幽门螺旋杆菌感染与特发性血小板减少性紫癜.pdf

专题论坛?幽门螺旋杆菌感染与特发性血小板减少性紫癜盛光耀王春美许松涛作者单位:450052?郑州,郑州大学第一附属医院儿科通讯作者:盛光耀,Emai:l shenggy666 ?幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylor,i HP)感染是一个全球性问题,研究报道世界上有超过 1/3的人口感染此菌,近年许多研究发现 HP 感染可能与特发性血小板减少性紫癜(I TP)的发病有一定关系,现就 HP感染与 ITP的关系作一综述。1?ITP患者的 HP感染率研究表明,成人 ITP患者的 HP 感染率随其所在地区、种族不同而存在差异。在日本、意大利和中国,成人 ITP患者的 HP感染率较高,且明显高于正常人群 1?3;而在美国、法国,成人 I TP患者的 HP感染率较低,与正常人群相比无显著差异 4。关于儿童 ITP与 HP感染之间关系的研究不多,但就目前资料来看,不同地区儿童I TP患者 HP感染率也明显不同。日本研究者检测10例 ITP患儿发现 2例 HP阳性,阳性率为 20%;在意大利,Ferrara等 5检测 24例慢性 I TP 患儿,发现8例 HP阳性,阳性率为 33?3%;国内方敏等 6检测了 21例慢性 I TP患儿,发现 4例 HP阳性,感染率为19%;而在芬兰,Rajantie等 7检测 17例 I TP患儿未发现有 HP感染;Yetgin等 8运用13C呼气试验发现35例土耳其 I TP 患儿中 11例 HP 阳性,阳性率为31%。关于急性 ITP与慢性 I TP HP感染率的比较,宋丽丽等 9的研究结果表明急性 ITP和慢性 I TP患儿 HP感染率无差异。但国内也有研究发现慢性I TP患儿 HP感染率较急性 ITP患儿显著增高 10。2根除 HP 治疗对 HP 阳性 I TP患者治疗的影响在成人,大部分研究结果表明根除 HP 治疗能够治愈 ITP 或者可以提高I TP 的临床疗效。Rosta m i等 11对 79例 HP阳性 ITP患者进行除菌治疗(阿莫西林 1000 mg/次,克拉霉素 500 mg/次,奥美拉唑20 mg/次,均为每天 2次口服)2周,其中 48例除菌成功,随访 24周发现 30例(62%)完全缓解,随访48周后 3例复发。国内李岭等 12对 71例 ITP初治患者进行14C?UBT检测,然后将 48例 HP阳性患者随机分为联合用药组和泼尼松组,HP阴性者设为对照组,联合用药组联合给予抗 HP 药物(阿莫西林 1000 mg/次,克拉 霉素 500 mg/次,奥美 拉唑20mg/次,均为每天 2次口服,连用 7天)和泼尼松1mg/(kg?d)治疗;泼尼松组及对照组仅用泼尼松1mg/(kg?d)治疗,随访发现,3组患者治疗后血小板计数均呈递增趋势,其中联合用药组增加最明显,与泼尼松组、对照组比较差异有统计学意义,泼尼松组和对照组血小板计数增加差异无统计学意义,认为 HP感染与 ITP的发病有一定的相关性,对 HP阳性的 I TP患者行抗 HP治疗可以提高临床疗效。但也有少部分研究认为 HP感染并非 ITP的病因,根除 HP治疗对 I TP无效 2,13。在儿童,此方面的资料较少且多为小样本研究,结果不尽一致。Ferrara等 5检测 24例慢性 ITP患儿发现 8例 HP阳性,HP阳性患儿血小板计数平均为(33?0?2?8)?109/L,阴性患儿血小板计数平均为(34?0?5?75)?109/L,两者比较差异无统计学意义,对 HP阳性患儿给予正规 HP三联根除治疗(阿莫西林、克拉霉素及奥美拉唑),1周后检测发现 8例患儿 HP抗原均转阴,随访1年发现 6例(75%)血小板计数完全正常(275?106?06)?109/L,2例血小板计数上升,认为根除HP治疗对慢性 ITP有效;但大部分学者认为根除HP治疗对 HP阳性儿童慢性 ITP无明显疗效 14?15。在儿童急性 I TP方面,李朝霞等 16把 93例 HP阳性急性 ITP患儿分为 A、B两组,A组 51例给予泼尼松和根除 HP药物联合治疗,B组 42例仅予以泼尼松治疗,A组 HP根除率为 94?1%,治疗期间两组血小板变化比较差异无统计学意义,但是 1年内 A组复发率明显低于 B组。认为对儿童急性 I TP 根除 HP治疗并不能促进血小板恢复,但可以减少 1年内复发率,对 HP阳性患儿推荐进行 HP根除治疗。3?HP感染引起 ITP发病的可能机制3?1?分子模拟大量研究表明,HP的某些菌体成分具有与血小板相似的抗原表位,当机体感染了 HP后,产生的相应抗体可针对血小板表面糖蛋白发生?57?中国小儿血液与肿瘤杂志 2011年 4月第 16卷第 2期?J China Pediatr Blood Cancer,April 2011,Vol 16,No.2抗原抗体反应,破坏血小板。Takahashi等 17研究表明 HP阳性的 ITP患者血小板洗脱物可识别 HP蛋白,经证实该 HP蛋白为 CagA蛋白,而 HP阳性健康志愿者的血小板洗脱物却未能识别任何 HP蛋白,进一步研究表明根除 HP后,血小板完全应答者的血小板洗脱物中抗 CagA抗体水平较治疗前明显降低,而血小板无应答者的血小板洗脱物中抗 CagA抗体水平未见降低,提示血小板表面可能存在与HP?CagA蛋白相似的抗原表位,长期感染 HP后机体免疫系统通过分子模拟产生抗血小板自身抗体从而引发 ITP。Kodama等 18的研究结果表明,根除HP治疗成功的 HP阳性 ITP患者中,血小板应答者与无应答者相比 CagA?IgG水平明显降低,提示宿主对 CagA的免疫反应与 ITP有关。Em ilia等 19研究显示,HP 阳性 I TP 患者 CagA基因、vacAs1基因及iceA基因表达频率均高于 HP阳性胃炎对照组,但只有 CagA基因与对照组相比差异有统计学意义,推测 HP阳性 I TP患者中一些 HP基因过度表达,可能与 ITP发病有关,进一步证实了上述推论。Bai等 20研究表明 HP?尿素酶 B抗体可以与人血小板GP?a发生交叉反应并在一定程度上抑制血小板聚集,尿素酶 B可能是 HP 诱发 ITP 的一个关键因素。3?2?HP刺激机体 B淋巴细胞克隆产生抗血小板自身抗体Asahi等 21研究表明,对 ITP患者进行根除 HP治疗后,血小板有应答的 HP阳性 ITP患者的产抗 GP?b/?a抗体 B细胞水平显著下降(P 0?0001),血小板无应答的 HP阳性 I TP患者的产抗GP?b/?a 抗体 B 细胞水平下降幅度较小(P=0?02),而 HP阴性 I TP患者的产抗 GP?b/?a抗体B细胞水平无明显下降(P=1?0),提示 HP可刺激机体 B 细 胞 增 殖 产 生 抗 血 小 板 自 身 抗 体。Yamanishi等 22研究发现健康人群急性感染 HP后,黏膜组织内可检测到产特异性尿素酶 IgA 的 B细胞,血清可检测到特异性尿素酶 Ig M,这表明尿素酶可刺激机体产生黏膜先天性免疫应答。3?3?T 淋巴细胞与 HP 相关 ITP 的关系CD4+T细胞是一重要的 T 淋巴细胞亚群,可分为 Th0、Th1、Th2和 Th3细胞,其中最为重要的是 Th1和Th2细 胞。其中 Th1 细 胞主 要合 成分 泌IL?4、I FN?、TNF等促炎性介质,参与细胞免疫应答。Th2细胞主要合成分泌 IL?4、IL?5、IL?6、IL?10等因子,辅助 B淋巴细胞产生抗体,与体液免疫应答有关。为了明确根除 HP 治疗前后 ITP患者 Th细胞亚群平衡的变化,Takahashi等 23采用流式细胞仪测定 HP阳性 I TP患者 IFN?阳性 T 淋巴细胞(Thl)与 I L?4阳性 T 淋巴细胞(Th2)的比值,结果发现根除 HP治疗后,血小板应答者的 Thl/Th2比值显著升高,而无应答者的 Thl/Th2比值无明显变化,提示 HP 相关I TP患者经根除 HP达到临床缓解后,Th平衡中 Thl占主要优势,细胞免疫在该病发病机制中的作用不容忽视。Ishiya m a等 24研究发现根除 HP 后,血小板有应答 ITP患者治疗前外周血同源扩增 T 淋巴细胞 V?5?2、V?15和 V?19基因表达显著高于血小板无应答 I TP患者和健康志愿者的治疗前水平,根除 HP后,部分血小板有应答者的外周血中同源扩增 T淋巴细胞消失,提示 HP相关 I TP患者有特殊T淋巴细胞克隆增殖蓄积,这种克隆增殖可能与免疫介导的血小板破坏有关。3?4?遗传因素HLA(human leukocyte antigen)基因簇分为 HLA?类基因和 HLA?类基因,并存在高度多态性。研究发现,一些 HLA基因的频率在不同种族间甚至在同一种族不同个体之间都存在很大差异,HLA基因的多态性决定了不同个体对一些疾病的遗传易感性及转归的差异。Veneri等 25发现,HP阳性 ITP患者的 HLA?DRB*l11、HLA?DRB*l14和 HLA?DQB*l03等位基因频率显著高于 HP阴性患者,其 HLA?DRB*l03等位基因频率则显著低于HP阴性患者。因此 HLA?DRBl*11等位基因频率的高频率和 HLA?DQBl*03等位基因的低频率是HP阳性 I TP患者的典型特征。3?5?Fc?受 体人类 Fc?受体(Fc?Receptor,Fc?R)有三个亚群:Fc?R?、Fc?R?和 Fc?R?。每一亚群都通过特定基因的交替剪切形成一组异质性分子,这些受体在细胞分布类型、结合不同 IgG亚类的能力和强度以及所激活的细胞内信号类型方面均有不同。根据 Fc?R的功能不同,又可分为兴奋性受体(Fc?R?A、Fc?R?A、Fc?R?A)和抑制性受体(Fc?R?B)。Asahi等 26研究发现,HP通过上调单核巨噬细胞表面活化型 Fc?R、下调抑制型 Fc?R,在 HP致成人 ITP中起着重要作用。综上所述,HP 感染可能通过多种机制在成人I TP的发病中起重要作用,但在儿童 ITP发病中的作用结论不尽一致,可能不是儿童 ITP发病的主要原因,目前国内外对于 HP阳性 I TP患儿根除 HP治疗通常采用的是联合应用阿莫西林、克拉霉素及奥?58?中国小儿血液与肿瘤杂志2011年 4月第 16卷第 2期?J China PediatrBlood Cancer,April 2011,V ol16,No.2美拉唑的三联疗法 6,14?16,疗程 1 2周。对于 HP阳性 ITP患儿的根除 HP治疗尚需综合考虑。参 考 文 献1.Graham DY,K i mura K,Shi moyama T,et al.Helicobacter pyloriinfection in Japan:current status and future options.EurJGastroenterolHepato,l 1994,6(Suppl1):S1?4.2.Scandellari R,A llemand E,V ettore S,et al.P latelet response toHelicobacter pylori eradication therapy in adult chronic idiopathicthrombocytopenic purpura seems to be related to the presence ofanticytotoxin?associated gene A antibodies.Blood Coagul F ibrinoly?sis,2009,20:108?113.3.潘登,李艳,徐海萍,等.成人特发性血小板减少性紫癜与幽门螺杆菌感染的相关性研究.中国医科大学学报,2007,36:96?97.4.M ichelM,CooperN,Jean C,et al.DoesHelicobaterpylori initiateor 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