纳米技术在中药开发中的应用.pdf

第21卷 第4期Vol1 21 No1 4材 料 科 学 与 工 程 学 报Journal of Materials Science&Engineering总第84期Aug.2003文章编号:1004-793X(2003)04-0582-04收稿日期:2003-01-06;修订日期:2003-02-28作者简介:全从娟(1981),女,湖北荆州人,武汉理工大学硕士研究生.纳米技术在中药开发中的应用全从娟,傅正义,马培燕,苏艳丽(武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室,湖北 武汉 430070)=摘 要 本文综述了纳米科技与中药制剂相结合的发展,阐述了纳米中药的概念、特性,介绍了纳米中药的制备技术,另外探讨了收集纳米粒子的方法,最后,着重展望了纳米技术在中药制剂中广泛的应用前景。=关键词 纳米技术;纳米中药;制备技术;应用前景中图分类号:TB383,R28214 文献标识码:AApplication of Nanotechnology in TCM.s ExploitationQUAN Cong-juan,FU Zheng-yi,MA Pe-i yan,SU Yan-li(State Key Laboratory of Advanced technology for Materials Synthesis and Processing,Wuhan University of Technology,Wuhan 430070,China)=Abstract The development of nanotechnology andtraditionalChinese medicine is summarized in this paper.The concept and spe-cial properties of nano-TCM and several kinds of preparation methods have been systematically introduced.In addition,how to get steadynanoparticles is also discussed.Finally,the widely prospect of Nano-TCM have been expounded.=Key words nanotechnology;Nano-TCM;preparation;prospect1 引 言纳米技术是一门在 011 100nm 空间尺度内操纵原子和分子,对材料进行加工、制造出具有特定功能产品的高新技术1。自 1981 年发明扫描隧道显微镜以来,纳米技术在材料领域已经获得了广泛的应用,在纳米材料的制备工艺、设备性能研究等许多方面取得了令人可喜的进展。逐步形成了纳米材料学、纳米电子学等2。纳米技术亦逐渐向着生物医学领域渗透3,包括临床诊断用的纳米材料、保健品及日用化学纳米材料,其中药物载体以其缓释性、一定的组织靶向性和特有的药理作用而日益受到科学界的关注。自1998年起国内学者开始/纳米中药0的探索。中药在我国有着几千年的悠久历史,其独特的药效在世界医学界占有举足轻重的地位。但传统的加工方法使得中药服药量大且机体吸收率低,很难充分发挥其效能且口感不好 4。其重要的原因之一就是产品剂型落后。目前中药大部分为传统剂型,如汤剂、丸剂、冲剂、散剂等。近年来,已有部分中药开始应用现代剂型如滴丸、缓释剂剂型等5,但数量少,品种也比较单一,还未形成规模,和国外及西药的新剂型相比,中药剂型面临着严重的不足。另一方面,我国中药提取工艺及设备落后,大部分用水提取和醇提取两种工艺,加热提取后其生物活性有效成分容易被破坏。因此,中药制剂的现代化发展迫切需要现代科学技术与医药科学相结合。研究表明,中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药特有的化学组成,还与药物的物理状态密切相关6。当药物颗粒粒径小到一定程度时,药效可能会产生突发性的改变。纳米技术与中药学的结合,是提高中药有效利用率、药效快速释放等的关键所在。2 纳米中药概念的理解当颗粒尺寸进入纳米级时,纳米材料呈现出许多新奇的物理、化学和生物学特性。纳米中药指的是运用纳米技术制造的中药有效成分,有效部位,原药及其复方制剂7。目前,纳米中药还只是一个笼统的说法。严格来说,只有中药微粒小到纳米尺寸并产生了新的特性的药物才能称之为纳米中药。3 国内外情况简介目前,国内已开始纳米技术在中药领域的应用,并取得一些初步进展。单味普通中药牛黄,加工到纳米级的水平,其理化性质和疗效发生了惊人的变化8。华中科技大学徐碧辉教授等据此申请了纳米中药技术的国内第一个专利。世界上首项将纳米技术应用于中草药加工领域的纳米级中药微胶囊生产技术,最近在西安国家高新技术产业开发区诞生并通过了产品技术鉴定。这项技术主要是通过对植物生理活性成分和有效部位进行提取,并用超音速干燥技术制成纳米级包囊,不仅可大大提高机体吸收率,还可将现有的复方中药改造成纳米级粉体,进一步加工成水针剂、片剂、贴剂、干粉喷雾剂等多种剂型。中国地质大学的/纳米蒙脱石(俗称膨润土)的制备与应用0研究成果,今年年初在武汉通过专家鉴定。两院院士常印佛、国家 973 纳米材料和纳米结构首席科学家张立德说:该技术/首创了药用纳米蒙脱石材料微波制备法0,/对分散剂的稳定技术研究以及对药物的控释技术研究处于国际领先水平0。专家介绍,用微波法制备的纳米蒙脱石材料,是一种性能优异的药物控释载体。如果将其用于中药研究与开发,将会从根本上改变目前中药沿用几千年的方式,使中药生产、储存、服用可能达到西药的标准。国际上对用于生物医学目的的纳米结构分析和纳米材料制作非常关注,纷纷设立了跨学科的研究机构,有很多大学建立了研究小组,并取得一定进展。新加坡研究人员目前正在利用纳米技术研制一种用来治疗癌症的药物,这种药物将减少化疗带来的副作用,并对癌细胞实行/精确打击0以提高疗效。这些药物微粒为多孔状结构,注入其中的药物分子可通过这种结构,达到缓释长效的治疗作用。他们目前研制出的这种可生物降解微粒可以躲过白细胞,直接到达用药部位。4 纳米中药的制备纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的,也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究时,必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性,例如:中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等,中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此,针对不同的药物,在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。纳米中药与中药新制剂关系十分密切,如何在中药理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究,将中药制成高效、速效、长效、计量小、低毒、服用方便的现代制剂,也是进行中药纳米化时必须考虑的问题 14。目前用于制备纳米中药的方法尚在探索之中,较为普遍的方法有喷雾干燥法和高能球磨法。411 喷雾干燥法喷雾干燥法是通过喷雾方法使液体微粒化的方法。喷头的形状及喷射的压力与所成微粒的粒径及粒度分布有很大关系。喷雾类型及液体性质等对喷雾所成微粒形态都会产生影响。喷出的雾滴快速干燥后就可得到固体的药物微粒 15。例如将中药原药或抽提物喷雾干燥后可制得中药药粉,为保证药物再制备时的稳定,使之易于服用和溶解,在药剂中常加赋形剂的助剂,以便更精密地调节和控制粒径分布,提高药物的回收率和保持药效16。表 1 微粒和纳粒的制备方法Table 1 The preparation of microparticles and nanoparticlesMethodsExamplesChemistry MethodSurface polycondensation,emulsifying polymerization,radiochemistryPACA,PLAPACA,PMMA,gelose,albumin,glutinPhysical chemistry methodsolvent evaporation,phase separation,double emulsionPACALiposomes,PLAGA,polystyrenePLAGA,PLA,glutinPLAGAphysical mechanism methodspray drying,fluidized bed electrostaticprecipitation,porous centrifugationfibrin celluloseglutin,alginate412 高能球磨法将中药原料粉末置于高能球磨机罐中,使球粉比保持一定比例,罐内保持真空或情性气体气氛,控制高能球磨机的转速和 时间,并 通过 温度控 制(控制 范围-50e 100e),来完成中药的微粒化过程。温度可通过调节注入到高能球磨机的双层外套液氮的量来控制17-19。制备方法的选择主要取决于材料的性质、粒径的大小以及被包埋的药物的性质和剂型的要求。表 1 20列出几种制备方法。5 纳米中药的稳定储存在纳米微粒制备过程中,如何收集是一个关键问题,纳米微粒表面的活性使他们很容易团聚在一起从而形成带有若干弱连界面的尺寸较大的团聚体。这给纳米微粒的收集带来很大的困难。为了解决这一问题,常使纳米粒子分散在溶液中进行收集。尺寸较大的粒子容易沉淀下来。当粒径达纳米级时,由于布朗运动等因素阻止它们沉淀而形成一种悬浮液(水溶胶或有机溶胶)。这种分散物系又称作胶体物系,纳米微粒称为胶体。即使在这种情况下,由于小微#583#第 21 卷第 4 期全从娟,等.纳米技术在中药开发中的应用 粒之间库仑力或范德瓦耳斯力团聚现象仍可能发生。团聚一旦发生,通常用超声波将分散剂(水或有机试剂)中的团聚体打碎,其原理是由于超声频振荡破坏了团聚体中小微粒之间的库仑力或范德瓦耳斯力,从而使小颗粒分散于分散剂中,此外还有以下措施 21:511 加入反絮凝剂形成双电层反絮凝剂的选择可依纳米粒的性质、带电类型来定,即:选择适当的电解质作为分散剂,使纳米粒子表面吸引异电离子形成双电层,通过双电层之间库仑排斥作用使粒子之间发生团聚的引力大大降低,实现纳米微粒分散的目的。512 加表面活性剂包裹微粒为了防止分散的纳米粒子团聚也可加入表面活性剂,使其吸附在粒子表面,形成微胞状态,由于活性剂的存在而产生粒子间的排斥力,使得离子间不能接触,从而防止团聚体的产生。如为了防止磁性纳米微粒的团聚,需加入界面活性剂,例如油酸,使其包裹在磁性粒子表面,造成粒子之间的排斥作用。6 纳米技术在现代中药制剂中的应用前景 纳米技术在中药中应用的优点如下:(1)靶向给药:虽然中药中的/使药0具有导向作用,但中药的有效成分、有效部位或复方中药的提取物很难自动运送到人体的患病部位,只有利用特定的技术才可能有效地将中药运送到患病部位发挥药效。应用脂质体、纳米颗粒、胶体溶液、毫微乳等技术 22-23将中药的有效成分、有效部位或提取物直接运送到人体的病患部位,这样不仅减少药物不良反应,还可以治疗以往只能通过手术治疗的疾病 24-25。例如:用亲脂型二元纳米协同界面包覆的中药成分将使心脑血管疾病得到更加有效的治疗。因为这样的纳米中药将具有高出普通中药数百万倍的物理活性(治疗效果),可以畅通无阻地到达因脂肪堆积而造成的血管栓塞和组织病变部位,并因亲和作用而与脂肪溶合,同时释放出治疗的有效成分,从而使药物的靶向性提高数百万倍。(2)控释效果:中药的纳米制剂可改变药物的体内作用方式 26-27。例如:可以延长药物的体内半衰期,解决因药物半衰期短而需每天重复给药多次的麻烦,并可解决需长期乃至终身用药治疗的高血压、冠心病等疾病的用药问题。又如:可将降糖类中药用对血糖敏感的高分子材料包裹成1 500nm 的颗粒,该颗粒进入体内后,只有在血糖升高到一定程度后,才释放包裹于其中的中药,从而可在提高药物生物有效性的同时,降低药物的毒副作用28。纳米控释系统中药物的释放机理可以是药物通过囊壁沥滤、渗透和扩散出来,也可以是基质本身的溶蚀而使其中的药物释放出来 29。表 2 按药物释放体系进行分类 30。表 2 药物释放体系分类Table 2 The category of the medicine release systemcategoryintentionexamplesrelease tardilymicrocapsuletimeprolong half timeencapsulated by polymerrelease in special timeexternal excitorrelease in partgiving medicine in partpositionrelease to appointed targetimmunocompetencerelease in specific placeexternal excitorgeneral performationsimplify medicinepreparation of perculaneous adsorption (3)改变给药途径:传统的中药制剂经过纳米化的转型,使原本只能注射的药物可以直接口服而不破坏疗效,大大简化用药途径,使得中草药在临床中得到更为广泛和有效的应用。如 Damge 31等人报道,含胰岛素的纳米胶囊能明显降低血糖水平,作用可维持 20 天,而且在同样实验条件下,口服游离的胰岛素并不影响血糖水平。(4)增加中药的溶解性和溶出度:药物的吸收度常受药物在吸收部位的溶出度所支配 32。如何提高难溶性(或不溶性)中药的溶解度和溶出速度对于中药的临床应用极为重要。有些中药不但不溶于水、甚至不溶于有机溶剂。从药物学来说,药物的溶出速率与药物的颗粒比表面积成正比,而比表面积与粒径成反比。因此,药物的粒径越细,则其比表面积越大,越有助于药物有效成分的溶出33。药物有效成分在胃肠道的溶解度明显增加,从而增加药物的生物利用度,并缩短药物起效时间。使以前由于药物自身难溶所限制的临床应用得到改善。(5)改善中药纳米微粒表面的亲水亲油性:纳米颗粒可进行表面改性改变一些中药制剂的亲水亲油性 34,从而可根据不同用药目的将中药颗粒制成不同溶解性能、不同溶解程度的微粒,提高中药的生物有效性、靶向性和疾病治疗的特异性。(6)降低药物的个体差异:纳米技术在药物制剂领域应用的重要标志之一是降低药物的个体差异。目前临床上应用的中药制剂基本上都存在着一定的个体差异,几乎没有一个中药制剂的临床有效率为 100%(与个体差异有关)。应用纳米技术将中药制成毫微粒或进行表面改性后可降低其吸收方面的个体差异,提高药物对病群的有效率 35。(7)促进中药制剂的标准化和国际化:传统中药及其方#584#材料科学与工程学报2003 年 8月剂在加工过程中,由于成分复杂、处理工序繁琐落后,质量标准可控性差,难于达到国际市场的要求。而纳米技术在中药中的应用为中药制备提供新技术、新工艺,这将使中药制剂的研究、开发和生产规范化、标准化,利于中药制剂达到国际标准,迈向世界医药市场。7 结束语作为我国中药现代化最前沿的创新成果,纳米中药蕴藏着无限前景和巨大的产业扩张潜力。但现在还处于摸索阶段,有许多问题仍需进一步研究。如中药的成分十分复杂,且机制不明,对其进行纳米化处理,通过纳米颗粒的改性作用,有可能使某些中药原有的缺陷得以纠正,疗效增强,但也可能适得其反。而且纳米化后中药有效成分和药效学的不确定性,将给药物质量的稳定可控留下隐患。另外纳米中药的范围应有所限制。当一种中药粉碎到了纳米级时,药效可能会发生改变,不能为获得纳米微粒而损坏了药物的有效成分。目前对中药的微观研究尚不深入,对其有效成分与非有效成分还认识不清,仓促对其纳米化处理有可能得不偿失。目前应着重开发纳米中药的制备技术,建立药理、药效和毒理学的系统评价方法,为纳米中药产业化构建技术平台。然后再选择典型的纳米中药进行产品和市场开发,从而推动中药产业的革新和进步。参考文献 1 袁鹏群,郭葆玉,等.纳米技术在药物研究领域中的应用 J.解放军药学学报,17(1).2 林鸿溢.纳米科学技术的新进展 J.液晶与显示,2002,17(1).3 黄渝鸿,许映霞,万昌秀,乐以伦.纳米材料在生物医学中的应用 J.化工新型材料,2002,30(2).4 张颖,陈世玲,盖国胜,张兰英,等.中草药与难溶药物超细粉碎技术的应用 J.世界科学技术.2001,3(2):9 12.5 屠梅芳,施顺清.试论中药剂型改进的思路 J.中草药,2001,32(10):956.6 徐碧辉,杨祥良,谢长生,杨亚江.纳米技术在中药研究中的应用 J.中国药科大学学报,2001,32(3):162.7 杨祥良,徐碧辉,谢长生.基于纳米技术的中药基础问题研究 J.华中理工大学学报,2000,28(12):104.8 刘毅等,纳米中药 J.中国中医基础医学杂志,2001,7(7):59 62.9 纳米材料和技术应用进展 M.中国材料研究学会,北京:2001.10 W.Arap,R.Pasqualini,E.Ruolahti.J.Science,1998,279:377.11 Bethell D,Schiffrin DJ.Nano-technology and nucleotides J.Na-ture,1996,382(6592):581.12 S.Takeshita,et al.J.Lab.Investig.1996,75:487.13 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