天花已消灭,但不可遗忘.pdf

J卜 l；，牛 元茏 釉协 事、软 磅，謦 天花已消灭，但不可遗忘 卫生部上海生物制品研究所 堂垦盟编译|1 1 3 o 1 编者按：1 9 9 9 年5月2 4日，世界卫生组织通过决定对 2 株保存的天花病毒推迟消毁。原定对毒株应 在 1 9 9 9 年 6 月 3 0日前消毁。据 l 9 9 9年 8月 1 3日(,S c i e n c e 杂志刊登选一决定是 为了夸后可用该毒株于 瘫苗 及药翱研 究，并考 虑到万 一天 花病 毒被 用于作 为生物武 器时 应 用。摘要 天花象征着两方面：人类置可怕的疾病之一人类与传染病斗争的顶点。天 花于史前 即已出现，传播 奎球，导致 千百万人麦明或兄亡。天花病毒 系正瘟病毒中的一种，可 感染人，引起 急性 传染 病，平均 病死 率达 3 O 。人 系唯一 的宿主，生存者蚌身免疫。在 J e n n e r 接 种 牛痘病毒 获安全有旌的 免疫前，曾采用人痘接 种 世界卫生组织广泛动 员向天花 展开歼 灭 战，垮 于 在 1 9 7 9午 宣 告 奎世 界 已消 灭天 花。储 存 的 天花 病毒 株 拟 于 1 9 9 9年 全 部 销毁，对 此 已引起不同意 见的 争论。天花的历史在多方面是值 得注意的。这 种古 老的 传染 病发生 在文 明世界黎 明之前。天花曾引起除南极地区外其他各大洲 成千上 万人的死亡。历史的发展由于这个病魔影响 其进程。经过 人们的努力，终于将 其消灭，但 若处置不 当，再次发生天花流行，其后果是 十分可怕的。一、历史回顾 据推测公元前 I 万 年，在非洲或亚洲农 业部落出现人 类集 居生活后，天花就流行 了。在古时，病原 突然发生可能需要大群人 口，足 以维持宿主一 宿主之 间的传播。拥挤的生活条 件，驯化的动物密切与人生活在一起 天花 病毒可能从驯化动物无害的正痘病毒逐步适 应于人，也有可能天花病毒源 自啮齿类动物。天花出现 在印度 已 2 0 0 0年，可能由旅行 队或海运 传染到印度。天 花传入中国在 4 8 4 9年，传入朝鲜约在 5 8 5 年，公元 5 8 5年天 花传入 E l 本。天花首先从北非进入欧洲。1 6 4 年，天花出现在美索 不达 尼亚作战的罗马士 兵 中，复员 的士兵把天花 从波斯传到叙利亚，然后进 入意大利。5 8 0 5 8 1年，天芘 流行 传 遍 法国南部和意大利北 部。6 2 2年，在亚列赛 大利亚出现的天花通过侵 略战 争的 阿拉 伯军 队传入西班牙、葡萄牙和法 国。在十字军改 革运动期间，天花再 度流行 诺 尔曼侵 略者 将 天芘传入英国和爱尔兰。1 2世纪末天花在 欧 洲许多地 方流行 1 4 3 8年，巴黎的一次大 流行就死亡 5万居民。5 8 0年“天花 名称首 先被 Ma r i u s采用。l 6世纪天花流行，感 染者 几乎 3 0 死亡。在欧洲、西南 亚、中国和 印 度，天花的病死率最高。1 5 8 9年，在东非发 生天芘流行，不久在该大陆的西岸港 口也流 行。l 7世纪天花流行横扫欧洲及近东，俄 罗 斯以及西 伯利亚大部分地 区均遭 天花侵 袭。1 8世纪中，在全 世界 各地 区，天芘成 为主要 的流行性疾病。1 7 8 9及 1 8 2 9年，澳大利亚发 生 2次天花大 流行。l 9世纪末，天花在佛 罗 里达及南非 出现，再 由佛 罗里达 传遍整个美 国、加拿大、南美和英国。至 2 0世 纪中，天 花 已广泛传播 全非洲。天花常 与鸡痘或脓疱 11 维普资讯 http:/ 病误诊 直至 l 9,t 0年天花在美 国和 加拿大控 制之前，仍 为当时一大流行性 疾病 二、医学病毒学 天花病毒 系痘病毒科 一员 人为天花病 毒唯一的天然宿主，其 他正痘病 毒能使人致 病的有 猴痘、痘苗及牛痘 天花病 毒颗 粒大，呈砖形，2 2 O 4 5 0 h i i t 长，1 4 0 2 6 0 n m 宽和 厚。外包膜系宿 主细胞成分，含病 毒特 异蛋 自。直径 l 0 2 O f l T it 规 则的螺旋丝状物的外 壳，古 基因组 DNA 的双凹核心及编码核 蛋 白复合体蛋白和 1或 2个侧体。病 毒颗粒在 蔗糖浮密度为 1 1 6 g c m，在氯化铯 为 1 2 5 g c m 基 因组 由单个 分 子 线状共 价 闭锬、1 3 0 3 0 0 k b p双链 D NA组成。基固组含约 2 0 0个基因 大多数主要基 因集中在基因组 的中央部位。DNA 图谱 与使 用的限制性 内切 酶 Hi n d ill 有关 痘病 毒复制 包括病 毒进 入 细胞、调节基因表达、DNA 复制、颗粒组装 及病毒传播。研究工作 多采用牛痘病毒作模 型，获得病毒在细 胞中复制的 系列实验 资料 直接或间接 吸入天花病人飞沫、呼吸道 分泌物，溃疡脓 疱或痴即可传染得病 潜伏 期 7 1 9 d，一般 1 0 1 4 d，出疹第 1周传染 性最大。流行期间各年龄组均易感。当天花 呈地 方流行时，受害者主要为儿童 天花急 性发 作，出现高热，不适，头痛、背痛。毒 血症持续 4 5 d，皮疹在 3 4 d出现 先在 口及咽粘膜，面、前臂及躯 干部位。皮疹可 融合成片、半融 合、散在、扁平呈血性 疹 在 舌、喉及食管上部也有病损 1 2 d内皮疹 遍及躯体及下胺 皮疹初起 表现斑点状，渐 呈痘疹、水疱迅即成不透 明脓疱 皮彦出现 后 8 9 d，脓疱成脐形 干燥。1 4 1 6 d变成 硬壳 至第 3周末，除在手掌及脚底的硬壳 外，其 他多 已脱落 天花病毒早 期隐居在上呼吸道或下呼 吸 道，感染岳第 3天，吞噬病毒的巨噬细胞进 入淋 巴至局部淋 巴结再进入血液。在心、肝 及全身呈现出血 点，出血型的天花可损害 心 1 2 包、肋膜、腹膜、肺、肾、子宫、畴胱及骨 髓等 病毒血症期间，细胞一 伴随(c e L l a s s o c i a t e d)的病毒 局限在真皮的毛细血管里，受感 染的巨噬细胞从毛细血管进入 表皮，再感染 基底层附近的细胞 臆 着真皮的断 裂，出现 水 肿和坏死 受损的细胞进入水疱腔形成脓 疱 脓疱吸收于涸形成结痂 痘痕的点状 病损在脸部表现尤为严重，这是 由于肉芽组 织的收缩 导致皮脂腺破坏形成麻脸 发病 岳 6 d持续 出现 中和抗体，于感染 唇第 5年逐步下降到低水平 灭 活的天花病 毒或抗原及有包膜或无包 膜感染的病毒颗粒 可散发 M、I g G应答。细胞 毒及迟发性超敏 反应 可由灭括的抗原或经病毒感染改变的细 胞表面膜所引起。将天花病毒痂或水疱负染用电镜 可予快 速诊断。世界卫生组织 推荐玻 片凝胶沉淀法。天花病毒在鸡胚绒毛尿囊膜上可产生特殊 的 痘疱 人和 非人灵长类动物培 养的细胞可感 染天花病毒，建立 P C R法 可用于鉴定天花病 毒和正痘病毒 对天花无有效 的治疗 从古代至本世纪 3 0年 代，许 多国家曾施用红色治疗或红细胞 治疗 病人穿上红色衣服，居住在红 色房内 或暴露 于红色光 线，盼能改善病 情 结果 无 效 用氪基硫脲和胞 嘧啶阿拉伯糖进行化疗 无显著作用 古代早 已注意 到有麻 脸者 不再得 天花，个别抓 破皮肤偶然感染天花者症状较轻由 此萌发预防按种天花的脓痂，即人痘接种 人 痘按 种首先报道的是在 l o世纪 中国，将天花 痂研成粉末行鼻 内吸入，这 可引起 垒身性 出 疹及天花 临床症状 詹在印度采用皮肤接 种，其结 果导致 严重 的局 部病 变并 出 现临 床症 状 皮肤接种法从印度流传到西南亚、非洲 唇 又到达中欧诸 国 这种接种法有时可 比 天然 天花病人的症状轻，其病死率 由 2 O 3 0 下降为 l 2 人痘接种的主要缺 点是接触接种天花的轻症病例也有友生严重 维普资讯 http:/ 症状乃至死亡 的。1 7 9 6年 5月 l 4日英国医生 J e n n e r 从 一名最近感 染牛痘的挤奶女工身上 沾取少许 溃疡处的牛痘淋 巴 给年轻的 P h i p p s 接种 1 周唇小谈出现轻度反应。同年 7月 1日，J e n t i e r 将 天花病 人的脓 痴接 种 P h i p p s，小孩安 然无 恙。1 7 7 8年 J e n n e r给 5名儿童接种牛痘 淋巴，其 中 3名用天花病 毒攻击，儿童健在。当年，他发表小册子 介绍他的实验。3年 内 J e n n e r的著作在 伦敦被 译成荷兰文、法 文、德文、意大 利文、拉丁文和西班牙文。首次 临床试验 是在 伦敦 S t P a n e r a s天花医院的 Wo o d v i l l e监督 下进 行 的。J e n n e r的 种痘 法 取代人痘接种法，在欧 I I 很快被采纳 迅速 遍及全世界。至 1 8 0 1 年英 国巳越 l 0万人种 痘】8 0 3年西班 牙查理 四世 命令将牛痘苗运 到拉丁美 I I 西班 牙的殖 民地。疫苗运输 系组 织 2 2名年轻的孤儿 在海运期 间将 牛痘苗 通 过手 臂一 手 臂 传递 接 种 成功 地 完 成 任务 的。J e n ti e r 疫苗在 l 9世纪 上半 叶借 手臂一 手 臂的 传代方式进行 维持 保存。手臂一 手臂种痘 法的 最大缺陷是 安全无法保障，如丹毒、肝 炎、梅 毒等疾病可通过这种方法广泛传播。看经 那 不勒斯的 N e g i r医生改用接种牛一 牛方式，再 由感染牛痘的牛取 出痘疱接种 人予 以解决 1 8 0 0年 后 牛痘接 种的作用越加 明显。天花的地方流行逐渐下降，大流行极大地减 少。随着人群种痘的普及，天花 的死亡率 明 显下降。l 8 8 1年巴斯撼出席在英国 伦敦召开 的 次国际 医学会 议上 对 J e n n e r医生 的卓 越功绩表示钦佩和感激 1 8 8 5年英 国种痘成 为强制性。1 9 4 7年 美国纽约一次 天花 暴发流 行是 由于放弃对 6百万 人的种痘计划而 起 的。l 9 5 0年后的 2 0年期间 西欧国家由于出 访国外 或本地 人回多等缘故造 成 4 9吹天花 流行。多数流行 是在 医院 中传播的 死亡者 多为 医院中较年长 的病 人。三、世界卫生组织消灭天花的计划 l 8 0 1年 J e n n e r 根据：天 花 系人类 疾 病，无动物 宿主；感染 者若 不死亡 则获终 身免疫；拥有 颇为成效 的疫苗这 3条 基本 原理曾提出根除天花的构 思。l 9 5 0年泛美卫 生组织(P AHO)着手策划普及种痘 拟在全 美消灭天花，8年 内天花传播被制止。此项成 就鼓舞前 苏联卫生部副部长 日丹诺 夫，他根 据 天花法 则向第 u 届世 界卫生 会议 提 出全 球 消灭天花的建议。此项提 议于 1 9 5 9年 被采 纳。1 9 6 7年，全球 消灭天花 的计 划进一步加 强，提 出在 l o年之 内完全根 除天 花的战略 目 标。F o e g e医生于同年提出加强报告制度，在 发生天花的地区加 强种痘，代替过去大面积 广泛免疫的做法 这一措施证 明，即使在种 痘 人效不超过 5 o 的地区也显 成效。最后一 例天然发 生的天花病例是在 1 9 7 7年 l O月索 马利，表 明一个 国家 已无天花必须在该国最 后一例天花 消灭 唇至少 2年确实无天花病 例 发生。l 9 8年 1 0月 2 6日世界卫生组织主任 宣布全世界 已消灭天花。“天花”这个疾病的 名称永远记载在历史上。为了消灭天 花，l 0 年 内耗资 3亿 1千 3百万美元。由于种痘 的 并发症(脑炎、湿疹)，其危 险性远远超过感 染天花的可能性 美国儿童 常规种痘制度在 1 9 7 1 年 即已终止。1 9 8 3年公 民用的商品牛痘 苗 已予取消。1 9 8 0年世界卫生组织建议除从 事有关研究工作 者外，全世界停止种痘，并 提出 2亿 剂量 的冻干牛痘苗及牛痘苗病毒株(L i s t e r E l s t r e e株)由世界卫 生组 织 负责保 管。四、生物战争与生物恐怖 早在 1 7 6 3年，在北 美的 英国军 队统 帅 Amh e r s t爵士，曾利用天花病 毒作 为生物战 争武 器命令士兵将染有天花病毒的地 毡投 向敌方的举措。当前利用基 因工程将天花病 毒组建提供战争使用的致病因子是有可能 的，有关天花病毒作为疫苗 的危 险性也 曾进 行广 泛的 讨论。l 9 6年经世界各 国的努力，限制所有剩余 的天花病毒 株，并在实验 室提 供足够的(下转 第 4 4页)1 3 维普资讯 http:/ 位至吞 噬庠，可 作为A 中性粒细胞溶 酶雄与 吞 噬体 融 合 的 标 志，以及 L AMP l蛋 白和 CD6 3分子 分别是晚期 内体、溶酶体 的标 准；免疫荧光检查显示 含酵母橐糖的吞噬体呈现 活化 的 Hc k，而 含三 甘露 糖 苷一 B s A一 乳胶 微 粒的 吞 噬体 则与 L AMP l和 C D6 3囊 泡 结 合，不与 Hc k融合，因而其激酶未被活化。表 明吞噬体和溶酶 体未融合，即不 产生杀 菌效 应。至 于分 技 杆 菌 致 病 株 与 不 致 病 株 同 MDM 的 MR均 能结合 而 内在 化，且 两者进 入速度相等，又都不能触发杀菌应答。因此，根据它们进入 MDM 的途径不能 区别分枝杆 菌的致病性。综 上所 述，作 者认 为巨噬细胞 的 MR 对 许 多病原体是 一条 进入 胞内的安 全通道，因 单纯 MR 与病原 体 相应 配体 结 合不 会触 发 巨噬细胞的杀伤应答(陆 碡潭摘童善废校)(上接 第1 3页)容器设备及安全储存场所。至 1 9 8 3年末 已将 所有 的天 花病 毒株保 存在 世 界卫生组织指定的两个地点：亚特兰大，疾 病控制和预防中心 莫斯科，病毒制品研究 所。几年后，为考虑安全，俄罗斯当局将病毒 株迁移至 新西伯利亚 地 区科 尔特 索伏，俄国 病毒和生物技术研究中心。l 9 9 4年 9月世界卫生组织在有关正粘病毒 感染的讨论会上一致认为生物战争或不慎引起 天花暴发流行的危害性远远超过其病毒对科学 研究的利益。1 9 9 6年 5月第 4 9届世界卫生会议 通过一项决议，即将剩余的天花病毒抹，临床有 关标本包括其他含有传染性天花病毒的材料及 其病毒基因组 DNA，将于 l 9 9 9年 6月 3 O日销 毁 世界卫生组织将保存5 0 0 0 0 0 份剂量的牛痘 苗，此牛痘苗的毒株保存在荷兰，世界卫生组织 天花牛痘苗合作中心。此决议由许多组织，其中 包括美国微生物学会、国际微生物学会联合委员 会参加。少数科学家，其中多数系美国的学者认 为销毁天花病毒需慎重，天花病毒基因可能含有 用于抵抗 HI V 的信息 还有的学者已将 2株天 花病毒完全序列 化，与其他 5株病毒部分相似。引人注目的争辩是天花病毒有可能被战争贩子 用于罪恶的生物战争 至于天花病毒的最终命运 如何，人们正拭目以待。参考文献 1 E l l n e r P D I n f e c t i o n，1 9 9 8；2 6(5)I 2 6 3 2 6 9 2-i K r e e g e r K Y S e le n t s t，1 9 9 (1)I 1 3 S a n d a k h c h i e v L S S c i e n t i s t，1 9 9 3 l 7(i)I l l 4 Ma h y B WJ e t a 1 S c i e n c e，1 9 9 3；2 6 2(5 1 3 7)1 2 2 3 1 2 2 4 c I q 年 4 月 3。日收檀 1 维普资讯 http:/