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溃疡性结肠炎癌变的影响因素及筛查策略

[导读] 溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险较普通人群明显增加，并且随着病程的延长和病情严重程度逐渐升高。结直肠癌包括家族性（即遗传性）和散发性两类，散发性结直肠癌经典发生途径为腺瘤-腺癌途径。溃疡性结肠炎相关性结肠癌仅占所有结肠癌的1%~2%,但占溃疡性
    溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险较普通人群明显增加，并且随着病程的延长和病情严重程度逐渐升高。结直肠癌包括家族性（即遗传性）和散发性两类，散发性结直肠癌经典发生途径为腺瘤-腺癌途径。溃疡性结肠炎相关性结肠癌仅占所有结肠癌的1%~2%,但占溃疡性结肠炎患者死亡人数的15%.目前，须警惕溃疡性结肠炎癌变这一观点已得到临床医生的广泛共识。

    慢性炎症与癌症的发生相关

    人体各器官的癌症通常都有与其相关的慢性炎症背景，约15%的人类肿瘤与慢性炎症有关。例如，巴雷特（Barrett）食管与食管腺癌相关；幽门螺杆菌相关性胃炎伴发的肠化和腺体萎缩与胃腺癌相关。同样，溃疡性结肠炎患者发生黏膜上皮异型增生与结直肠腺癌相关。

    曾有报道描述了一例结直肠癌典型病例，患者为33岁男性，既往溃疡性结肠炎病史10年，因癌变接受手术切除。切除标本中可见多种病理改变类型，包括未确定异型增生、低度异型增生（LGD）、高度异型增生（HGD）和侵袭性腺癌。

    此外，有研究采用7天内重复给予小鼠3%葡聚糖硫酸钠（DSS）、后续给予蒸馏水14天的方法诱导炎症相关性结直肠肿瘤的动物模型。结果表明，小鼠出现与人类结直肠癌相似的表现，进一步证实炎症与结直肠癌的发生具有相关性。

    荟萃分析显示，溃疡性结肠炎患者的患病年限是其发生癌变的重要影响因素。超过20%的溃疡性结肠炎患者在发病后30年内转化为结直肠癌,发病率为普通人群的10倍，总癌变率为0.3%~1.2%,明显高于散发性结直肠癌.

    探讨溃疡性结肠炎相关结直肠癌的发病机制

    从宏观角度看，遗传因素、环境因素及免疫因素均在溃疡性结肠炎癌变中发挥重要作用。对于遗传易感个体，外界环境因素（如胃肠道感染、非类固醇类抗炎药等）可触发炎症反应，从而使机体对某些特定肠道共生菌的固有免疫和适应性免疫过度活跃。这一过程可随环境因素不同而发生变化。

    简化模型研究提示，固有免疫系统紊乱是肠道炎症的始发原因，而适应性免疫在确定和维持慢性炎症中发挥作用。

    从分子生物学角度看，散发性结直肠癌与溃疡性结肠炎相关结直肠癌的发病机制有相似之处，包括异倍体性的发展、微卫星不稳定性、DNA甲基化、癌基因K-ras的激活、环氧合酶-2（COX-2）激活以及p53、腺瘤性结肠息肉病（APC）蛋白、结肠癌缺失基因（DCC）/胰腺癌缺失基因（DPC4）突变和杂合性丢失。

    然而，上述事件发生的频率和顺序存在明显区别（图）。

    在结直肠癌的腺瘤-腺癌途径中，发生改变的蛋白依次为APC、K-ras、p53、DCC;而在溃疡性结肠炎相关结直肠癌发生的过程中，p53基因突变是早期分子学事件。此外，p53基因突变还参与慢性炎症黏膜再生以及向LGD、HGD、侵袭性癌症逐渐转变等多个病理环节。

    明确结肠炎相关癌症的发病机制，有助于为结直肠癌的筛查和治疗策略提供思路。

    警惕溃疡性结肠炎癌变的危险因素

    伊登（Eaden）等总结了溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的高危因素，包括病程>10年、全结肠病变、合并原发性硬化性胆管炎（PSC）、年轻时发病以及肿瘤家族史等。

    研究显示，溃疡性结肠炎合并结直肠癌的发生率在病程为10~20年的患者中为2%;在病程为20~30年的患者中为8%;在病程>30年的患者中为18%,多数癌变发生于全结肠炎患者。合并PSC的溃疡性结肠炎患者的结直肠癌发生率增加4倍。因此，合并PSC的溃疡性结肠炎患者应在确诊后每年进行结直肠癌筛查。

    另有研究显示，一级亲属中有散发性结直肠癌的溃疡性结肠炎患者，其癌变率升高1倍。活动性炎症亦为溃疡性结肠炎癌变的独立危险因素。

    此外，对溃疡性结肠炎患者进行内镜检查可能发现隆起性异型增生病变（dysplasia associated lesion or mass,DALM），其中非腺瘤样DALM为一组异质性异型增生病变，与癌变的相关性高达38%~83%,不能经内镜摘除者，需要接受结肠切除手术；而对于腺瘤样DALM患者，则可内镜下摘除，然后随访观察，其转归与普通的结肠腺瘤患者相似。

    多方解读溃疡性结肠炎癌变筛查策略

    美国指南建议  2010年，美国胃肠病学会发布的指南推荐：① 所有溃疡性结肠炎患者最迟应在症状出现8年后接受肠镜筛查，并接受全结肠多部位活检；② 局限性溃疡性直肠炎和直肠乙状结肠炎患者的癌变风险较低，只须按患者年龄接受结直肠癌筛查，若无腺瘤性息肉或仅有1~2个管状腺瘤，复查时间可延至5~10年；③ 广泛性溃疡性结肠炎患者在初次筛查后，每1~3年接受肠镜检查，两次肠镜检查结果阴性者可延长间隔时间，在症状出现20年后，可间隔1~2年复查；④ 对全结肠溃疡性结肠炎患者进行肠镜检查时，应每隔10 cm取4个象限样本进行活检；⑤ 染色内镜检出异型增生的敏感度高；⑥ PSC患者应在确诊后，即开始每年接受肠镜检查；⑦ 肠镜筛查宜在溃疡性结肠炎病情缓解期进行，若治疗后未达到缓解，也不宜无限期拖延；⑧ 下列情况者，应适当增加肠镜检查频率：一级亲属中有结直肠癌患者、患有活动性结肠炎、结肠缩短或狭窄等解剖异常或多发炎性假息肉等。

    欧洲指南建议  欧洲2011年发布的指南推荐，根据溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的危险度分层，决定全结肠镜筛查的时间间隔，低危人群每5年、中危人群每3年、高危人群每年接受1次全结肠镜检查。

    低危指全结肠病变但病变趋于稳定或左半结肠病变。中危指全结肠病变，内镜下明确为轻度活动性炎症改变，炎症后的息肉形成，≥50岁的一级亲属中有结直肠癌病史。高危指全结肠病变，内镜下确诊为中重度活动性炎症改变，伴有PSC病史，既往5年内有结肠狭窄或任何程度的上皮内瘤变（异型增生），<50岁的一级亲属中有结直肠癌病史。

    我国专家共识建议  依据国外指南及中国国情，在2011《中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》研讨会中，中国专家指出：① 全结肠病变和长期反复炎症是溃疡性结肠炎癌变的高危因素，病程>10年患者的癌变率为2%,病程>20年患者的癌变率为8%,病程>30年患者的癌变率为18%;② 其他高危因素包括合并硬化性胆管炎、年轻发病、肿瘤家族史；③ 全结肠型溃疡性结肠炎患者在起病10年后、左半结肠型溃疡性结肠炎患者起病15~20年后要重视全结肠镜筛查。