态的L—型钙通道均有抑制作用，表现：
①降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性，减少或取消后除极所引发的触发活动；
②减慢房室结传导性，此作用除可终止房室结折返，尚能防止心房扑动、心房颤动引起的心室率加快；
③延长窦房结、房室结的ERP，大剂量延长普肯耶纤维的APD和ERP
[临床应用]
治疗室上性和房室结折返引起的心律失常效果好，对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早搏有效。为阵发性室上性心动过速首选药。
[不良反应]
口服安全，可出现便秘、腹胀、腹泻、头痛、瘙痒等。静脉给药可引起血压降低、暂时窦性停搏。Ⅱ、III度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用此药，老年人、肾功低下者慎用。
拟授课时间2005年10月24 第2次课 教案完成时间2005年7月24日
课程名称：药理学 年级：2003 专业、层次：口腔医学本科
学时：2 理论课 课程类型： 专业基础课
课程性质：必修课 考核形式：考试
授课题目（章节）第二十五章 抗高血压药
基本教材或主要参考书
教材： 药理学 第六版 杨宝峰 主编 人民卫生出版社
参考书：药理学 第五版 金有豫 主编 人民卫生出版社
医用药理学 第三版 杨藻宸 主编 人民卫生出版社
生理学 第五版 姚 泰 主编 人民卫生出版社
教学目的与要求：1.掌握：掌握噻嗪类利尿药、β受体阻断药、硝苯地平、ACEI、可乐定、哌唑嗪、肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠的作用特点与应用、主要不良反应。
2.了解：了解抗高血压药在高血压治疗中的地位及抗高血压药的分类。新型抗高血压药的应用。
大体内容与时间安排：复习上次课程内容（提问方式） 5分钟
高血压病概述 5分钟
抗高血压药的分类 10分钟
常用抗高血压药 50分钟
其他经典抗高血压药 15分钟
新型抗高血压药及高血压病的治疗 10分钟
总结 5分钟
教学方法和教具：药理学的教学是通过理论课和实验课两种方式进行的，采取讲授、实验、演示等方法，配合多媒体教学，以保证达到教学目的要求。
教学重点、难点：
重点：噻嗪类利尿药、β受体阻断药、硝苯地平、ACEI抑制药的作用特点与应用、主要不良反应。
难点：各型抗高血压药的作用机制。
第二十五章 抗高血压药
抗高血压药:
凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。
高血压:血压高于140/90mmHg，即为高血压。
原发性高血压:绝大部分高血压病因不明，称为原发性高血压或高血压病。
继发性高血压：少数高血压有因可查，称为继发性高血压或症状性高血压。
第一节 抗高血压药物的分类
根据药物的作用和作用部位可将抗高血压药物分为下列几类：
1．利尿药 如氢氯噻嚓等。
2．交感神经抑制药
(1)中枢性降压药：如可乐定、利美尼定等。
(2)神经节阻断药：如樟磺咪芬等。
(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：如利血平、胍乙啶等。
(4)肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。
3．肾素—血管紧张素系统抑制药
(1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制药：如卡托普利等。
(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药：如氯沙坦等。
(3)肾素抑制药，如雷米克林等。
4．钙拮抗药如硝苯地平等。
5．血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。
第一线抗高血压药物：利尿药、钙拮抗药、β受体阻断药和ACE抑制药等四大类药物。
第二节 常用抗高血压药物
一、利 尿 药
利尿药降压的机制：
初期 利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。
长期给药 利尿药长期使用可降低血管阻力，但该作用并非直接作用，因为利尿药在体外对血管平滑肌无作用。利尿药降低血管阻力最可能的机制是持续地降低体内Na+浓度及降低细胞外液容量。平滑肌细胞内Na+浓度降低可能导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。
二、钙拮抗药
常用的有硝苯地平、尼群地平和尼卡地平等。非二氢吡啶类包括维拉帕米等，对心脏和血管均有作用。
硝苯地平(nifedipine)
[药理作用]
硝苯地平通过抑制钙离子从细胞外进入细胞内，而使细胞内钙离子浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。由于周围血管扩张，可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快。
[临床应用]
硝苯地平对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压造成的反射性交感活性增加。
三、β受体阻断药
普萘洛尔(Propranolol，心得安、萘心安)
[药理作用]
普萘洛尔为非选择性β受体阻断药，对β1和β2受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。
降压作用机制：即减少心输出量、抑制肾素释放、在不同水平抑制交感神经系统活性(中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平)和增加前列环素的合成等。
[临床应用]
用于各种程度的原发性高血压。可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药合用。对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β受体阻断药较为合适。
四、血管紧张素I转化酶抑制药
该类药能抑制ACE活性，使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成减少以及缓激肽的降解减少，扩张血管，降低血压。该类药物不仅具有良好的降压效果，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具有良好影响。
卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸，甲巯丙脯酸、开博通)
[药理作用]
卡托普利具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心串加快。
降压机制：抑制ACE，使AngI转变为AngⅡ减少，从而产生血管舒张，同时减少醛固酮分泌，以利于排钠，特异性肾血管扩张亦加强排钠作用，由于抑制缓激肽的水解，使缓激肽增多，卡托普利亦可抑制交感神经系统活性。
[临床应用]
适用于各型高血压。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。约60％～70％患者单用本品能使血压控制在理想水平，加用利尿药则95％患者有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药一年以上疗效不会下降；而且停药不反跳。卡托普利与利尿药及受体阻断药合用于重型或顽固性高血压疗效较好。
五、AT受体阻断药
血管紧张素Ⅱ受体分两型，即ATl受体和AT2受体。目前发现的AngII受体阻断药主要为ATl受体阻断药，可阻断由ATl受体介导的所有作用。AT1受体阻断药具有良好的降压作用，而没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应。
氯 沙 坦(losartan)
[药理作用]
氯沙坦竞争性阻断AT1受体，为第一个用于临床的非肽类AT1受体阻断药。在体内转化成5—羧基酸性代谢产物EXP—3174，后者有非竞争性AT1受体阻断作用。它们都能与AT1受体选择性地结合，对抗AnglI的绝大多数药理作用，从而产生降压作用。
[临床应用]
用于各型高血压，若3～6周后血压下降仍不理想，可加用利尿药。
第三节 其他经典抗高血压药物
一、中枢性降压药
中枢性降压药包括可乐定、甲基多巴、胍法新、胍那苄、莫索尼定和利美尼定等。
可 乐 定(clonidine)
[药理作用]
可乐定的降压作用中等偏强，并可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。
降压机制:
(1)兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的α2受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，血压下降。
(2)也作用于延髓嘴端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla，RVLM)的咪唑啉受体(I1受体，imidazoline—I1)，使交感神经张力下降，外周血管阻力降低，从而产生降压作用。
[临床应用]
适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时，降压作用中等偏强，不影响肾血流量和肾小球滤过率，可用于高血压的长期治疗。与利尿药合用有协同作用，可用于重度高血压。口服也用于预防偏头痛或作为治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。其溶液剂点眼用于治疗开角型青光眼。
[不良反应]
常见:口干和便秘。
其他:嗜睡、抑郁、眩晕、血管性水肿腮腺肿痛、恶心、心动过缓、食欲不振等。可乐定不宜用于高空作业或驾驶机动车辆的人员，以免因精力不集中、嗜睡而导致事故发生。
二、血管平滑肌扩张药
血管平滑肌扩张药通过直接扩张血管而产生降压作用。
硝 普 钠(sodium nitroprusside)
[药理作用]
硝普钠可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，属硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮(NO)，NO具有强大的舒张血管平滑肌作用。近年发现NO与内皮源性松弛因子(EDRF)在许多性能上相似，认为EDRF与NO是同一物，是一种内源性血管舒张物质。NO可激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP的形成，从而产生血管扩张作用。一般不降低冠脉血流、肾血流及肾小球滤过率。
[临床应用]
适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性低血压。也可用于高血压合并心衰或嗜铬细胞瘤发作引起的血压升高。
[不良反应]
静滴时: 恶心、呕吐、精神不安，肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗，发热等。
大剂量或连续使用(特别在肝肾功能损害的病人): 血浆氰化物或硫氰化物浓度升高而中毒，可导致甲状腺功能减退。用药时须严密监测血浆氰化物浓度。
三、神经节阻断药
曾广泛用于高血压的治疗，但由于副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。
药物: 樟磺咪芬(trimetaphan，camsylate)
美卡拉明(mecamylamine)
六甲溴铵(hexamethonium bromide)等。
四、α1受体阻断药
可降低动脉血管阻力，增加静脉容量，增加血浆肾素活性，不易引起反射性心率增加。长期使用后扩血管作用仍存在，但肾素活性可恢复正常。许多患者用药后出现水、钠潴留。最大的优点是对代谢没有明显的不良影响，并对血脂代谢有良好作用。可用于各种程度的高血压治疗，但其对轻、中度高血压有明确疗效，与利尿药及β受体阻断药合用可增强其降压作用。其主要不良反应为首剂现象(低血压)，一般服用数次后这种首剂现象即可消失。
药物：哌唑嗪(prazosin)

特拉唑嗪(terazosin)
多沙唑嗪(doxazosin)。
五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药
主要通过影响儿茶酚胺的贮存及释放产生降压作用。如利血平及胍乙啶。利血平作用较弱，不良反应多，目前已不单独应用。胍乙啶较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留。主要用于重症高血压。
第四节 新型抗高血压药物
一、钾通道开放药(钾外流促进药)
钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，Ca2+内流减少，血管平滑肌舒张，血压下降。
钾通道开放药:米诺地尔(minoxidil)、吡那地尔(pinacidil)、尼可地尔(nicorandil)等。在降压时常伴有反射性心动过速和心输出量增加。血管扩张作用具有选择性，见于冠状动脉、胃肠道血管和脑血管，而不扩张肾和皮肤血管。若与利尿药和(或)β受体阻断药合用，则可纠正其水钠潴留和(或)反射性心动过速的副作用。
二、前列环素合成促进药
沙克太宁(cicletanine，西氯他宁)
能增加前列环素的合成，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接舒张血管的作用可能是由一氧化氮介导的。它对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用。它还有Hl受体阻断作用、轻度的利尿作用及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，能够防止心肌细胞内离子浓度的变化和心律失常的发生。
三、肾素抑制药
肾素是血管紧张素Ⅱ合成的限速步骤，血管紧张素原是肾素的唯—底物。目前肾素抑制药为依那克林(enalkiren)和雷米克林(remikiren)，前者为肽类，后者为非肽类。
四、5—HT受体阻断药
酮 色 林
酮色林(ketanserin)具有阻断5—HT2A受体的作用以及轻度的α1受体阻断作用。作用温和，特别适用于老年病人。
五、内皮素受体阻断药
第五节 高血压药物治疗的新概念
(一)有效治疗与终生治疗
(二)保护靶器官
(三)平稳降压
(四)个体化治疗
(五)联合用药
抗高血压药物的联合应用常常是有益的。
对于接受一种药物治疗而血压未能控制的病人有3种可能的对策：
一是加大原来药物的剂量；
二是换用另一个药；
三是联合用药，血压控制良好的病人中有2/3是联合用药。
在目前常用的4类药物(利尿药、β受体阻断药、二氢吡啶类钙拮抗药和ACE抑制药)中，任何两类药物的联用都是可行的。其中又以β受体阻断药加钙拮抗药和ACE抑制药加钙拮抗药的联用效果较好。不同作用机制的药物联合应用多数能起协同作用。这样可使两种药物的用量均减少，副作用得以减小。而且，有些药物的联用可以相互抵消某些副作用。
拟授课时间05年11月7日 第3次课 教案完成时间2004年7月28日
课程名称：药理学 年级：2003 专业、层次：口腔医学本科
学时：2 理论课 课程类型： 专业基础课
课程性质：必修课 考核形式：考试
授课题目（章节）第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物
基本教材或主要参考书
教材： 药理学 第六版 杨宝峰 主编 人民卫生出版社
参考书：药理学 第五版 金有豫 主编 人民卫生出版社
医用药理学 第三版 杨藻宸 主编 人民卫生出版社
生理学 第五版 姚 泰 主编 人民卫生出版社
教学目的与要求：1.掌握：强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及其防治。
2.了解：强心苷的体内过程及用法。了解其他治疗充血性心力衰竭的药的作用特点及应用。
大体内容与时间安排：复习上次课程内容（提问方式） 5分钟
充血性心力衰竭的发生机制，治疗药物的分类。10分钟
强心甙类：来源及化学、药理作用，临床应用、不良反应及其防治。给药方法。 50分钟
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 10分钟
利尿药、β受体阻断药 5分钟
其他治疗充血性心力衰竭的药物 15分钟
总结 5分钟
教学方法和教具：药理学的教学是通过理论课和实验课两种方式进行的，采取讲授、实验、演示等方法，配合多媒体教学，以保证达到教学目的要求。
教学重点、难点：
重点：强心甙类的药理作用，临床应用、不良反应及其防治。
难点：强心甙类抑制Na+-K+-ATP酶与正性肌力作用及中毒的关系。
第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物
第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类
一、CHF时心肌功能及结构变化
(一)心肌功能变化
CHF时由于心肌受损，心肌细胞对能量的利用发生障碍，导致心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷及心肌耗氧量增加，出现收缩和(或)舒张功能障碍，前者表现为心搏出量减少，组织器官灌流不足；后者主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心室舒张末期压增高，．体循环及(或)肺循环淤血。
(二)心脏结构变化
1．心肌细胞的变化
2．心肌细胞外基质的变化
3．心肌肥厚与重构
二、CHF时神经内分泌变化
1．交感神经系统激活
2．肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活
3．精氨酸加压素(AVP)增多
4．内皮素(endothelin，ET)增多
5．肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF—α)增多
6．心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)分泌增多
7．血管内皮舒张因子(EDRF，即NO)减少
8．肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)增加
三、CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化
CHF时最早且最常见的变化是交感神经系统的激活，交感神经长期激活可致心肌β受体信号转导发生下列变化：
1．β1受体下调
2．β1：受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏
四、治疗充血性心力衰竭药物的分类
根据药物的作用及作用机制，分类：
1．强心苷类药 地高辛等。
2．肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制药
(1)血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等。
(2)血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。
(3)醛固酮拮抗药：螺内酯。
3．利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。
4．β受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等。
5．其他治疗CHF的药物
(1)扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。
(2)钙通道阻滞药：氨氯地平等。
(3)非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。
第二节 强心苷类
强心苷(Cardiac glycosides)是一类具有强心作用的苷类化合物。常用的有地高辛(digoxm)，其他尚有洋地黄毒苷(digitoxin)、毛花苷丙(cedilanlde)和毒毛花苷K(strophanthinK)。临床上用于治疗心力衰竭及某些心律失常。
[药理作用]
一)对心脏的作用
1．正性肌力作用 强心苷对心脏具有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰的症状。
强心苷的正性肌力作用有以下特点：
① 加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长
② 加强衰竭心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低；
③增加心输出量；
正性肌力作用的机制：
强心苷与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+—K+—ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，进而使心肌细胞内Ca2+增加。治疗量强心苷抑制Na+—K+—ATP酶活性，使细胞内Na+量增加，而K+离子减少。胞内Na+量增多后，又通过Na+—Ca2+双向交换机制或使Na+内流减少，Ca2+外流减少或使Na+外流增加，Ca2+内流增加，最终导致细胞内Na+减少，Ca2+增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存Ca2+增多。
细胞内Ca2+增加时，还可增强钙离子流，使动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+增加，心肌的收缩加强(图26—5)。
图26—5 强心苷作用机制示意图
2．减慢心率作用(负性频率，negativechronotropicaction)
治疗量的强心苷对正常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功能不全者则可显著减慢心率。
3．对传导组织和心肌电生理特性的影响
心房的传导速度加快降低窦房结自律性、减少房室结Ca2+内流而减慢房室传导自律性提高
(二)对神经和内分泌系统的作用
呕吐（兴奋延髓极后区催吐化学感受区）。
快速型心律失常
减慢心率和抑制房室传导（兴奋脑干副交感神经中枢）。
强心苷还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量，对心功不全时过度激活的RAAS产生抑制作用。
(三)利尿作用
强心苷对心功能不全患者有明显的利尿作用主要是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心苷可直接抑制肾小管Na+—K+—ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。
（四)对血管的作用
强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，这一作用与交感神经系统及心排血量的变化无关。但CHF患者用药后，．因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。
[临床应用]
1．治疗慢性心功能不全 强心苷对多种原因所致的心功能不全都有一定的疗效。
2．治疗某些心律失常
(1)心房纤颤
2)心房扑动：强心苷是治疗心房扑动最常用的药物。
(3)阵发性室上性心动过速：
[不良反应及防治]
1．心脏反应 是强心苷最严重、最危险的不良反应。
(1)快速型心律失常
(2)房室传导阻滞
(3)窦性心动过缓
2．胃肠道反应 是最常见的早期中毒症状。
3．中枢神经系统反应
[给药方法]
1.全效量后再用维持量 是强心苷经典的给药方法，即先在短期内给以能充分发挥最大疗效的剂量，即全效量，在达全效量之后，每日给一定剂量以维持药效。
2．每日维持量 疗法对病情不急的心功能不全，目前倾向于小剂量维持疗法，即每日给维持量，经4～5个半衰期，也能达稳态血药浓度而发挥治疗作用，且可减少强心苷中毒的发生。
第三节 肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制药
一、血管紧张素I转化酶抑制药
临床常用药
卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazapril)、培哚普利(peridopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。
[治疗CHF的作用机制]
1.抑制ACE的活性
2．抑制心肌及血管重构
3．对血流动力学的影响
4.抑制交感神经活性作用
[临床应用]
ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。故现已广泛用于临床，常与利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药物。 ·
二、血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗药
本类药物可直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的AngⅡ及对非ACE途径，如糜酶(chymases)途径产生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。
常用药物
氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)及厄贝沙坦(irbesartan)，不良