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1、第19 卷第 3 期 2007 年6 月 Vol. 19, No. 3 Jun., 2007 我国蛋白质组学研究现状及展望 高 雪，郑俊杰，贺福初* （军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京蛋白质组研究中心，蛋白质组学国家重点实验室，北京100850） 摘 要：蛋白质组学是系统研究分子机器、亚细胞器、细胞、组织、器官乃至整体等生物体系内蛋 白质全组成及其活动规律的科学，已成为21 世纪生命科学的焦点之一。本文简要介绍了蛋白质组学研 究背景，我国蛋白质组学研究现状、存在问题和前景展望。 关键词：蛋白质组学；现状；展望 中图分类号：Q51 文献标识码：A The pro
2、gress and perspectives of proteomics in China GAO Xue, ZHENG Junjie, HE Fuchu* (State Key Laboratory of Proteomics, Beijing Proteome Research Center, Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850, China) Abstract: Proteomics is a science which globally studies on a complete understandi
3、ng of proteome in the molecule machineries, organelles, cells, tissues, organs or intact organisms. It has been becoming the focus of life sciences and the cutting-edged technique in biotechnologies in the 21st century. We briefly introduced the background and an overview on the progress, problem
4、s and perspectives of proteomics in China. Key words: proteomics; progress; perspective 收稿日期：2007-05-31 作者简介：高 雪(1 9 8 1 —) ，女，硕士研究生；贺福初( 1 9 6 2 —) ，男，博士，研究员，博士生导师，中国科 学院院士，第三世界科学院院士，* 通讯作者，E-mail: hefc@ 文章编号：1004-0374(2007)03-0257-07 随着大量生物体全基因组序列的揭示，特别是 人类基因组序列图测定的完成，人们发现仅从基因 组序列的角度根本无法完整
5、系统地阐明生物体的 功能。要想真正揭开生命现象的奥秘，需要系统地 认识基因组的产物——蛋白质组。蛋白质是生命存 在和运动的物质基础，是细胞增殖、分化、衰老 和凋亡等重大生命活动的执行者，生理功能的产生 以及病理性的变化往往由蛋白质的群体甚至整体共 同完成。因此，对蛋白质群体尤其是蛋白质组的系 统研究，将显著加深人们对生命现象与本质的认识 和理解。 1 蛋白质组学研究背景 “proteome”(蛋白质组)一词由澳大利亚Macquaie 大学的Marc Wilkins 于1994 年首次提出，其含义是 指一个基因组、一种生物或一种细胞/ 组织所表达 的全套蛋白质[1-3
6、]。2001 年2 月，Nature 和Science 杂志在公布人类基因组序列草图的同时，分别发表 了“And now for the proteome”和“Proteomics in genomeland”的述评与展望，对蛋白质组学研究 发出了时代性呼唤[4-5]。 蛋白质组学运用“一网打尽”的“组学”研 究模式，与以往研究单个蛋白质的“钓鱼”模式 有所不同。它采用大规模、高通量、高灵敏度的 技术手段，通过全局性研究基因组所表达的所有蛋 白质在不同时间与空间的表达谱和功能谱，全景式 地揭示生命活动的本质。在基础研究上，蛋白质组 · 专题· 258 生命科学第19 卷
7、 学研究将带来一系列有关生命科学特别是人体科学 重大问题的突破。由于几乎所有重要的生命现象， 如发育、代谢、信号传导、体内能量转换、神经 活动等都关联到众多蛋白质复合体的活动，也即交 汇于细胞蛋白质组，因而人类一些重要组织和细胞 功能蛋白质组的揭示，将会广泛而深入地推动基础 生命科学研究。在应用研究上，蛋白质组学是发现 大量新型生物标志物、药靶和药物的重要途径[6]， 已成为生物医药产业及其相关产业发展的新生长 点，其发展直接关系到未来整个生物技术产业及其 相关产业的发展空间和市场份额，因此日益受到各 国的普遍关注。 1.1 蛋白质组学已经成为世界各国奋力抢占的战略
8、 制高点 蛋白质组学已成为重要的前沿领域之一。美 国、加拿大、欧盟、日韩等国家和地区都已将蛋 白质组学作为优先支持发展的领域，相继启动各具 特色的大型蛋白质组学研究计划，大力推动本国蛋 白质组学的发展，力图在这场新世纪最激烈的生命 科学竞争中取得先机。如美国国立卫生研究院 (NIH)提出的未来15年发展纲要——NIH线路图(NIH Roadmap)投入了大量经费支持蛋白质组研究(http:// nihroadmap.nih.gov)；美国能源部2003 年底出炉的 《美国未来二十年大型科学设施展望》明确把蛋白 质组学大型设施作为其发展重点之一，资助经费在 5 0 0 0
9、 万美元以上( h t t p: / /www. s c . do e . go v/ Scientific_User_Facilities/History/20-Year-Outlookscreen. pdf)。欧共体先期资助了酵母蛋白质组研究 并取得重要进展，随后在“第六框架计划”(Sixth Framework Programme)中将蛋白质组学研究列为优 先资助的重要领域(http://cordis.europa.eu/lifescihealth/ home.html)；日本启动了“ 蛋白质3000 计划”(Protein 3000 Project)，在结构蛋白质组研究项
10、目上已经投 入7 亿美金的研究经费(http://www.mext-life.jp/protein/ index.html)。许多跨国公司，尤其是制药企业 和一些分析仪器公司纷纷投入巨资，加强蛋白质组 研究，抢占蛋白质组研究相关产业的巨大市场。 2001 年，国际上最大的蛋白质组公司——GeneProt 在瑞士成立，该公司投资1.22 亿美元建立了大规模 蛋白质组研究中心[7]。独立完成人类基因组测序的 Celera公司也宣布投资上亿美元于蛋白质组学领域[8]。 这一新兴领域已成为国家、企业等多个层次的国际 性战略争夺目标。 1.2 国际人类蛋白质组计划已经启动 20
11、01 年，国际人类蛋白质组组织( H uma n Proteome Organization, HUPO)成立，提出了人类蛋 白质组计划(Human Proteome Project, HPP)(http:// www.hupo.org/)。人类蛋白质组计划是继人类基因 组计划(Human Genome Project, HGP)之后生命科学 领域最大规模的国际性科技工程，也可能是21世纪 第一个重大国际合作计划。由于蛋白质组研究的复 杂性和艰巨性，人类蛋白质组计划将按人体组织、 器官和体液分批启动的策略实施。首批行动计划包 括由美国科学家牵头的人类血浆蛋白质组计划和由 中
12、国科学家牵头的人类肝脏蛋白质组计划(http:// www.hlpp.org/)。随后由英国科学家牵头的蛋白质 组标准化计划( 国科学家牵头的人类脑蛋白质组计划(http://www. hbpp.org/)、由瑞典科学家牵头的人类抗体计划 (http://www.proteinatlas.org/)、由日本科学家牵头的 糖蛋白质组计划(http://www.hgpi.jp/menuD.html)以及 由加拿大科学家牵头的人类疾病的小鼠模型蛋白质 组计划相继启动。最近，HUPO 正酝酿启动重要疾 病生物标志物计划，致力于利用蛋白质组学技术寻 找重要疾病的生物标志物，以提高其预
13、警、早期诊 断和治疗水平。 在HPP 的起始阶段，已初步构建了人血浆[9]、 胎肝[10]、成人肝脏蛋白质组表达谱。从2006 年开 始，HPP 进入全面发展阶段，蛋白质组表达谱的构 建已经逐步由起始阶段数量上的竞争，向标准化、 定量化、动态化和功能化发展，并且更加关注低丰 度的蛋白质。同时，蛋白质组的修饰谱、相互作 用网络以及全细胞/ 亚细胞的定位研究也逐步深入。 1.3 众多国家和地区成立蛋白质组学术组织并踊跃 参与国际计划 欧美以及亚太地区许多著名的研究院所和大学 利用其雄厚的生命科学研究基础，都不同程度地开 展蛋白质组学研究，从不同层次、不同视角对人体 乃至
14、整个动、植物和微生物进行了广泛的蛋白质组 分析，在此基础上寻求物种起源和物种构成的物质 基础。在HUPO 的号召和带领下，许多国家和地区 相继成立了各自的蛋白质组学术组织，如亚太地区 人类蛋白质组组织(AOHUPO)、北美地区人类蛋白 质组组织( AHUPO) 、中国人类蛋白质组组织 (CNHUPO)等。目前，许多从事蛋白质组研究的科 学家纷纷联合起来，达成广泛共识，有组织、有 第3期高 雪，等：我国蛋白质组学研究现状及展望259 计划、分重点地全面推动和实施人类蛋白质组计 划。 经过10 余年的积累，国际蛋白质组学研究已 经进入蓬勃发展时期，一批高水平的研究成果陆续
15、 在Cell、Nature 和Science 等杂志上发表。针对不 同组织或细胞中蛋白质的表达、定位、相互作用网 络与功能关系的研究取得了系列突破性进展[11-16]。 2 我国蛋白质组学研究现状 2.1 发展历程 我国蛋白质组学研究经历了最初仅国内少数几 个单位参与到逐步发展壮大最后走向世界，并在国 际上占有一席之地的发展历程。国家自然科学基金 委员会于1998 年设立了重大项目“蛋白质组学技术 体系的建立”，在中国科学院生物化学研究所、军 事医学科学院、复旦大学与湖南师范大学初步建立 了以生物质谱为代表的技术平台，启动了蛋白质组 学研究，并在国际上较早提出了功能蛋白
16、质组学的 研究策略。2001 － 2003 年间，国家“973”项 目“人类重大疾病的蛋白质组学研究”、国家科技 攻关项目“人类重大疾病与重要生理功能相关的蛋 白质组学研究”、国家“8 6 3 ”项目“蛋白质组 研究技术平台的建立及其在癌症研究中的应用”和 “蛋白质组技术平台的建立及其在肿瘤泛素通路研 究中的应用”、以及北京市重大科技项目“肝脏及 重大肝病的蛋白质组学研究”等项目相继启动。这 些项目集中了国内十余家优势单位，针对严重影响 我国人民健康的重大疾病和重要生命科学问题开展 了系统的蛋白质组研究。 中国科学家团队于2002年在国际上率先提出了 “人类肝脏蛋白质
17、组计划”(Human Liver Proteome Project, HLPP)[17]，并提出了蛋白质组“两谱(表达 谱、修饰谱)、两图(连锁图和定位图)、三库(样本 库、抗体库和数据库)”的科学目标，获得国际学 术同行的认同与响应。这是第一个人体组织/ 器官 的蛋白质组研究计划。HLPP 一经提出就引起全球 蛋白质组学领域科学家的高度关注，目前报名参与 该研究项目的国家有中国、美国、法国、加拿大 等18 个国家和地区的100 多家实验室。Nature、 Science和Nature Biotechnology等杂志相继高度评价 了此项计划[18-20]。2004 年，国
18、家科技部启动了“中 国人类肝脏蛋白质组计划”重大专项，国内70 余 家实验室共同参与了该计划。在我国中长期科技发 展规划中，蛋白质组研究作为“蛋白质研究计 划”的一项核心内容，已明确被列为我国重要的 战略发展领域之一，国家将在未来15 年形成更大 规模和更深层次的部署，对蛋白质组研究予以更大 力度的支持。 随着我国蛋白质组学研究队伍的不断壮大，我 国蛋白质组学研究的重心也逐步从最初以建立技术 平台，开展技术方法的研究、整合为主，发展到 以高通量蛋白质组学研究技术平台为基础，深入研 究关系我国人民健康的重大疾病问题和重要生命科 学问题。 2.1.1 蛋白质组学支撑技术
19、 目前我国已建立具有 国际先进水平的、高通量、高灵敏度的蛋白质组学 研究技术平台，并且成功开展了人重要生理及病理 相关的蛋白质组学研究，如人胎肝蛋白质表达谱、 磷酸化修饰谱[10]、肺癌[21]和肝癌[22]差异蛋白质组等 研究。同时，依靠平台的优势，领衔实施了HLPP 计划，成功建立了规范化中国人肝脏组织标本库和 国际第一个系统化人类健康肝脏蛋白质组表达谱数 据库；积极参与国际人类血浆蛋白质组计划(HPPP)[23]； 此外还参与了钩端螺旋体的全基因组生理和病理特 征注解工作[24]。 与此同时，发展和完善了一批具有自主知识产 权的蛋白质组新技术新方法。在蛋白质分离方
20、面， 发展了一系列新型液相色谱、加压电色谱、电色谱 与质谱联用接口等新技术，提高了蛋白质分离的通 量和灵敏度，如多维强离子交换- 阵列式毛细管高 效液相色谱新技术使蛋白质/酶解肽样品分析时间缩 短18 倍以上[25]。在蛋白质鉴定方面，引入了一系 列新材料使生物分子的分离、酶解、离子化变得更 加有效，如利用新型纳米晶体材料直接富集低丰度 肽/ 蛋白[26-27]。 鉴于抗体技术对实现蛋白质组学诸多研究目标 的重要作用，我国已初步建立规模化的抗原和抗体 制备技术平台以及服务于HLPP计划的抗人肝脏蛋白 质规模化抗体库。在抗体制备方面应用组分化抗原 成功制备了针对人类肝脏
21、线粒体蛋白质[28]、人类血 浆蛋白质[29]等的高质量单克隆抗体，有效提高了制 备通量。在基于抗体的免疫诊断技术方面，建立了 以时间免疫分辨技术(TRF)为核心的新一代肝脏疾病 免疫诊断技术，成功研制了肝脏疾病诊断、治疗效 果监测和预后判断的免疫试剂盒并进入新药报批。 鉴于生物信息学在蛋白质组研究中不可替代的 支撑作用，我国已建立大规模蛋白质组数据质量控 260 生命科学第19 卷 制标准、数据分析策略、集成化通用全流程蛋白质 组学实验数据管理系统以及系列蛋白质组数据 库[10,30-31]，并有效服务于国内外一系列蛋白质组研 究重大专项和合作计划。在HLPP 计划中
22、构建了 国际上最完善的人类肝脏蛋白质组信息数据库，包 括表达谱、修饰谱、相互作用连锁图、定位图和 抗体的数据库，对系统阐释人类肝脏的重要生理功 能积累了数据资源。在蛋白质组分析和相关算法方 面，建立了蛋白质组学数据自动质量控制[32]、蛋白 质相互作用预测方法和网络拓扑结构分析[33-34]、蛋 白概率计算方法评估系统[35]等，为开展蛋白质组功 能深入研究奠定基础。 2.1.2 蛋白质组表达谱和修饰谱研究 在蛋白质组 表达谱研究方面，选择具有良好转录组研究基础的 组织/ 细胞作为研究对象，如胎肝[10]、成人健康肝 脏、肝癌细胞[36]等，首次构建了人胎肝蛋白质组表
23、 达谱[10]，为HLPP 计划的实施打下基础；鉴定了中 国成人健康肝脏蛋白质6 788 个，并建立国际上第 一个系统化的人类健康器官蛋白质组表达谱数据 库。此外，在对正常人尿液的蛋白质组表达谱研究 也取得一系列成果[37-38]。 在蛋白质组修饰谱特别是磷酸化修饰研究方 面，取得良好进展。成功构建了人胎肝蛋白质组磷 酸化修饰谱[10]。发展和评价了一个迅捷、有效的研 究酪氨酸磷酸化信号系统的亚细胞蛋白质组学方 法，对肝癌细胞株的酪氨酸磷酸化蛋白质及其复合 物进行了鉴定与分析，从中发现了一系列具有重要 功能的新的酪氨酸磷酸化蛋白质及其位点[39-40]。 此外，在植物
24、蛋白质组[ 41 ]、微生物蛋白质 组[42-44]以及亚细胞蛋白质组研究方面[45-46]，也取 得一系列进展并发表于国际蛋白质组学核心刊 物，得到国内外同行认可。 2.1.3 蛋白质组相互作用网络和定位研究 在蛋白 质组相互作用研究方面，首次构建了人胎肝蛋白质 组相互作用网络连锁图。基于规模化酵母双杂交技 术和具有我国自主知识产权的高通量基因克隆表达 与蛋白质分离纯化技术平台，克隆了肝脏表达基因 3 500 个，完成了1 000 余个诱饵的文库筛选，获 得了1 000余种高可信度的蛋白质相互作用数据，构 建了中国人健康肝脏蛋白质相互作用网络的框架， 为进一步开展重要
25、蛋白质相互作用及功能蛋白质的 发掘与深入功能研究奠定了基础。 在蛋白质组定位研究方面，基于高通量细胞微 阵列定位技术进行了规模化的蛋白质细胞和亚细胞 定位、与特定蛋白质相互作用的蛋白质筛选以及新 的蛋白酶体作用底物的发现等一系列研究[47-48]，为 下一步蛋白质组定位图的绘制、重要蛋白质在细 胞、亚细胞和超微结构三个水平的精确定位及定位 规律的发现做好准备。 2.1.4 重大疾病发生发展相关的蛋白质组学研究 通过对中国人群高发的肝病、恶性肿瘤、心血管疾 病、新发传染病等重大疾病发生、发展和转移过程 中的蛋白质表达、修饰、相互作用以及亚细胞分布 等系统研究，发现或证
26、实了一系列具有重要生理功 能或与疾病发展密切相关的新蛋白质、蛋白复合体 或已有蛋白质的新功能。在肝病蛋白质组研究方 面，建立了大规模的肝癌和其他肝胆疾病的样本 库，构建了独具特色的肝癌发生和转移研究的细胞 株和实验动物模型[49]，首次发现并验证了HSP27[50]、 CK19[51]、p28[52]等具有临床应用价值的潜在疾病分 子标志物和药物靶标。对正常肝- 肝炎- 肝硬化- 小 肝癌- 大肝癌等蛋白质组表达谱动态变化的研究， 初步发现了肝病发生发展的规律及其蛋白质表达特 征[53-54]，建立了肝炎- 肝硬化- 肝癌- 肝癌转移的多 分子判别模式。在恶性肿瘤蛋白质组
27、研究方面，筛 选到一批与鼻咽癌[55-56]、肺癌[57]和白血病[58-59]等肿 瘤发生发展有关的蛋白质(群)和候选标志蛋白质， 为揭示肿瘤发病机制提供了重要线索，通过进一步 研究将有望用于肿瘤的诊断和治疗。在心血管疾病 蛋白质组研究方面，建立了大鼠高血压、动脉粥样 硬化的动物和细胞模型，发现、鉴定了一批心血管 疾病相关重要蛋白质并提出了预警和药物靶标的候 选蛋白质[60]。在新发传染病严重急性呼吸系统综合 征(SARS)蛋白质组研究方面，首次鉴定了SARS 冠 状病毒结构蛋白质[61-62]，进行了SARS 冠状病毒感 染细胞的蛋白质组定量分析[63]，对发病过程中
28、病人 血浆中各种蛋白质含量的变化进行了研究[64]。这些 重要进展为深入认识上述疾病病理生理学机制提供 了重要启示，更为以寻求疾病预警和防治药物靶标 为重要目标的疾病蛋白质组学研究开拓了研究思路， 奠定了科学基础。 2.2 存在问题 面对发展迅速且竞争日益激烈的国际蛋白质组 学研究领域，尽管我国已取得一系列可喜成绩，但 是就目前的核心技术体系及研究水平，仍然存在以 下问题和挑战。 第3期高 雪，等：我国蛋白质组学研究现状及展望261 2.2.1 蛋白质组学核心支撑技术体系有待进一步完 善 首先，尽管十五期间我国发展和完善了一批具 有自主知识产权的新技术新方法，蛋白质
29、分离富集 (高丰度蛋白质去除、低丰度蛋白质富集)、标记技 术、新材料应用、相互作用、定量、动态研究等 方面在蛋白质组学及相关专业国际重要刊物发表， 研究成果受到国际同行的关注，但是这些新技术和 新方法在蛋白质组研究中的规模化应用和推广尚不 够理想，现有成熟技术在其他领域或行业中的应用 也不够重视。 其次，目前日益激烈的国际竞争，迫切要求 我国在现有基础上建立更大规模的、高通量、自动 化的蛋白质组学支撑技术平台，形成有力支撑，从 而保证我国“蛋白质研究计划”和“国际人类蛋 白质组计划”等大型科技计划顺利实施。 2.2.2 重大疾病发生发展的蛋白质组学研究方面尚 未形成
30、系统 在疾病发生发展的病理生理机制方 面，目前尚缺乏对疾病相关蛋白质的功能群分析和 对疾病发展不同阶段蛋白质表达变化规律的关注， 因此为其病理生理机制的阐明所提供的信息还不够 充分。在疾病分子标志物的发现与确证方面，尽管 已获得大量可能的“疾病标志物”候选蛋白质，但 由于缺乏大人群、大样本的验证，因而尚未真正广 泛应用于临床的预警和诊断。在疾病蛋白质组学的 研究策略方面，现有研究往往集中于一大类疾病中 的一个或少数几个病种，或者其研究对象仅仅在疾 病中晚期阶段某一种临床表型状态下研究其发生与 转归的生物学基础，至今还没有成熟的研究策略对 于一大类疾病或不同疾病之间的发生
31、发展与转归规 律的蛋白质基础进行综合分析，因此难以比较疾病 的共性和个性发展规律，发现疾病特异性标志蛋 白。 3 前景展望 基于我国蛋白质组学的研究现状及存在问题， 我国蛋白质组研究应以国家中长期科技发展规划纲 要为导向，针对蛋白质组学和功能基因组学的重大 科学问题，从关系我国国计民生的重大疾病防、 诊、治需求出发，以人体和模式生物重要器官、组 织、细胞及体液等为材料，全面系统地开展蛋白质 组学研究。系统完善高通量、规模化蛋白质发现和 鉴定、功能蛋白质组学核心支撑技术体系，完善蛋 白质组学研究的科学体系，逐步实现对人类基因组 的全面注释以及人类基因组、转录组和蛋白质
32、组数 据的对接。发现一批重要功能基因和蛋白质并阐明 其调控网络，揭示人类基因组序列的变异与人类多 基因疾病和其他生物学性状的蛋白质组学基础，发 展基于分子机制的疾病预防、诊断和治疗的新途 径、新方法。 我国蛋白质组学未来重点研究的科学问题及发 展方向建议集中在以下五个方面：第一，系统完善 蛋白质组学研究支撑技术平台，全面发展相关新技 术新方法并广泛推广应用；第二，针对我国有较好 研究基础及具有重要生理功能或/和重大应用价值的 生物体/ 组织/ 细胞，系统建立其蛋白质组或亚蛋白 质组的“两谱”( 表达谱和修饰谱) 、“两图”( 连 锁图和定位图) ；第三，开展针对上述生
33、物体/ 组 织/ 细胞的蛋白质之间作用机制的功能蛋白质组研 究；第四，以关系我国国计民生的人畜重大疾病、 重要生物资源为对象，进行重要生理/ 病理体系或 过程的比较蛋白质组研究，针对候选标志物(群)进 行面向人(畜)群的临床/ 病理验证，同时开展多病种 的规模性疾病蛋白质组研究，建立疾病多层面、多 阶段、多病种的比较蛋白质组学分析策略；第五， 发展完整、系统的蛋白质组学生物信息分析体系， 开展系统生物学研究。 在组织管理方面，针对重点研究的科学问题遴 选若干有较好前期基础或有重大突破潜力的研究方 向，组织跨学科、跨行业、跨部门、跨地域的大 科学协作，集中人力和财力，分
34、步实施，保证重 点，建立具有重大国际影响并做出重大历史贡献的 国际蛋白质组学研究与开发基地，形成一批战略技 术储备和重大科研成果，实现资源共享，从而推动 我国生命科学与生物技术的整体水平迈入国际领先 行列，提升我国的国际竞争力。 [参 考 文 献] [1] Kahn P. From genome to proteome: looking at a cell’s proteins. Science, 1995, 270: 369-370 [2] Swinbanks D. Government backs proteome proposal. Nature, 1995, 386
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