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母婴血型不合新生儿溶血病

新生儿溶血病（简称HDN）是指母婴血型不合，胎儿和新生儿的红细胞被母亲的IgG血型抗体包被，并在婴儿的网状内皮系统内受到破坏的免疫性溶血性疾病。
一、发病机制
本病的病因是母婴血型不合。胎儿的血型基因一半来自母亲，另一半来自父亲，来自父亲的基因恰好是母亲所缺少的，胎儿的红细胞就有可能刺激母体产生抗体，这种抗体的性质为免疫性抗体，并且能够通过胎盘。一旦这种抗体通过胎盘进入胎儿血循环，就可能与胎儿红细胞相结合并破坏红细胞而发生溶血现象，严重者可引起胎儿贫血、水肿、流产、死胎、早产及HDN。
理论上，凡是以IgG性质出现的血型抗体都可以引起新生儿溶血病，以ABO系统最常见，其次为Rh系统，其它血型系统不合溶血病如Kidd、MN、Duffy等也有报道，但极少见。抗P1、抗Lea、Leb等属IgM性质，不能通过胎盘，故不会产生HDN。
（一） ABO新生儿溶血病
ABO血型不合新生儿溶血病是由于母婴ABO血型不合，母体的IgG抗A或抗B经过胎盘进入胎儿血循环破坏胎儿红细胞引起HDN。由于自然界中广泛存在着A型和B型物质，如寄生虫感染、预防接种等都可以使孕妇产生免疫性抗A及抗B抗体，即孕妇体内可以在妊娠前已存在免疫性抗体，所以ABO系统新生儿溶血病可以在第一胎就发病。从理论上讲，母/子血型为O/A、O/B、A/B、B/A等组合都有可能使婴儿发生HDN，但实际上90%以上的HDN患儿母亲为O型，这与O型母亲含有丰富的IgG抗A（B）抗体有关。A（B）型母亲所生B、AB型（A、AB）新生儿仅少数发生溶血病。IgG抗A（B）抗体效价与溶血程度有一定相关性，但并非绝对，这可能与新生儿A、B抗原强弱、型物质的含量、胎盘的屏障作用及IgG亚类不同等有关，ABO HDN一般不易作到产前准确预报。
但由于ABO HDN的发病程度与母体内IgG抗A、抗B的效价有一定相关性。因此，可以定期检测孕妇体内IgG抗A（B）的效价来判断胎儿的受害情况，如果母体内IgG抗A（B）效价随着孕期增加而增长，提示胎儿受害的可能性增大。患儿出生后第二天出现黄疸，5天达高峰，一般有贫血，肝脾肿大等症状，严重者可引起核黄疸，智力低下或胎儿水肿。
（二）Rh新生儿溶血病
Rh HDN是由于母婴Rh血型不合所致的Rh免疫抗体作用于胎儿红细胞造成的高胆红素血症。Rh血型抗体只能由人类红细胞作为抗原刺激引起同族免疫作用而产生，一个Rh阴性妇女，与一个Rh阳性男子配偶，他们的子女多为Rh阳性，但Rh阴性的人血清中并没有天然存在的Rh抗体，必须经过免疫才能产生，所以第一胎的子女一般不会受害，除非以前有输血史或流产史。当第一胎小孩在分娩时，可能引起产道损伤，胎盘出血，其红细胞便可进入母体内，刺激母体产生Rh抗体。此外，对一个没有妊娠史的Rh阴性妇女，如果在怀孕前输过Rh阳性血液，也可产生Rh抗体，血清有Rh抗体的妇女，如果受孕一个Rh阳性胎儿，Rh抗体也可能通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞引起HDN。Rh HDN一般可作到产前预报。
大部分Rh HDN 发生在母亲是Rh阴性的情况，抗体种类有抗D、抗cD、抗DE、抗CD、抗CDE等，汉族人中大约60%与抗D有关。
Rh HDN也可发生在Rh阳性的母亲，这是由于母、婴的C、c、E、e等抗原不合所产生免疫反应的结果，汉族人Rh HDN 中约37%与抗E有关，其它抗体引起的HDN机率较低。Rh阳性的Du型人也可产生抗D；母亲为Rh阴性，胎儿为Du型也可发生Rh HDN。患儿出现黄疸的时间早，病情一般较重，易出现贫血、黄疸（核黄疸）、肝脾肿大，甚至水肿等症状，如果不及时治疗可引起新生儿死亡。
二、HDN的主要临床症状和体征
被IgG抗体致敏的胎儿红细胞在分娩前后加速破坏，这在临床上有多种表现、轻重不一。严重的可以导致胎儿宫内死亡，轻者只在血清学中有所表现，而婴儿却很健康。HDN的病理变化主要是由于红细胞溶解所引起的，包括溶血本身所引起的变化和胎儿红细胞破坏后代偿性的变化两个方面。水肿、黄疸、贫血和肝脾肿大是HDN的主要临床症状和体征。黄疸深者可能并发核黄疸。症状轻重一般取决于母亲抗体的强度、抗体与红细胞结合的程度、胎儿代偿性造血的能力以及免疫功能等诸多因素。除上述严重的HDN外，临床上最常见到的是病情不很严重以至轻微的HDN。有些轻微病例通过直接抗人球蛋白试验，可确证婴儿红细胞巳被同种异型血型抗体包被，但无红细胞破坏及溶血的临床症状、体征。这类临床不严重的HDN常常是RhD抗原以外的血型抗原引起的，但是并不是说非RhD抗原所致的HDN都是不严重的。
ABO HDN与Rh HDN比较，无论是黄疸程度，贫血轻重，肝脾大小和核黄疸发生率都比较轻。
三、新生儿溶血病血型血清学检查
（一）标本的留取
临床怀疑为新生儿溶血病时，送免疫血液学实验室的标本要求较高。要求采集新生儿的血液 4-5ml，分为大约相等的两份，一份不抗凝，另一份用 ACD 保存液或EDTA抗凝。必要时采集母亲的血液 4-5ml，其中分出 0.5ml 加抗凝剂。必要时采集父亲的血液0.5ml,加抗凝剂保存备用。
新生儿标本难以采集，要尽可能用送来的标本做好实验。如采集来的是抗凝标本，注意保留血浆备用；如采集来的是不抗凝标本，用分离血清后的血块
做红细胞悬液。用血块制备的红细胞悬液做直接抗球蛋白试验时用抗IgG试剂而不用广谱抗球蛋白试剂 。脐血标本不宜作为检测标本，尤其对 ABO 新生儿溶血病，容易出现无临床意义的阳性指标。新生儿出生 5 天以后采集的血样，检出阳性指标的机会较低。
(二) 母婴标本的ABO血型检测
取母婴的洗涤红细胞按常规方法测定ABO血型。如母亲是O型，新生儿是 A 型或B型，则可能是母婴ABO血型不合引起的新生儿溶血病。ABO新生儿溶血病几乎全是发生在O型母亲所生的A型或B型新生儿，这与 O 型人含有抗 A 、B 有关。如果母亲不是O型 , 或新生儿是O型，这可能是非ABO系统引起的新生儿溶血病。当胎儿ABO血型与孕妇不合时，可以减少Rh新生儿溶血病的发生，这是由于胎儿红细胞进入孕妇体循环后，因为ABO血型不合，先遭到孕妇体内抗A、抗B的破坏，从而减少了Rh抗原的免疫作用。
（三）新生儿溶血病检查的三项试验
ABO新生儿溶血病和非ABO系统的新生儿溶血病的标本都要常规做3项试验。
1. 直接抗球蛋白试验验
用以确定婴儿红细胞是否被IgG抗体包被。ABO新生儿溶血病时直接抗球蛋白试验反应常常较弱或阴性,需要用显微镜观察结果,有两个可能的 原因 ： ①抗原和抗体之间的亲和力较弱，在洗涤过程中抗体被洗脱掉 ②红细胞上的抗体分子数目较少，不足以和抗球蛋白产生可见的反应 , 而有足够抗体分子的年轻红细胞大部分已被溶解。因此在ABO新生儿溶血病检查中，直接抗球蛋白试验的结果只起参考作用。而ABO系统以外的新生儿溶血病标本的直接抗球蛋白试验结果对临床诊断起决定作用。直接抗球蛋白试验阳性时，会影响红细胞的分型。
2. 游离IgG抗体测定
用间接抗球蛋白试验或其他方法检测婴儿血清中是否有游离的IgG血型抗体。O型母亲的IgG抗A 、抗B和其他IgG血型抗体能通过胎盘进入胎儿血循环。用A 、B型试剂红细胞检测可发现：A 型新生儿血清中可有少量抗A和较多的抗 B；B型新生儿血清中可有少量的抗B和较多的抗A。O型试剂细胞是用来检测ABO 以外的IgG抗体，如果出现阳性，则要用谱细胞测定其特异性，实验时如新生儿的血清不够可用母亲的血清代替。A型婴儿血清中检出抗A，B型婴儿检出抗B,或检出ABO以外的抗体，都是实验室检查新生儿溶血病的重要证据。
新生儿血清中游离抗体检查
指示红细胞
意义
A
B
O
+
-
-
游离的抗A
-
+
-
游离的抗B
+
+
-
游离的抗A、抗B或有抗C
*
*
+
游离的ABO系统以外抗体
-
-
-
无游离抗体

3. 放散试验
ABO血型不合的新生儿溶血病时用热放散法为好 ,Rh 系统及其他系统的用乙酿放散法为好,放散液用抗人球蛋白法或其他检测IgG抗体的方法检测。A型 患儿红细胞上放散出抗A，B型患儿红细胞放散出抗B,或放散出ABO以外的抗体都是阳性指征。

患儿红细胞抗体放散试验意义
指示红细胞
意义
A
B
O
+
-
-
放散出IgG抗A
-
+
-
放散出IgG抗B
+
+
-
放散出抗C(交叉反应性抗体或同时放散出IgG抗A或抗B)
-
-
-
未放散出抗体
-
-
+
放散出ABO血型以外抗体

三项试验的结果有一定的关系，如有游离抗体的 ,直接抗球蛋白试验应该阳性 ,放散试验也应该阳性；直接抗球蛋白试验阳性的，放散试验也应该是阳性， 但不一定有游离抗体；直接抗球蛋白试验阴性的，其他两项试验应该是阴性 ,但ABO系统除外。有时实验结果不完全符合上述分析的情况 ,一般说任何一项出现阳性都可以支持新生儿溶血病的诊断。但也有实验结果与临床症状不完全符合的情况。
（四） 母亲血样标本的检查
1.IgG抗A(B)效价的检测
母亲是O型,婴儿是A型时，测IgG抗A的效价，婴儿是B型时，测IgG抗B的效价。一般说效价在256以上有参考价值，512以上出现明显临床症状的较多，但也有例 外。
2.ABO以外抗体的检查
如果在婴儿血清里或细胞上发现ABO以外的抗体，在母亲血清里也应该能检出相同特异性的抗体。可用试剂细胞检出和鉴定。夫妇ABO血型相容时可用患儿父亲的红细胞来检测母亲血清中的不规则抗体。
3． 相关血型抗原的检测
母亲血清里出现了一种特异性抗体，其红细胞上应该缺乏相应的抗原。例如，母亲血清里检出抗D, 她的红细胞应该是Rh 阴性，没有D抗原。这种情况下 ,新生儿很可能是Rh阳性。
四、治疗方法
一、光照疗法
胆红素能吸收光，以波长 450-460nm （毫微米）的光作用最强，对未结合胆红素比对结合胆红素分解作用大 2-3 倍，可使未结合胆红素IXα（Z）转化成异构体IXα（E）, 该异构体为不能进入脑组织的无毒的水溶性双吡咯，易从尿内排出，使血清胆红素浓度降低，其疗效仅次于换血疗法。
二、换血疗法
通过换血疗法即可换出抗体和致敏的红细胞，减轻溶血，矫正贫血，防止心力衰竭，又可换出大量血清胆红素，防止核黄疸的发生。
（一） 适应证
新生儿有下列指征之一可换血：①产前已明确胎儿为ABO或Rh溶血病，新生儿出生时Hb<120g/L，伴水肿，肝脾肿大；②贫血严重，伴充血性心力衰竭；③生后黄疸急骤加重，12小时血清总胆红素>205umol/L（12mg/dl），24小时>273umol/L（16mg/dl），36小时血清总胆红素>308umol/L（18mg/dl）；④血清总胆红素>342umol/L（20mg/dl）；⑤不论血清胆红素浓度的高低，出现胆红素脑病者；⑥早产或前一胎儿为严重新生儿溶血病者，须适当放宽换血指征。
（二） 新生儿换血治疗对血液的要求
（1）选用新鲜的红细胞血
为了使红细胞立即有供氧能力，一般选用5天以内的新鲜红细胞，亦可选用采血后立即冰冻的去甘油冰冻红细胞，以确保最大的红细胞2，3－二磷酸甘油酸（2,3-DPG）水平，减少无活力的红细胞释放出额外的胆红素和能导致心率不齐的钾离子。
（2）换血用的其它血液成分
可在红细胞中加入血浆或5％白蛋白，红细胞压积应维持在55％左右。换血时，血小板和凝血因子并不是关键成分；但早产儿可能发生散布性血管内凝固，包括血小板和凝血因子减少，特别是纤维蛋白原减少引起的出血。在这种情况下，有必要输注新鲜冰冻血浆和/或血小板。
（三）新生儿换血时血型的选择
换血时血型的选择视不同情况有不同的要求，ABO溶血者选用新鲜O型红细胞（不能使用ABO同型血）加AB型血浆。紧急情况时，O型细胞无需洗涤，只需将其中血浆尽量去除即可。Rh溶血者选用ABO血型同婴儿（或ABO血型相容），Rh血型同母亲之血液。Rh合并ABO溶血者选用Rh血型同母亲的新鲜O型细胞加AB血浆。
（四）为换血的新生儿配血
Rh系统HDN患儿所具有的抗体都来自母亲，而且抗体含量总是低于母亲血清中的量，而且大部分抗体被吸附在患儿红细胞上，因此，当母婴的ABO血型配合时，采用母亲血清作主侧配血试验, 当母、婴的ABO不配合，患儿血清游离抗体试验又为阴性时，应以患儿的红细胞放散液代替血清作主侧配血。当患儿红细胞的直接抗球蛋白试验为阳性时，次侧配血试验阳性不作为配血禁忌考虑，只求主侧配合即可。
三、血浆交换
应用血细胞分离机进行血浆置换，对已致敏的孕妇降低其抗体效价，把孕妇体内含有与胎儿红细胞相对应的IgG性质抗体的血浆抽出来，输入正常人血浆 ，使抗体效价降低到最低限度以减轻胎儿受害程度。
四、宫内输血
Liley于1968年根据红细胞注入腹腔后,可经过腹腔间皮细胞间的小孔进入淋巴管然后进入血循环 ,不影响红细胞寿命的研究而采用宫内输血的方法。此法可防止胎儿贫血,减少死胎。
五、提早分娩
孕妇过去若有死胎或黄疸婴儿史 , 估计本次死胎的可能性增大,再加上孕妇Rh抗体效价在64以上 ,胎儿心音又出现杂音，妊娠后腹围异常增大时，可考虑提前引产。
六、药物治疗
孕妇服用维生素C、维生素E、维生素K，静脉注射葡萄糖液，吸氧等，可以增强胎儿的抵抗力，防止窒息。苯巴比妥为酶的诱导剂，有促进肝脏清除胆红素的功能。新生患儿输白蛋白，能结合胆红素以预防核黄疸症。
另外，也有人提出，给孕妇口服菌陈冲剂作为预防措施，对防止流产、早产、死胎及减轻HDN的症状可能有某些效果。
总之，HDN 的治疗，从产前到产后，均需妇产科和小儿科医师密切配合，妥善处理，对于巳经发生新生儿高胆红素血症的患儿，我们建议尽快送检婴儿及双亲血标本作血型血清学检查，找出婴儿黄疸的原因及受害程度，以便尽快采取相应措施进行治疗。
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