肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展.pdf

广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期：2023-05-06基金项目：佛山市自筹经费类科技计划项目（2020001005703）作者简介：朱江华（1979），男，副主任药师，Email：通信作者：汤卓红（1991），女，博士，主管药师，主要从事药物抗代谢类疾病作用及机制的研究，Email：。肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展朱江华，李玲，罗密，郑丽云，罗慧敏，汤卓红（佛山市妇幼保健院，广东 佛山 528000）摘要：原发性肝癌新诊断病例数在全球癌症中排名第 6 位，其中，75%85%病例为肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）。细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是一个庞大的主要在肝脏表达的负责大多数内、外源性化合物代谢的蛋白家族。近年来，肝脏CYP450表达差异与HCC发生之间的关联受到越来越广泛的关注。本文综述肝脏CYP450表达与HCC发生以及抗肝癌药物疗效关联的研究进展，为寻找HCC防治潜在靶点、提高抗肝癌药物临床疗效和促进个体化精准用药提供参考。关键词：肝细胞癌；细胞色素P450；抗肝癌药物中图分类号：R735.7文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0128-07DOI：10.16809/ki.2096-3653.2023050601Research progress on the correlation between liver CYP450 expression and the occurrence ofhepatocellular carcinoma and the efficacy of anti-liver cancer drugsZHU Jianghua,LI Ling,LUO Mi,ZHENG Liyun,LUO Huimin,TANG Zhuohong*(Foshan Maternal and Child Health Hospital,Foshan 528000,China)*Corresponding author Email:Abstract:The number of newly diagnosed cases of primary liver cancer ranks sixth among global cancers,with75%to 85%of cases being hepatocellular carcinoma(HCC).Cytochrome P450(CYP450)is a large protein familythat is mainly expressed in the liver and responsible for most endogenous and exogenous compound metabolism.In recent years,the association between differential expression of CYP450 in the liver and the occurrence of HCChas received increasing attention.This article reviews the research progress on the relationship between theexpression of CYP450 in the liver and the occurrence of HCC,as well as the efficacy of anti-liver cancer drugs.Itprovides reference for searching for potential targets for the prevention and treatment of HCC,improving theclinical efficacy of anti-liver cancer drugs,and promoting personalized and precise medication.Key words:hepatocellular carcinoma;cytochrome P450;anti-liver cancer drugs原发性肝癌主要包括占比 75%85%肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）和占比 10%15%胆管细胞癌，目前该疾病新诊断和死亡例数在全球癌症中分别排名第6位和第3位。有关肝癌的研究大多集中于 HCC，陆续发现乙型或丙型肝炎病毒（HBV 和HCV）感染、含亚硝胺或黄曲霉毒素食物摄取、吸烟、酗酒等是HCC的重要致病因素，但发病机制并未完全阐明1。HCC的治疗发展至今形成了以手术切除、肝脏移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和抗肿瘤治疗为主几大策略，但癌细胞耐药、转移及晚期肝癌患者生存率低等治疗困境仍未明显改善2-3。因此，当务之急仍需继续挖掘防治HCC的新靶点和新方法。细胞色素 P450（cytochrome P450,CYP450）是一个庞大的主要在肝脏表达的负责机体多种内、外源性第4期朱江华，等.肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展化合物代谢的蛋白家族4。CYP450参与了亚硝胺类、黄曲霉毒素、烟草和酒精等多种 HCC 高危风险因素在体内的代谢。近年来越来越多研究发现，肝脏CYP450的表达差异与 HCC的发生关联紧密5-6。在临床上，超过70药物的代谢依赖CYP450的介导，而CYP450的表达差异造成了这些药物代谢速率、疗效和毒性在个体之间的区别。HCC患者肝脏生理、生化功能相较正常人群往往发生改变，CYP450的表达亦随之上浮或下调，导致作为这些代谢酶底物的抗癌药物的清除率受到影响，治疗效果产生偏差5。因此，CYP450 表达差异对抗癌药物治疗效果的影响也是HCC 防治研究中的重要内容。本文通过对肝脏CYP450表达与HCC发生以及抗肝癌药物疗效关联的研究进展进行综述，为寻找HCC防治潜在靶点、提高抗肝癌药物临床疗效和促进个体化精准用药提供参考。1 肝脏CYP450表达与HCC发生的关联1.1 CYP3A4在HCC中的表达CYP3A4是人类肝脏中表达最丰富的 CYP450家族的一种亚型，约占肝脏总 CYP450 的 30，参与了50以上临床药物的代谢，同时也参与了多种前致癌化学物质的激活7-9。根据大部分研究结果，目前认为CYP3A4基因表达越低的人群癌症发生风险越高，推测这可能与CYP3A4表达下降，其参与的前致癌物质的代谢减少，导致更高浓度前致癌物质与细胞接触引发癌变有关5-9。Yan等10分析了CYP450家族在26位HBV阳性HCC患者的肿瘤及配对的癌旁组织中的活性以及蛋白和mRNA表达水平，结果显示，与配对的癌旁组织相比，CYP3A4的活性在 96%HCC患者肿瘤组织中显著降低（295倍不等）；在肿瘤和配对的癌旁组织中，CYP3A4 蛋白的平均值分别为 5.58.9 和34.816.5 pmol/mg，肿瘤较癌旁组织降低、相差近6.3倍；同样地，所有 HCC患者肿瘤 CYP3A4的 mRNA 表达水平较配对的癌旁组织显著降低（平均差值达 23倍），并且这种表达差异在 75%患者中超过了 10倍。ASHIDA等9通过分析 92名 HCC患者肿瘤及非肿瘤组织的基因表达图谱，寻找与HCC切除术后生存率和早期复发有关的差异表达基因，结果发现肿瘤组织CYP3A4基因表达下降了61%，CYP3A4基因下调是总生存率和早期复发的独立预测指标。以上研究共同表明，CYP3A4可能是一种与HCC不良预后有关的肿瘤抑制基因，可能成为一种新的具有临床意义的用于判断HCC预后的潜在生物标志物。关于CYP3A4基因下调机制的研究，有研究报道CYP3A4基因的表达受到核受体孕烷X受体（PXR）和组成型雄甾烷受体（CAR）的调节，在人类多能干细胞衍生的肝细胞样细胞中，PXR和CAR的启动子超甲基化会抑制它们自身的表达，并进一步诱导 CYP3A4 等药物代谢酶下调11-12。CYP3A4启动子甲基化也可以诱导人类非癌化肝组织以及人类肝癌细胞系CYP3A4基因下调。由此表明，CYP3A4、PXR 和 CAR 启动子超甲基化均可能抑制CYP3A4 基因表达，但 CYP3A4 基因在人类 HCC 组织中下调的确切机制仍需进一步阐明13。1.2 CYP2E1在HCC中的表达CYP2E1也是主要存在于肝脏的 CYP450家族的一种重要的亚型，在包括酒精和致癌物在内的外源性化合物的代谢中发挥关键作用。酒精是CYP2E1的诱导剂，目前与CYP2E1的功能表征相关的研究大多集中于酒精性肝病，比较明确的是CYP2E1是酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝炎发生的关键靶蛋白14。尽管CYP2E1与HCC相关的研究越来越多，但目前尚未形成统一的结论。CYP2E1可以将多种小分子前致癌物催化生成活性的致癌物，Man等15发现它在HCC癌旁肝硬化组织中的基因表达水平明显高于肿瘤以及非肝硬化组织，推测CYP2E1表达升高以及由其导致的致癌物质产生增加可能促使肝硬化向恶性肿瘤转变。Gao 等16评估了高活性 CYP2E1 是否为肝纤维化向HCC发展的风险因素，发现在HCC患者中肝纤维化组织CYP2E1活性升高，在大鼠中肝组织由纤维化向癌化转变后 CYP2E1 活性下降，且肝纤维化大鼠的CYP2E1 活性越强癌变后恶性程度则越高，抑制CYP2E1的活性可以阻止HCC的发展。Diesinger等14的体外实验亦发现，利用一种可以有效治疗酒精性和非酒精性脂肪肝炎的CYP2E1抑制剂，可以明显阻止人肝癌细胞系HepG2生长，且细胞活力随抑制剂浓度升高而下降。另外，CYP2E1遗传多态性导致CYP2E1基因转录活性增强与恶性肿瘤发生风险增加不无关系。据一系列流行病学研究报道，CYP2E1Pst I/Rsa I多 态 性 与 HCC 的 发 生 可 能 存 在 关 联，对 于 某 些CYP2E1 等位基因的携带者，长期摄入酒精或其他CYP2E1诱导剂会增加HCC发生的概率17-18。如上所述，大部分研究发现并验证了高活性CYP2E1是HCC发生的风险因素，但仍有一些与之不同的研究结论存在，例如Ye等19的研究显示CYP2E1的多态性与HCC发生之间并无明显的关联。现有研究较少涉及CYP2E1与HCC的关联性机制。Liu等20利用一系列人肝癌细胞系体外实验证明，乙型肝炎病毒 X 蛋白（HBx）通 过 下 调 肝 细 胞 核 因 子 4（HNF4）抑 制CYP2E1基因表达，从而促进人肝癌细胞生长，“HBx-129广东药科大学学报第39卷HNF4-CYP2E1”途径的揭示为慢性 HBV 感染相关HCC发生的分子机制提供了新思路。还有Tsuchishima等21通过小鼠实验揭示，CYP2E1基因上调引起活性氧自由基大量产生以及原癌基因c-Myc持续性表达，可能是长期酒精暴露诱导HCC发生的重要机制。总而言之，CYP2E1与HCC发生的关联性作用及机制仍有待进一步探讨。1.3 CYP1A2在HCC中的表达CYP1A2也是主要在肝脏表达的 CYP450家族的重要成员。根据大部分研究结果，CYP1A2的缺失与快速增长的恶性肿瘤有关，绝大多数 HCC 患者的CYP1A2 基因表达是抑制的10，22。CYP1A2 基因表达在正常肝脏组织中检测结果偏高，这表明CYP1A2对于维持正常肝细胞功能具有重要意义。在肝纤维化/肝硬化向HCC转化过程中，检测到CYP1A2表达水平/活性逐渐下降23-24。Yu等25研究发现，HCC患者肿瘤组织CYP1A2表达明显沉默，而CYP1A2高表达则预示着较低的AFP 水平、较差的血管侵袭能力以及更良好的无瘤生存率；此外，他们还通过体内、外实验进一步证明，CYP1A2过表达抑制了HCC细胞的活性、减少了细胞的侵袭和转移并且削弱了HCC细胞在体内的致瘤性。这些都说明，CYP1A2基因下调有利于HCC的发展，而它的上调有利于抑制肿瘤的进程。在Tanaka等26较早的一项前瞻性、多中心研究中指出，CYP1A2是早期HCC患者术后复发的独立预测指标，非肿瘤肝组织的CYP1A2基因表达可以作为预测术后复发的标志物；与CYP1A2基因表达阳性患者相比，CYP1A2基因表达阴性患者的无复发生存率显著降低，从而验证了CYP1A2在预测HCC复发中的临床意义。该结果在另 一 项 研 究 中 得 到 进 一 步 证 实，即 对 于 大 多 数CYP1A2表达水平较低的HCV感染的HCC患者，由于缺少CYP1A2对肝细胞的保护作用，容易出现术后复发27。尽管如此，目前对CYP1A2在HCC发展中的直接作用以及相关信号调节机制的了解仍然有限。早前有研究发现，下调CYP1A2基因表达会导致其代谢产物17-雌二醇（E2）的产生减少，E2介导的肿瘤抑制作用因此减弱，HCC进展加快，这表明CYP1A2可能通过其代谢产物E2发挥抑制HCC细胞增殖、促进HCC细胞凋亡的作用23。肝细胞生长因子/c-间质-上皮转化因子（HGF/MET）信号通路的过度激活是肝脏肿瘤发生的关键驱动因素。Yu 等25近期探讨 CYP1A2 在HCC中的作用机制发现，在正常肝脏中CYP1A2高表达以控制HGF的水平，进而抑制MET及其下游分子；在HCC肝脏中CYP1A2表达下调导致HGF合成增加，进而激活MET及其下游信号传导并且增加基质金属蛋白酶（MMPs）表达，促进肿瘤生长、迁移和侵袭，这些研究证明了CYP1A2是一种新的HGF/MET信号拮抗剂。1.4 CYP2A6在HCC中的表达CYP2A6主要在肝脏表达，其活性变化直接影响一些临床药物和致癌物质的生物转化。CYP2A6被证明是与癌症发生息息相关的 CYP450 家族的重要成员，它的表达在不同肿瘤中具有差异性。CYP2A6在结直肠癌和肺癌中上调，然而，也有与其他肿瘤相关的研究显示出完全相反的结果。CYP2A6参与了HCC的发展进程，但涉及的具体功能和调节机制仍然有待进一步阐明28-29。早在1998年Raunio等30研究发现，尽管CYP2A6的蛋白表达在不同HCC患者的肿瘤组织中表现出明显异质性，但是肿瘤CYP2A6阳性的HCC患者的预后相比肿瘤CYP2A6阴性的HCC患者更好，提示CYP2A6表达过低不利于HCC患者的预后。之后，陆续有研究报道 CYP2A6 的表达在 HCC 的肿瘤中下调31-32。Ren等29进一步采用生物信息学分析方法全面评估了肿瘤组织CYP450家族基因与HCC之间的联系，结 果 显 示 CYP2A6 在 HCC 肿 瘤 组 织 中 下 调，CYP2A6低表达与晚期癌症、血管侵袭、肝内转移和高甲胎蛋白水平相关联，并且与 CYP2A6 水平较高的HCC患者相比，CYP2A6水平较低的HCC患者总生存率和无复发生存率更低。Jiang等28的近期研究再次验证了CYP2A6表达在HCC肿瘤组织中显著降低，并且CYP2A6下调后通过阻碍巨噬细胞的极化激活、成熟和吞噬作用，产生有利于肿瘤发展的微环境，促进肿瘤发展；与此同时，对具体的机制进行解析发现，CYP2A6参与了花生四烯酸的代谢，一方面促进了20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）的产生，另一方面抑制了环氧二十碳三烯酸（EET）的产生，这种20-HETE与EET之间的平衡被打破后诱导巨噬细胞极化，调节抗肿瘤免疫反应。另外，CYP2A6具有高度多态性，其基因变异可能影响转录或翻译过程，从而导致自身表达下调。临床上发现CYP2A6基因变异与肺癌的发生风险可能有关，但目前鲜有研究关注CYP2A6基因变异与HCC之间的关联33-34。1.5 其他CYP450在HCC中的表达除上述发现较早、研究比较广泛的几种亚型，越来越多CYP450家族的成员被发掘参与了HCC的发展进程。HCC的发生率在啮齿类动物和人类中表现出雄性性别优势。Ji等35的研究指出，CYP39A1是一种雌性优势表达的肝脏特异性基因，在多个原位HCC小鼠模 型 中 显 示 出 明 显 抑 制 肝 癌 发 生 的 作 用，超 过90%HCC患者肿瘤组织CYP39A1的表达显著下调，补130第4期朱江华，等.肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展充外源性CYP39A1可以显著阻断雌、雄性小鼠肿瘤形成并适度缩小 HCC 发生的性别差异。因此，在携带HCC危险因素的患者中，优势表达CYP39A1的女性具有更强的预防HCC发生的潜力，上调CYP39A1表达的策略可能是治疗HCC的潜在方法。Li等36的研究同样表明，CYP39A1可能是一种HCC肿瘤抑制基因，且CYP39A1下调与HCC癌变、肿瘤分化和总生存率低相关。另外，Ji等35在机制研究中还发现，CYP39A1可能是通过抑制c-Myc介导的下游信号转录激活途径对抗HCC的发生。根据多个HCC相关数据集的差异表达分析结果，CYP2C8基因在HCC患者肿瘤组织中的表达相较配对的癌旁肝组织显著降低，过表达CYP2C8可能通过调控PI3K/Akt/p27Kip1信号通路阻滞HCC细胞的增殖、迁移、侵袭和细胞周期37。对于肿瘤CYP2C8表达水平相对较低的HCC患者，其总生存期和无复发生存期的表现相对较差，且CYP2C8低表达往往与晚期癌症、血管侵袭、肝内转移和甲胎蛋白水平升高关联。可见，CYP2C8的表达可能成为HCC诊断和预后的潜在标志物5，29。与健康人类细胞系或组织相比，CYP2J2的mRNA和蛋白表达水平在人源性癌细胞系和人类癌组织中明显上升，提示CYP2J2可能是癌细胞增殖的正向调节器。Gui等38在HCC组织和细胞系中发现，CYP2J2的表达上调，增加了环氧-二十碳三烯酸的表达，进而提高了缺氧诱导因子-1的稳定性，促进了HCC的进展。因此，CYP2J2亦可能成为HCC的潜在治疗靶点。还有研究发现，CYP2C19的表达在HCC肿瘤组织中下调，该下调与肿瘤的侵袭能力以及较差的预后有关39-40。2 肝脏CYP450表达与抗HCC药物疗效的关联肝细胞恶变通常会导致其代谢功能显著改变、参与代谢相关基因的表达失调，晚期肝癌患者往往会出现肝功能衰竭以及明显的药物代谢改变。总体而言，肝脏重要代谢酶CYP450家族在HCC肿瘤样本中的表达较周围非癌肝组织显著降低。由于CYP450表达下调，药物从肿瘤中的清除速率降低，一方面可能导致患者对药物治疗的敏感性增强，另一方面可能更容易产生药物毒性5。因此，CYP450介导的代谢作用是影响抗癌药物疗效的重要因素。HCC的全身性治疗主要包括分子靶向药物治疗、化学治疗和免疫治疗。阿替利珠单克隆抗体（atezolizumab）联合贝伐珠单克隆抗体（bevacizumab）、信迪利单克隆抗体（sintilimab）联合贝伐珠单克隆抗体、多纳非尼（donafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼（sorafenib）为主要的一线治疗HCC 的推荐药物，瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、阿帕替尼（apatinib）、卡瑞利珠单克隆抗体（camrelizumab）和雷莫芦单克隆抗体（ramucirumab）等为二线治疗HCC的推荐药物3。遗憾的是，现有研究鲜少涉及CYP450表达失调对HCC治疗药物疗效和毒性的影响，并且目前公开的研究报道主要关注焦点在于索拉菲尼。索拉菲尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，经过近30年研究，成为了第1个被批准广泛用于晚期HCC全身治疗的标准方法。然而，索拉非尼耐药已成为晚期HCC患者有效治疗的主要障碍41。肝脏疾病的发生通常与 CYP450 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的活性降低有关，因为这会明显抑制药物代谢，导致药物产生蓄积毒性。索拉非尼在体内需要借助CYP3A4介导的氧化作用和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化作用实现转化、分解。与健康肝组织微粒体和HCC患者癌旁正常肝组织微粒体相比，在HCC患者肿瘤肝组织微粒体中检测到索拉非尼的氧化率和葡萄糖醛酸化率显著降低，且 CYP3A4和 UGT1A9的表达水平亦明显下调5，42。给予索拉非尼和CYP3A4诱导剂利福平同时服用，可以减少37%索拉非尼暴露量，还可以利用其他CYP3A4诱导剂或抑制剂调整索拉非尼的暴露浓度41。利用一种可以靶向 CYP3A4 转录物3UTR 的 miRNA（hsa-miR-4277），可以减少索拉非尼在HCC细胞中的代谢或清除，增加HCC细胞对索拉非尼的敏感性43。可见，靶向 CYP3A4 可能是对抗HCC细胞对索拉非尼耐药的一种潜在方法。特定分子或信号通路的异常表达会引起索拉非尼原发性或获得性耐药。NF-B的激活已被确定为是参与索拉非尼耐药机制的关键分子，抑制NF-B信号通路可以克服包括HCC在内多种癌症的化疗耐药性，这为通过调节NF-B信号传导对抗索拉非尼耐药提供了理论依据。CYP1A2 的 表 达 与 肝 脏 NF-B 负 相 关，提 示 利 用CYP1A2诱导剂靶向抑制NF-B信号通路可能是一种对抗索拉非尼耐药的潜在方法。Yu等44通过建立一种索拉非尼耐药的HCC细胞模型，证明了CYP1A2可以通过抑制NF-B途径改善HCC细胞对索拉非尼的耐药性。PI3K/AKT/mTOR是参与哺乳动物HCC发病机制的经典通路，该通路异常激活也是HCC耐药的重要机制。CYP2C8过表达有利于改善HCC索拉非尼耐药，通过细胞表型分析发现，CYP2C8 过表达抑制了PI3K/AKT/P27kip轴的激活，促进了索拉非尼诱导的细胞周期阻滞和细胞凋亡。同样地，体内实验显示CYP2C8 过表达使得 PI3K/Akt/P27 轴沉默，强化了索拉非尼抑制肿瘤生长的作用。这些提示了CYP2C8通过抑制PI3K/Akt/P27轴信号传导增强索拉非尼的抗癌活性37。另外，CYP450基因多态性也可能导致药物代131广东药科大学学报第39卷谢出现个体化差异。例如与具有CYP3A5*1等位基因的个体相比，具有CYP3A5*3等位基因变体的个体代谢索拉非尼的能力减弱，导致更严重肝肾损伤发生。因此，应继续阐明CYP3A5多态性对索拉非尼疗效和毒性的影响，用于指导使用该疗法患者精准用药。此外，CYP3A5基因多态性是否影响索拉非尼在HCC中的代谢和药物治疗效果也需要进一步探讨45。CYP450表达失调对索拉非尼以外其他抗HCC药物疗效和毒性的影响目前知之甚少。研究表明，CYP3A4*1G基因多态性影响仑伐替尼的药代动力学参数，因此有必要进一步阐明CYP3A4*1G基因型的具体调控机制，以便根据仑伐替尼产生疗效或毒性的目标血药浓度，制定恰当的初始剂量给药决策，从而达到理想的血药浓度46。同样地，卡博替尼的代谢也主要依赖CYP3A4，CYP3A4基因的多态性影响自身酶活性强度，从而导致卡博替尼清除速率在不同个体间各不相同。作为第一项有关CYP3A4基因多态性对卡博替尼的研究，该发现可以为预测个体对卡博替尼的反应能力以及卡博替尼的精细治疗提供指导47。另外，研究发现CYP3A4酶表达水平较高的HCC细胞，伴随细胞微环境硬化程度增高，阿霉素化疗耐药性增加；而CYP3A4酶表达水平较低的HCC细胞，阿霉素化疗耐药性降低，以应对细胞微环境硬化程度的增加。这提示在硬化、缺氧的肿瘤微环境条件下，抗HCC药物的治疗效果可能受CYP3A4表达水平的调节48。3 总结与展望HCC已成为世界范围内最常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一，然而其发病机制和分子遗传学背景迄今尚未阐明。不仅如此，由于早期症状轻微不易察觉、恶性程度高、可用治疗药物疗效不佳且大多数患者确诊时已经处于癌症晚期等缘故，目前HCC的诊断、管理、预 后 和 中 位 生 存 率 等 各 方 面 表 现 都 差 强 人 意。CYP450是一大类主要位于肝细胞线粒体膜或内质网的酶系，在内、外源性分子代谢中发挥关键作用。CYP450第1、2、3家族主要负责临床药物、前致癌物和致癌物等外源性物质的代谢，其中CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP3A4、CYP2C8 和 CYP2C19 等是最重要、也是研究相对更广泛的药物代谢酶，它们负责了约90%临床药物的代谢和/或前致癌物质的激活。自CYP450家族被发现以来，对该家族在肝脏中的分布和表达差异以及与肝脏疾病发生的相关性研究受到广泛关注。CYP450活性变化引起细胞周围环境毒素代谢改变，与肝炎、肝硬化以及HCC等肝脏疾病的发生关 系 紧 密4，49。每 个 HCC 患 者 都 有 自 己 独 特 的CYP450基因表达谱，因而不同患者之间抗HCC药物的代谢水平会有所差别，药物疗效相应地亦会有所区别。故十分有必要探讨CYP450表达差异对抗HCC药物治疗效果的影响，从而为制定合理的个体化药物管理计划提供指导10。本文重点综述了现有研究关于4种关键CYP450代谢酶 CYP3A4、CYP2E1、CYP1A2 和 CYP2A6 的表达在HCC中的研究进展以及与之相关的具体机制研究结果。总体而言，综合目前掌握的研究证据倾向性地认为，CYP3A4可能是一种与HCC不良预后有关的肿瘤抑制基因，高活性CYP2E1是HCC发生的风险因素，CYP1A2基因下调有利于促进HCC的发展、上调则抑制肿瘤的生长进程，CYP2A6在HCC肿瘤中低表达且它的下调通常与晚期癌症、血管侵袭和肝内转移相关联。此外，还阐述了肝脏CYP450表达在抗HCC药物疗效中的研究进展，尤其是相关CYP450对于索拉非尼疗效的影响。尽管从现有的一系列研究中可以窥见CYP450的表达与HCC的发生有关联，但目前尚不能明确任意一种CYP450家族成员是否以及如何在HCC发生中发挥作用。因此，未来相关研究须继续扩大对于更多可能参与HCC病程的CYP450成员的挖掘，进一步深入阐明CYP450介导HCC发生的调控机制。这必将极大促进对HCC疾病进程的了解，对更特异、敏感的HCC诊断和预后评估生物标志物的开发，以及对更有效的HCC防治靶点的挖掘，最终助力HCC的早期诊断和精准治疗，造福肝癌患者。参考文献:1 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer 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