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工业指南

基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免

美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月 BP

工业指南

基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免

有关其它资料可从下列机构获得：培训与通信事业部通信管理药品信息科办公室 HFD-2105600 渔民巷罗克维尔，MD 20857 电话：301-827-4573
网址：http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月 BP

目录
I. 简介 1
II. 生物药剂学分类系统 1
A. 溶解度 2
B. 渗透性 2
C. 溶出度 2
III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法 2
A. 确定药物成分的溶解性分类 2
B. 确定药物成分的渗透性分类 3
1. 人体药代动力学研究 3
2. 肠道渗透性方法 4
3. 肠胃道内的不稳定性 5
C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性 5
IV. 请求生物豁免的额外注意事项 6
A. 辅料 7
B. 前药 7
C. 例外处理 7
1.　治疗范围狭窄的药物 7
2.　专门适用于口腔的药品 7
V.　BCS的管理应用 8
A. 新药研发（INDs）/新药批准（NDAs） 8
B. 仿制药批准（ANDAs） 8
C. 批准后的变更 8
VI. 支持生物豁免请求的数据 8
A.高溶解性的数据支持 9
B.高渗透性的数据支持 9
C.快速和相似溶出的数据支持 9
D.附加说明 10
附件一 11

工业指南1
基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂
体内生物利用度和生物等效性研究的豁免

I. 简介
本指南为主办方提供新药临床研究申请、新药申请、仿制药申请的建议和口服固体速释制剂（IR）体内生物利用度(BA)和/或生物等效性(BE)研究豁免申请的补充意见。这些豁免的目的是应用于（1）IR剂型在IND期间的体内BA初步确立之后，体内BA或BE的研究，以及（2）IR剂型在仿制药开发期间的体内BE研究。21CFR规章第320部分的条例通过对药品申请和补充申请的批准规定了对BA和BE数据的要求。有关在一定条件下体内BA/BE豁免的规定见21CFR320.22。本指南解释了基于生物药剂学分类系统（BCS）的方法以及生物豁免何时能够用于速释固体口服剂型。

II. 生物药剂学分类系统（BCS）
生物药剂学分类系统是基于药物水溶性及肠道渗透性的药物分类的科学架构。当药品溶出度作为考量时，BCS关注影响口服速溶制剂吸收速度和程度的三个主要因素：溶出度、溶解性和肠道渗透性2。根据BCS，药物分为以下几类：
1类：高溶解性-高渗透性
2类：低溶解性-高渗透性
3类：高溶解性-低渗透性
4类：低溶解性-低渗透性
另外，口服固体速释制剂分为快速或慢速溶解。在这种构造下，当满足特定标准时，BCS可以用于主办方请求豁免生物的药品开发工具。

1这个指南是由美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心生物药剂学分类系统工作小组撰写。这个指南描述的是当前这个课题的看法。针对任何个人它不产生或意味着任何权利，也不约束FDA及公众。如果另有办法可以满足事宜法令和/或法规的要求，则该办法也是可以使用的。
2生物药剂学药物分类的理论基础：体外药品溶出度与体内生物利用度的关系，[J]药物研究，12:413（1995）

由于药物在体内溶出的不同，两种药学等同的固体口服产品在体内溶解速度和程度会有不同2。然而，当口服固体速释制剂具有快速胃排空及高渗透性时，药物溶解速度和程度不依赖于药物的溶出和/或胃肠运输时间。在这种情况下，当制剂中的辅料对活性成分的吸收影响不是很大时，对包含1类原料药的药品来说，体内BA或BE试验可能不是必需的。该指导原则的BCS方法可以用于调整生物豁免，对口服固体速释制剂中的高溶解性、高渗透性药物在体外快速溶解时，使用推荐的试验方法（21CFR 320.22(e) ）。推荐的试验方法取决于下文讲的溶解性、渗透性和体外溶出度。
A. 溶解性
溶解性分类的界限基于速释制剂的最高剂量强度，是生物豁免请求的主观因素。当最高剂量强度能溶于不多于250ml的pH1-7.5的水介质时药物被认为是高溶解性。250ml的容量来源于典型BE试验协议，该协议规定药品给予空腹人类志愿者需要1杯水（大约8盎司）。
B. 渗透性
溶解性分类的界限基于药物在人体内的间接吸收（部分吸收剂量，非系统的BA）以及测量透过肠粘膜的质量转移速率。非人类系统能够预测药物在人类的吸收（例如，在体外的上皮细胞培养方法）。在缺乏证据证明在胃肠道不稳定，药物在人体内的吸收度不少于规定剂量的90%时被认为是高渗透性的，90%基于质量平衡的测定或与静脉参照制剂的比较。
C. 溶出度
在该指南中，速释产品应该有不少于85%的药物标示剂量在30分钟以内能溶出，使用美国药典溶出方法1在100转/分钟（或方法2在50转/分钟），在不大于900ml的下列三种介质中：（1）0.1当量盐酸或不含酶的美国药典模拟胃液；（2）pH4.5缓冲液；（3）pH6.8缓冲液或不含酶的美国药典模拟肠液。

III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法
下述的方法推荐用于根据生物药剂学分类系统的药物分类以及确定的速释药品的溶解性：
A. 确定原料药溶解性分类
BCS方法的目的是确定一种药物在不同生理pH下的溶解平衡性。试验药物pH-溶解度图应保持在37±1℃的pH1-7.5的水介质条件下。应评估足够数量的pH值条件用准确确定pH溶解度图。溶解度测定时的pH值取决于试验药物的电离特性。举例说明，当一个药物的pKa的范围为3-5，溶解度应为pH=pKa，pH=pKa+1，pH=pKa-1，以及pH=1和7.5。每个pH条件下的溶解度测定应至少重复三次。由于研究的多变性，为提供一个可靠的溶出度评估，更多的重复次数是有必要的美国药典中的标准缓冲溶液在溶解性试验中认为是合适的，如果这些缓冲溶液由于物理或化学原因而不合适，其他缓冲液也可以应用。溶液的pH在加入药物后应经过核实。除了传统的摇瓶法，其他方法如酸或碱滴定方法，被证明也具有预测实验原料药平衡溶解度的能力。应当使用验证稳定性指示分析确定选定的缓冲区（或pH条件）的原料药的浓度，该指示分析可以从它的降解产物区分原料药3。如果观察到降解的原料药是一个缓冲区和/或pH组成的函数，该降解物应和其他稳定性数据应该在III.B.3.中上报。

3 查阅FDA工业指南：人用药物和生物制剂稳定性提交文件（1987年2月），发布于h ttp://w ww.fda.gov /gu idance/in dex.htm.

溶解性分类应由计算在pH范围1-7.5时充分溶解的最高剂量强度所需水的容量来确定。当一个原料药最高剂量强度是溶于<250ml的pH范围为1-7.5的水介质内，该原料药应该归类为高可溶性。

B. 确定原料药渗透性分类
原料药的渗透性类别可以在人体内通过质量平衡、绝对BA、或灌肠的方法得到确认。推荐的方法不涉及在受试者体外或在适合的动物模型（如老鼠）原位肠灌注，也不涉及使用切除肠组织的体外渗透方法或单层的合适的上皮细胞。在很多情况下，一个方法已经足够（如，当绝对生物利用度不小于90%，或不少于90%的给药在尿液回收）。当一个方法不能确定渗透性分类，建议使用2种不同的方法。药物的化学结构和/或某些物理化学性质（如在合适系统的分配系数）能提供关于渗透性有用的信息。主办方可以考虑使用这些信息来进一步帮助分类。
1. 人体药代动力学研究
a、 质量平衡研究
药代动力学质量平衡研究使用没有标签，稳定的同位素或放射性药物等证明药物的吸收程度。考虑到研究的多变性，足够数量的试验对象可以提供一个可靠的吸收程度评估。由于这个方法可以给很多药物的吸收提供高度可变的估计，下面描述的其他方法可能更好。
b、 绝对生物利用度研究
可以采用口服BA测定利用静脉注射作为参考。由于该研究的多变性，足够数量的试验对象可以应参与一项研究来提供一个可靠的吸收程度评估。当药物绝对生物利用度不小于90%时，没必要通过其他的数据证明药物在胃肠液稳定性。

2. 肠道渗透性方法
下述方法用于确定药物在胃肠道的通透性：（1）人体内灌流研究；（2）适宜动物模型的体内或原位灌流研究；（3）切除的人体或动物肠道组织的体外渗透研究；（4）单层培养上皮细胞的体外渗透性研究。
体内或原位动物模型和体外方法，如那些使用培养的动物或人体的单层上皮细胞的方法，认为适合于被动运输药物。观察到一些药物在人体内的低渗透性可由药物通过如P-糖蛋白（P-gp）的膜转运蛋白外排引起。当这些模型中没有转运蛋白的外排，或者与在人体中相比时它们的表达水平较低，与药物被动运输相比受制于外排的药物渗透性会有更大的错误分类的可能性。已知的转运蛋白的表达在选定的研究系统内应当作为特性。流出系统的函数表达式（如P-gp）可以用如双向转运研究的技术证明，证实了应用选择性模型药物或化学物质（环孢菌素A, 长春花碱, 若丹明123）在未饱和排除系统的浓度时其基底到顶端的转运速度高于顶端到基底的速度。当今尚无法建立一个对于肠道排出的验收标准的试验系统。 反而，这个指南建议限制那些被动转运机制的药物使用非人类渗透性试验方法。在对药物的体外释放相关性观察的评价时，药代动力学研究在剂量线性或比例关系可能提供有用信息例如，药物在低浓度时基底到顶端方向有更高的转运速度，而在人体内呈现线性关系，使用体外方法的关注可能很少。

对于生物药剂学分类的应用，当满足下列条件之一时，可以假设一个明显的被动转运机制：
A 药物在人体显示剂量（如相关临床剂量范围）和生物利用度测定（浓度-时间曲线下的面积）呈线性（药动学）关系。
B 体内或原位渗透性表明在动物模型的灌注液的初始药物浓度（如0.01，0.1，和1倍量的最高剂量强度溶解于250ml）的测定不具依赖性。
C使用一种适宜的能表达已知的外排转运蛋白（如P-糖蛋白）体外细胞培养的方法表明，供试液和转运方向（如在选择的药物浓度下基底到顶端与顶端到基底的转运速度没有明显的统计学差异）的体外渗透性在初始药物浓度下的测定（如0.01，0.1，和1倍量的最高剂量强度溶解于250ml） 不具依赖性。
为了演示一个应用于BCS应用程序的渗透性法的适用性，测试渗透性值和人类受试者药物吸收程度之间的顺序关系应该建立在使用足够数量的模型药物上。对于在人体内的肠灌流的研究，我们推荐使用六个模型药物。对于在动物体内或原位肠灌注的研究和体外细胞培养方法，我们推荐使用二十个模型药物。由于研究的多变性，为了提供一个可靠的药物渗透性估计值，应该有足够数量的人体、动物、离体组织样本或单层细胞用于研究。这种关系应当能精确区分肠道渗透性属性高和低。
模型药物的吸收应当设定低（如<50%）、中(如50-89%)、高（如≧90%）三个等级来演示一个方法的适用性。主办方可以从附件A提供的药物和/或化学品列表中选择化合物，也可以选择其他药品即在人体中具有可证明的吸收机制的和具有可靠的药物吸收程度估计的药品。

在介绍了一种方法的适用性和维护相同的研究协议之后，针对原料药分类的后续研究，没有必要重新测试所有选定的模型药物。相反，一个低或高渗透性的模型药物应当作为内部标准（即，包括含有实验原料药的灌注液或供试液）。这两个内部标准除了流体体积标记（活零渗透率化合物如PEG4000）之外，还包括某类灌注技术（如，闭环技术）。内部标准的选择应该给予实验原料药的兼容性（即，它们不会表现出任何重要的物理的、化学的或渗透的相互作用）。当其不适用这个协议时，内部标准的渗透性应在同一实验对象、动物、组织或单分子层来确定，随后评价试验药物。两种内部标准的渗透性值在不同试验中不应该有较大不同，包含方法适用性的试验。在原位或体外实验的最后，膜上的药物总量应该是确定的。

对于一个给定特定条件的实验方法，选择接近低/高渗透性分类边界的高渗透性内部标准，有利于实验原料药的分类。例如，当其渗透性值等于或大于所选的高渗透性的内部标准时，一个实验原料药可能被认定为是高渗透的。

3. 肠胃道内的不稳定性
使用在尿液中的总放射性的质量平衡研究来确定在人体内的吸收程度，这种方法没有考虑一种药物在胃肠道流于肠膜渗透之前的降解程度。另外，一些确定渗透性的方法可以基于一个药物在体内或原位从液体灌注进入人类和/或动物胃肠道的损失或清空。对源于肠膜渗透的肠胃道的药物损失而不是降解过程的记录有助于建立渗透性。使用从人体中获得的胃和肠道液体可以证明胃肠道的稳定性。药品溶解液应在37℃培养一段时间，这代表体内药物与这些液体相互作用。例如，1小时在胃液中和3小时在肠液中。进而使用一种验证稳定性指示分析方法确定药物浓度。在这个协议中药物的大幅降解（>5%）可以表明潜在的不稳定性。从人体中获取胃肠液体需要插管，在某些情况下很难执行。使用适宜的动物模型胃肠液和或模拟的液体如胃肠液USP可以适当的合理替代。

C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性4

4来自FDA的工业指南中的《有关速释固体口服剂型的溶解测试》（1997.8）

溶解测试应该在100rpm的USP设备I或在50rpm的USP设备II中进行，使用900ml的下列溶剂：⑴0.1N HCL或没有酶的模拟胃液USP；⑵pH4.5的缓冲液；⑶pH6.8的缓冲液或没有酶的模拟肠液USP。对有明胶涂层的胶囊和片剂，可以使用模拟胃和肠道液体USP（含有酶）。

用于这个评估的溶解实验装置应当符合在USP(< 711 >溶出度)的要求。在药物开发期间对溶解测试仪器（USP仪器I或II）的选择应该基于可用于该产品的在体外溶解和在体内的药代动力学的数据的比较。USP仪器I（篮法）通常是胶囊和倾向于浮动的成品药的首选方法。USP设备II （桨法）通常是片剂的首选方法。对于一些片剂，由于分解的药品落定在溶解器的底部，在体外（而不是体内）的分解可能比较缓慢。在这种情况下，USP 仪器I可能优于仪器II。如果需要修改测试条件，以更好地反应体内的迅速溶解（如，使用不同的旋转速度），可以通过比较体外溶解与体内吸收的数据证明（相对BA研究使用单一水溶液作为参照品）进行。

提出生物豁免要求至少需要评价12个药品单位制剂。药品溶出曲线应搜集足够多的的时间间隔（如，10，15，20和30分钟）。

当比较供试品和参照品时，溶出曲线的比较可以使用相似因子（f2）。相似因子是总平方差的对数倒数平方根转换，是两条曲线溶出百分比的相似程度的测量。

当两条溶出曲线的相似因子f2大于50时，其认为是相似的。考虑到使用平均数据，早的时间点（如10分钟时）变异系数不应超过20%，其他时间点不应超过10%，应注意：当供试品与参照品的在15分钟内在上述三种溶出介质中都溶解药物的标示量的85%或更多时，曲线f2的对照是没有必要的

IV. 请求生物豁免的额外注意事项

当请求基于BCS的口服固体IR剂型的体内BA/BE研究的豁免，申请人应该注意下述能影响其请求或文件的要求的因素：

A. 辅料
辅料有时可以影响药物吸收的速度和程度。一般来说，使用目前FDA批准的口服固体IR剂型的辅料不会影响高度可溶和高渗透性的原料药的吸收速度和程度，此原料药以IR药物快速溶解制成。支持生物豁免请求，IR药物的辅料的数量应符合预定的功能（比如润滑剂）。当一个口服固体IR剂型包含新的辅料或异常大用量的常用辅料，监管机构要求提这些辅料对药物的BA没有影响的额外资料。这样的资料可以提供单一水溶液作为参照品的相对BA研究。一些大量的辅料，如表面活性剂（如聚山梨醇酯80）和甜味剂（如甘露醇和山梨醇）可能会有问题，当有这些因素时，主办方应联系审查部门

B. 前药
前药的渗透性取决于原料药的药物结构和（结构学）的转换位置。前药和药物的转换主要发生在肠膜渗透以后，应该测量前药的渗透性。当这种转换发生在肠渗透之前，应该测定药物的渗透性。前药和药物的溶出度和pH-溶解度数据可关联。在包含前药的速释制剂应用BCS方法之前，主办方应与有关的审查人员协商。

C. 例外处理
基于BCS的生物豁免在下列情况下不能适用：
1. 治疗范围狭窄的药物5
本指南把治疗范围狭窄的药品定义为：那些包含特定的易受治疗药物浓度或药效限制的原料药，和／或者在产品标签显示一个狭窄的治疗范围的药物。例子包括地高辛、锂、苯妥英、华法林。由于并不是所有受到药物治疗浓度或药效控制的药物都是治疗范围狭窄的药物，主办方应当联系适当的审查部门，确定药物是否被认定为治疗范围狭窄。
2. 专门适用于口腔的药品
基于BCS的体内BA／BE研究的豁免请求不适用于口腔吸收的剂型（如舌下或口腔片剂）。

5 本指南使用术语狭窄的治疗范围，而不是狭窄的治疗指数，尽管后者更为常用。

V.　BCS的管理应用

A. 新药申请（INDs）/新药批准（NDAs）
新药申请(21 CFR 320.21(a)) 必须包含允许FDA豁免体内生物利用度的证据或信息。一个特定的目标就是建立用于临床研究的剂型的体内性能，以提供其安全性和有效性的主要证据。主办方可通过与口服溶液、悬浮液或静脉注射比较来确定口服固体IR剂型的相对BA(21 CFR 320.25 (d)(2)和320.25 (d)(3)) 。临床试验剂型的BA应该在IND期间优化。
在IND期间，如果该制剂的生物利用度已经完成，随后的体内BE研究的豁免以及/或生产方法的主要变更（如，类似于SUPAC-IR Level 3 changes6) 可能要使用BCS。当成分、组成和/或生产方法的改变发生在临床试验阶段，基于BCS的生物豁免适用于上市的制剂，只要剂型在体外溶解曲线表现得快速和相似（见第二章和第三章）。这种方法只有在原料药是高度可溶和高渗透时是适用的（BCS第一节），并且处方前后变化是药学等效的（根据21 CFR 320.1 (c) 的定义）。基于BCS的生物豁免只针对于BE研究。并不适用于食品影响的BA研究或其他药物动力学研究。
B. 仿制药（ANDA s）
含有高溶解性和高渗透性原料药的快速溶出的速释试验品可以申请基于BCS的生物豁免，如果参比制剂药物也是迅速溶解并且实验品与参比制剂药物的溶解有着相似的曲线（见第二章和第三章）。当测试品和参考剂型等效时，这种方法是适用的。溶解装置（USP仪器I或II）的选择应当与参比制剂药物一样。
C. 批准后的变更
如果变化后的产品或者变化前后的产品溶解快速且溶出曲线表现相似，包含高溶解性、高渗透性原料药的IR速释产品在批准后的重大变更可以申请基于BCS的生物豁免（见于第二章和第三章）。这个方法只有当药物变化前和变化后是药效等效时才是适用的。

VI. 支持生物豁免请求的数据
请求生物豁免的原料药应当具有高溶解性和高渗透性。主办方申请基于BCS的生物豁免应当提交以下信息给临床药理学和生物药剂学办公室的审查机构（适用于NDA s ）或者仿制药办公室生物等效性分支（适用于ANDA s ）：

6见于关于速释固体口服剂型的FDA工业指南：扩大和批准后变更（1995.11）

A. 高溶解性数据支持
应当建立支持试验原料药高溶解性的数据（见第三章A部分）。申请内容中应当包含以下信息：
· 测试方法的描述，包括分析方法和缓冲液组成的信息
· 有关化学结构、分子量、原料药的性质（酸、碱、两性或中性）、分离常数(pKa(s))的信息
· 在表中总结根据溶液pH值，药物溶解度（如，mg/ml），及溶解最高剂量强度所需溶剂体积的测试结果（平均值、标准差和变异系数）
· 平均pH溶解度曲线的图示

B. 高渗透性的数据支持
应当建立支持被测药物高渗透率的数据（见第三章B部分）。申请内容中应当包含以下信息：
· 关于人类药代动力学研究，研究设计和所使用的方法及药代动力学数据的信息
· 关于直接渗透方法，所选方法适用性的信息，包含研究方法的描述，受试者、受试动物或上皮细胞系的选择标准，在捐助者体液的药物浓度，分析方法的描述，用于计算吸收或渗透性程度的方法，以及在适当的地方，潜在的信息透露（如，双向传输数据）
· 选型的模型药物及关于人体吸收程度的数据（平均值、标准差、变异系数）用于建立一个方法的适用性，每个模型药物的渗透率值（平均值、标准差、变异系数），每个模型药物的渗透率类别，及低/高渗透性分类边界和限定的内部标准的识别，制成吸收程度的渗透性图（平均值±标准差或95%的置信区间）。支持被测原料药高渗透性的信息应该包括被测原料药的渗透率数据、内部标准（平均值、标准差、变异系数）、稳定性数据、在适当情况下支持被动转运机制的数据、及用于建立测试原料药高渗透率的方法。

C. 快速和相似溶出的数据支持
为提交生物豁免请求，IR产品应是快速溶出的。应提交实验和参照品快速溶出属性的数据（见第三章C）。申请内容中应当包含以下信息：
· 用于溶出测试的IR产品的简要描述，包括批量或批号，有效期，形状，规格，重量的信息
· 通过对12个独立单位的实验和参考产品使用第三章C推荐的测试方法，获得的分解数据。单一制剂单元的每个指定时间间隔的标签申明的百分比应记录。应当将平均的溶出百分比溶出的范围（最高和最低）和变异系数（相对标准偏差）列表。在三个溶剂中的测试和参照品的平均溶出曲线也应该包含在表内
· 三个溶剂中的测试和参照品的溶出曲线相似性比较数据，使用f2进行评估

D. 附加说明
应该简要描述用于生产实验产品的实验过程、提供生产方法的信息（例如，湿法造粒和直接压缩）。应当提供辅料的名称、使用的剂量和有关功能的清单。用于产品开发的辅料应该是FDA事先批准的用于口服固体IR剂型的种类。

附件 一

药物
渗透性分类

安替比林
高（潜力的IS候选物）
咖啡因
高
酰胺咪嗪
高
氟伐他汀
高
酪洛芬
高
美托洛尔
高（潜在的IS候选物）
萘普生
高
心得安
高
茶碱
高
异搏定
高（潜在的ES候选物）
阿莫西林
低
阿替洛尔
低
速尿
低
双氢氯噻嗪
低
甘露醇
低（潜在的IS候选物）
α-甲基多巴
低
聚乙二醇（400）
低
聚乙二醇（1000）
低
聚乙二醇（4000）
低（零渗透率标记）
雷尼替丁
低
该附件包括第三章描述的建立渗透率方法的适用性推荐使用的模型药物。这些化合物的渗透率是根据FDA收集的数据决定的。潜在的内部标准（IS）和外排泵底物（ES）也是确定的。

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