背部纹状体在奖励和目标导向性行为中的作用.doc

背部纹状体在奖励和目标导向性行为中的作用
【摘要】：动物能对惊吓恐惧事件记忆良久,也能对正面的奖赏行为得以强化,这种生物对外界环境的学习和认知是个体适应大自然并得以良好生存的基本技能。在大脑基底神经节中,纹状体功能的已有认识主要集中在成瘾以及该脑区的病变会引起运动功能的障碍,现今对大脑皮层-基底神经节通路的最新的认识表明纹状体脑区也参与了学习和认知的功能。现今利用在体多电极记录在啮齿类动物海马区的研究较多,而在纹状体的研究,大部分集中在大鼠和灵长类动物。我们想要了解的是纹状体这个基底神经节最大的构成成分,到底在大脑中起了什么样的作用。具体的说,我们想要解释的问题是：一,纹状体神经元的电活动特性,它们是如何去表征离散的特征性惊吓事件；二,纹状体神经元网络是如何在个体和整体水平去编码和纹状体有关的基于奖赏的目标导向性行为(Goal-directedbehavior)的,包括行为的选择(决策)。三,纹状体神经元网络是如何表征相关联的基于奖赏和基于厌恶的事件。本研究以小鼠空间探索十字迷宫及关联奖赏(或厌恶)事件为研究模型,运用我们自行开发的多通道微驱动记录电极在小鼠纹状体进行在体记录,并从个体和整体水平来探讨神经元的编码,揭示该区神经元网络的信息编码机制。一,背部纹状体神经元放电与场电位的基本特征在纹状体中,96%的神经元为中型棘突神经元(mediumspinyneurons,MSN),MSN都为GABA能抑制性神经元,剩余的神经元多为中间神经元。实验结果显示,在小鼠背部纹状体记录到的神经元波形(waveform)一般为两种,第一种波形的波宽较短,波谷较为尖锐,两侧较对称,放电早期有一个尖锐的上升相,晚期有一个尖锐的下降相此类神经元的放电频率较高；第二种波形较宽,波谷比较平缓,两侧呈不对称态,晚期有一个平缓的上升相并伴随着缓慢的下降相,此类神经元放电频率较低。我们对所记录的纹状体神经元进行清醒探索活动时的放电频率统计发现,第一种神经元放电频率较高,但数量较少；第二种神经元放电频率较低但数量最多。二,纹状体神经元对基于奖赏的空间导向性行为的重新编码本章节重点讲述以多通道在体电极技术记录自由活动的小鼠在十字迷宫里,通过设定固定方位的食物奖赏,固定起始点来训练小鼠通过空间的线索来寻找食物的奖赏,并多次重复训练以强化空间线索为导向的探索行为,在这个过程中纹状体背内侧神经元网络的动态活动。首先我们测试的是动物对食物的反应,在实验动物已经习惯把糖豆作为食物后,我们随机洒落糖豆于小鼠的笼子中,以小鼠咬下糖豆的时刻为零点,观察神经元的反应。结果显示,有约60%的神经元的放电活动明显改变,其中主要表现为放电频率短暂增强(83.3%),少数呈现放电的短暂抑制。有研究文献认为,纹状体背内侧神经元和海马区一起组成的皮质纹状体系统通过对空间环境线索的整合,在目标引导性行为起作用。多次强化训练后,对于食物奖赏的探索将会从空间线索导向行为(即“方位”策略)逐渐转向习惯性行为(即依靠动物自身的“反应”策略),并且在这个强化转变的过程中,纹状体的各个亚区所起的作用存在分工。首先纹状体背内侧(DorsolmedialStriatum)在还未形成习惯性行为前对于动物依靠空间线索导向的探索行为中起作用；而在多次的强化训练后,纹状体背外侧(DorsolateralStriatum)开始参与习惯性行为的形成(即不再依靠空间“方位”策略)。结果显示,在基于奖励的空间导向性行为多次强化但还未形成习惯过程中,纹状体背内侧神经元网络发生了动态变化。根据对食物奖赏不同反应对神经元进行分类,可以得到五类神经元簇,分别放电长时程增强；短时称增强；两次放电增强；放电长时程抑制；短时程抑制。小鼠到达食物臂终点但并不给予食物奖赏时,上面提到的两大类神经元网络会发生动态变化。1)放电增强的神经元簇会表现在放电增强的时程变短或回到基线；2)放电抑制的神经元簇表现在放电抑制的时程变短或去抑制。值得一提的是第一类中的两个增强峰的神经元簇表现在第二个放电峰值的前移,和第一个波峰融合。对小鼠在十字迷宫空间探索行为中的各个时期(第一,四,七天))进行相对于各个迷宫位置的放电频率的分析发现,第一天放电并无特异性；在第四天时,神经元的放电会在从起始臂至食物臂的整条路径上增强；在第七天时,神经元的放电集中在起始,转弯前以及到达食物臂的终点。并且神经元之间的互相关性在迷宫探索时增高。为验证小鼠在到达食物臂的终点放电模式的变化是否和食物的杯子有关,进行了包括橘红色圆形塑料杯,蓝色圆形塑料杯,白色三角形纸质杯,透明圆形玻璃杯在内的四次实验,结果显示小鼠纹状体神经元的放电并不依赖于食物杯子的材质,形状以及颜色。在第八天进行的空间探索测试中,小鼠以75.5±8.03%的比率选择原先食物臂,表明小鼠以空间线索导向为主,即使用“方位”策略。三,纹状体神经元网络的动态活动对条件反射形成的编码为了进一步研究基于奖赏或惊吓厌恶的条件反射形成过程中,纹状体神经元的动态网络机制,我们运用在体多通道技术,研究在背部纹状体的神经元对条件反射建立过程中的动态活动情况,并对神经元放电的活动进行相关分析。操作条件反射的实验结果显示,在多次杠杆和食物奖励相关联训练后,小鼠学会按压杠杆这个动作可以得到食物的奖励,纹状体神经元对杠杆按压这个事件存在放电增强和抑制两种放电模式的变化,其中放电增强的神经元的增强起始点又存在不同,大部分的神经元会在按杠杆这个动作前就开始出现放电的上升。对每个神经元根据位置信息进行放电频率的分析,结果发现在实验装置中,原先在笼子中各个位置均放电且无位点的特异性,但经过关联训练后,神经元的高放电集中于杠杆和装食物的小杯。由经典条件反射实验结果显示,在给予条件刺激(8k赫兹纯音)并伴随着非条件刺激(糖豆)的强化关联未建立前,纹状体神经元对声音刺激并无反应；在多次训练进行强化关联后,神经元也会对声音有反应,这表明在强化关联后,纹状体神经元对于声音刺激的反应受到了随之而来的糖豆奖赏的影响。当将小鼠移到另一个新的环境并给予相同的声音刺激但并不给予糖豆时,我们观察到神经元即使在没有奖赏的情况下也会出现放电模式的变化,这肯定了小鼠已经将声音和糖豆联系在一起。既然神经元网络对基于奖赏的条件反射实验中发生了动态变化,那么进一步的我们考察了在给予另一频率声音刺激(1k赫兹)并关联奖赏的反面(厌恶或害怕现象,模拟地震)时,该类神经元是如何进行反应的。训练的初期,神经元对声音刺激并无反应,但是部分神经元对地震剧烈的摇晃反应明显。在进行强化关联训练后,对于地震摇晃刺激有反应的部分神经元对于声音刺激的反应明显增强,而有少数的神经元只对声音有反应。此时给予一个10倍频率的声音(10k赫兹)但并不给予任何地震摇晃,我们发现这个实验动物从未联系过任何结果的声音也会引起部分的神经元放电频率增强,这可能是对条件刺激的一种泛化。在随后的记忆唤起过程中,单独给予声音刺激,部分对地震摇晃刺激有反应的神经元对声音刺激反应明显。这表明纹状体神经元能够被适当的条件刺激重新激活。在记忆的消退实验中,神经元在第一次消退实验中,对声音刺激的反应较强,但在第二次的消退实验中,则对声音不再有反应。四,纹状体神经元对惊吓事件刺激的反应惊吓事件刺激是不给予实验动物提示的前提下随机给予惊吓事件刺激。此章节中采用了四种惊吓事件：模拟地震摇晃、模拟电梯自由坠落、巨响和背部冷风。在模拟地震摇晃惊吓实验中,我们采用400ms时长,3000rpm的速度的地震摇晃；在模拟电梯自由坠落实验中,采用20cm高度的坠落；在突然巨响实验中,我们使用两个金属的空心罐相互撞击发出78dB强度的声音；在背部冷风实验中,我们采用500ms的时长,20psi气压的朝小鼠背颈部吹压缩空气。实验结果表明,在模拟地震摇晃惊吓实验中,在摇晃开始的零点后,38.7%神经元的放电频率短暂增强,19.4%的神经元放电频率长时增强,1.4%的神经元放电频率短暂降低,2.8%的神经元放电频率长时降低；在模拟电梯自由坠落实验中,在坠落开始的零点,66.8%神经元的放电频率短暂增强,19.8%的神经元放电频率长时增强,0.9%的神经元放电频率短暂降低,1.4%的神经元放电频率长时降低；在巨响惊吓事件实验中,在给予巨响零点后,62.6%神经元的放电频率短暂增强,4.1%的神经元放电频率长时增强,1.6%的神经元放电频率短暂降低,未记录到神经元放电频率长时降低；在背部冷风事件实验中,57.7%神经元的放电频率短暂增强,13%的神经元放电频率长时增强,0.8%的神经元放电频率短暂降低,2.84%的神经元放电频率长时降低。本论文从群体网络水平对纹状体神经元的基本放电特征以及在目标导向性行为中的动态编码,阐述了纹状体神经元对奖赏以及目标导向性行为中的作用。从而初步了解了纹状体神经元参与了整合环境信息并达到预期目的的作用。【关键词】：背部纹状体目标导向性行为在体编码惊吓事件奖赏操作性条件反射厌恶经典条件反射
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：Q42
【目录】：中文摘要8-12英文摘要12-16引言16-18第一章背部纹状体神经元放电的基本特征18-281.1摘要181.2背景介绍181.3方法18-221.4结果22-231.5讨论23-28第二章纹状体神经元对基于奖赏的空间导向性行为的重新编码28-552.1摘要28-292.2背景介绍29-302.3方法30-322.4结果32-372.5讨论37-55第三章纹状体神经元网络的动态活动对操作式条件反射和经典条件反射形成的编码55-783.1摘要55-563.2背景介绍563.3方法56-583.4结果58-613.5讨论61-78第四章纹状体神经元对惊吓事件刺激的反应78-974.1摘要784.2背景介绍78-794.3方法79-814.4结果81-824.5讨论82-97第五章文献综述97-104参考文献104-113附录发表文章113-114致谢114-115 本论文购买请联系页眉网站。