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血液透析病人高磷血症的治疗
    高磷血症是慢性肾功能衰竭的常见并发症，近四十年来，在尿毒症血液透析病人高磷血症的治疗方面有了较多改进, 但血磷的控制仍然是透析病人需要解决的一个重要问题。血液透析对磷的清除极为有限，饮食限制可造成营养不良和生活不便；目前常用的磷结合剂在控制血磷的同时可引起较为严重的并发症。铝制剂是应用最早且有效的磷结合剂，但因铝在体内蓄积危害较重，使其使用受到限制。钙盐，特别是碳酸钙和醋酸钙，目前被广泛用于治疗高磷血症，但钙的吸收可引起血钙升高，招致或促进软组织钙化，且不能使高磷血症得到长期的理想控制。因此，如何有效地控制透析病人的高磷血症仍然是肾脏病领域中需要加强研究的内容之一。本文就血液透析病人高磷血症的有关治疗进展综述如下。
    一、 高磷血症与肾功能衰竭
    高磷血症是指血清磷的水平超过4.5mg/dl。血磷增高与肾脏疾病的进展、继发性甲旁亢、肾性骨病以及软组织钙化都有密切的关系。在慢性肾功能衰竭的早期，肾小球滤过率(GFR)降低到40-80ml/分时磷的代谢即开始发生变化，轻度血磷升高，刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌增加。PTH上升使肾小管对磷的重吸收减少，促进肾脏对磷的排泄，血磷下降。当GFR进一步降低到20-30ml/分时，虽有血PTH的升高，但有效肾单位减少，肾小管对PTH的反应能力也下降，肾脏对磷的排泄发生障碍，磷即开始在体内蓄积导致血磷持续升高。
    二、 高磷血症的临床意义
    血液透析病人的血磷水平一般在4.5mg/dl，但部分病人常高于6.5mg/dl。研究表明，透析病人的血磷水平与病人的死亡率之间有直接的关系，在透析超过一年的病人中，血磷水平>6.5mg/dl时，病人的死亡危险性比2.4-6.5mg/dl时增加27%; 血磷>7mg/dl时,病人死亡率显著增高。血磷升高引起的钙磷乘积增加可导致转移性钙化，钙磷乘积>72时，病人的死亡率增高>34%。
    1.高磷血症与继发性甲旁亢高磷血症可直接或通过PTH-甲旁腺轴对透析病人的生存构成影响。PTH增高不仅可以导致肾性骨病，其本身也是尿毒症的毒素之一。肾脏是25(OH)D3转化为 1，25(OH)2D3的主要场所。在肾功能障碍的早期，血磷水平上升可抑制1，25(OH)2 D3的产生而使PTH的合成与分泌增加。GFR<50ml/分时，血1，25(OH)2D3水平下降，终末期肾衰GFR<10ml/分时，1，25(OH)2D3的合成显著降低，导致小肠对钙的吸收明显减少，使PTH分泌持续升高。体外实验表明，增加细胞外液中磷的浓度后，大鼠甲状旁腺分泌PTH增加，表明血磷增高对甲状旁腺功能具有直接作用，是引起继发性甲旁亢的独立因素之一。1，25(OH)2D3的缺乏
和高磷血症还可使骨组织对PTH的脱钙作用产生抵抗性，使骨钙不能入血，造成血钙持续降低，进一步刺激PTH分泌增加。
    2.高磷血症与转移性钙化高磷血症引起死亡率与发病率上升的机制之一是其所致的转移性钙化。转移性钙化与钙、磷乘积升高及血磷控制不良直接相关。血磷升高时，钙磷可在肾、心血管、肺、眼、关节、皮肤等软组织沉积。钙在肾组织积聚是长期透析的并发症之一。在肾功能衰竭的早期，肾组织中就有钙的沉积，并能促进肾衰的进展。肾活检表明，肾组织的钙含量及高磷血症与肾功能受损的程度有直接的关系。与高磷血症相关的钙质沉积在肾功能衰竭的进展中也发挥着重要作用。血液透析病人死于心血管并发症的几乎占50%，尸检发现，大多数透析病人存在心脏钙，同样与高磷血症及钙磷乘积增高有关。心脏钙化可引起心律失常、冠状动脉硬化、心功能衰竭甚至死亡。另外，50%的血透病人存在二尖瓣及其瓣环的钙化。目前，临床上推荐的标准是钙磷乘积<70，以避免转移性钙，
但在钙磷乘积55时就发现有二尖瓣及其瓣环的钙化，并能引起心衰。透析超过一年的病人，发生冠状动脉钙化者明显增加。因此，钙磷乘积增高引起心脏钙化的作用应值得更加重视。透析病人中肺的钙化也很常见，尸检发生率60-80%。肺组织的钙化使气体交换受损，也是病人发生肺纤维化及死亡的原因之一[9]。血管钙化同样也与血磷及钙磷乘积升高有关；随着透析时间的延长，血管钙化的危险性也增加。透析一年的病人中有27%发生血管钙化，8年以上者达83%。外周血管的钙化使造瘘困难，肾血管的钙化使肾移植的难度加大。近来报告，血液透析病人还可能发生广泛的小血管钙化，使外周组织供血不足，发生坏死、感染而危及生命。
     三、 高磷血症的处理
    严格控制血磷是预防甲旁亢及转移性钙化的主要方法。因此，通过充分透析、控制摄入及使用磷结合剂使血磷得到长期有效的控制是治疗终末期肾脏病的目标之一。延长透析时间或采用每日透析的方法可增加血磷的清除，有助于控制高磷血症。但进入体内的磷绝大多数存在于人体细胞内，所以血液透析只能清除较少量的磷，并不能有效的控制高磷血症。对慢性肾功能衰竭非透析治疗的病人通过限制饮食而减少磷的摄入是控制高磷血症的可行办法之一，也是不得以而采取的方法。但已经进入透析的病人需要进食高蛋白饮食，使磷的摄入增加，限制饮食减少磷的摄入虽然可以改善高磷血症相关的甲旁亢，但低磷饮食对维持足够的营养和充分的蛋白质摄入是不利的。而营养不良与蛋白质摄入不足在透析病人中普遍存在，是造成病人死亡率升高的主要危险因素之一；同时，即使是最严格的
限磷饮食，每天仍有600mg的磷进入体内。因此不能过多地依靠饮食限制减少磷的摄入，首先应保证足够的营养摄入。
    由于透析与饮食限制并不能有效地控制高磷血症，使用磷结合剂便成为降低血磷的主要方法。多种化合物被用于结合饮食中的磷，以减少肠道对磷的吸收而增加从粪便中的排出量。氢氧化铝在60年代就被作为磷结合剂使用，且能够有效地控制高磷血症。但铝在体内积累可以引起严重的并发症，临床表现为痴呆、骨病、贫血及肌病，同时减少剂量并不伴有血铝水平的下降。因此，铝制剂已不再作为常规用药使用。钙盐被用作磷结合剂已有十年的历史，钙制剂在胃肠道解离出的Ca2+与磷酸氢盐结合形成CaHPO4沉淀，阻止了小肠对磷的吸收；钙的吸收使血钙上升，促使钙磷在骨外组织沉淀，也使血磷下降；同时血钙上升使PTH分泌降低，减少了骨磷释放入血。碳酸钙与醋酸钙是目前临床上使用最广泛的磷结合剂，这两种钙盐使用后都能使血磷有一定程度的下降，且能够补充钙的缺乏，纠正
低钙血症，是纠正高磷血症及继发性甲旁亢较为有效的方法。试验研究表明，pH<6.0时，醋酸钙结合磷的效果优于碳酸钙。Mai 及Nolan 的观察证明，在钙含量相同的情况下，醋酸钙比碳酸钙能更好地结合食物中的磷。但也有不少报告认为这两种制剂结合磷的能力并无区别。胃肠道磷的排出是通过游离钙离子与HPO42+形成CaHPO4沉淀排出体外。因此，不论醋酸钙还是碳酸钙，只有解离出足够的钙离子才能结合更多的磷。这两种钙盐结合磷的差别可能主要在于溶解度及溶解速率方面。从理论上讲，解离的钙离子越多，结合的磷也就越多，钙离子吸收的机会也越大。空腹时胃内的低pH可以使钙盐充分崩解，发挥更大的磷结合能力。但许多临床资料证明，钙制剂并不能使血磷得到长期的满意控制，研究发现，用钙盐治疗的第一年，血磷和钙磷乘积下降，但在第二年都有明显上升；其中42%的病人出现血管和软组织钙化，70%的患者病变在逐渐加重。
    钙盐口服后的吸收率为20-30%。大剂量钙盐作为磷结合剂使用引起的血钙升高是其使用受限的主要原因，也是透析病人常见的并发症之一，在使用1，25(OH)2D3的情况下尤其如此，因1，25(OH)2D3可以促进肠道对磷的吸收。有报告称，在使用1，25(OH)2D3的同时使用含钙的磷结合剂，高血钙发生率达17-41%。碳酸钙与醋酸钙溶解度的不同以及吸收量的差别可能会引起不同频度的血钙升高。也有临床报告认为醋酸钙能够减少高钙血症的发生；但Hamida 经过很多材料的总结分析后发现，这两种钙盐引起高钙血症的几率并无明显差别。国内也有观察报告，醋酸钙与碳酸钙都能引起高钙血症。血钙升高往往需要中断1，25(OH)2D3及钙盐的治疗，但临时性停药的临床意义并不肯定，长时间中断1，25(OH)2D3(甚至中断一周)则可能导致血PTH水平回升。不用磷结合剂而进食含磷丰富的饮食，就可能使血磷在短期内上升，即使是一过性的血磷上升引起的钙磷乘积升高，也有助于软组织钙化。为了避免透析期间钙负荷过量，可减低透析液中钙的浓度(1.75-1.25mmol/l)。高钙血症除可促进钙磷在软组织沉积外，服用钙盐还常引起病人的胃肠道反应；另外服药量大、次数频繁、长期用药及吞咽困难等也使病人的顺从性差，调查发现，大约65%的患者不能按
医嘱用药。因此，病人顺从性差也是钙盐使用受限的一个因素。
    如上所述，由于疗效和副作用的限制，钙盐并不是理想的磷结合剂。因此，铝制剂虽有较多不利影响，但在许多病人中仍在使用。最近有统计表明，目前还有38%的病人在配合使用铝制剂。Moriniere 将碳酸钙与氢氧化镁配合使用，4年观察发现血磷水平虽有轻度升高，但较为稳定。有人用碳酸镁作为磷结合剂与无镁透析液配合使用，临床观察有效，但可引起明显腹泻，只有部分病人能够耐受。还有用碳酸钙口服作为基础治疗，加用少量氢氧化镁和氢氧化铝以降低血磷，但氢氧化铝剂量的减少并不伴有血铝水平的下降。碳酸镁口服与无镁透析液结合使用，降磷的效果不够显著。
    四、 新的高磷血症治疗方案
    由于钙盐、铝制剂等常用磷结合剂疗效及副作用的限制，高磷血症仍然是引起透析病人死亡率上升的重要因素之一。因此，使用新的治疗方法有效地降低透析病人的血磷水平及钙磷乘积具有重要的临床意义。理想的磷结合剂在结合磷时应不干扰钙的代谢，不引起转移性钙化，或不增加铝负荷。新研制的无钙无铝的磷结合剂有多聚盐酸丙烯胺[ply(allylamine hydrochlord)，是一种不吸收的聚合物]、次氯酸镧、8水氯化锆(zirconyl chloride octagydrate)及氢氧化镁，据称克服了现在常用磷结合剂的不良反应[28]，临床使用后可能对慢性肾衰高磷血症的治疗有一定改进，但这些新制剂的有效性和安全性还有待进一步观察后才能作出评价