群尼地平的合成.doc

实验三 尼群地平的合成
尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。
【反应式】
【主要试剂】
3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）
【实验步骤】
1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备
将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。
2. 尼群地平（Ⅱ）的合成
往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。
【光谱数据】
IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。
【注释】
[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，
达到较高的反应转化率。
[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。
[3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨气制得。
[4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃
【思考题】
1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪些？本实验中的催化剂是什么？
2. 尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？
有机精细化学品合成及应用实验
实验120 香兰素的合成
一、 实验目的
l 学习香兰素的合成
l 熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作
l 了解氯仿的醛化反应
二、 实验原理
香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于水、甘油，对光不稳定，在空气中逐渐氧化，遇碱易变色。用于配制香草、巧克力、奶油等型香精，也可直接作饼干、糕点、冷饮、糖果等的香精。由邻硝基氯苯经甲氧基化取代反应、硝基的还原反应、氨基的重氮氧化水解反应、再经醛基化反应而制得。化学反应方程式如下。
甲氧基化反应：
还原反应：
重氮化、水解反应：
醛基化反应：
三、 实验操作
1. 甲氧基化反应
将36.5g（0.65mol）氢氧化钾溶于400mL甲醇中，在甲醇中再溶解100g（0.63mol）邻硝基氯苯。移入1L高压釜中。通氮气排净空气，密闭高压釜，加热，在120～130℃保温5h，压力约为0.65MPa（表压）。反应结束后，冷却，滤除生成的氯化钾。滤液移入蒸馏烧瓶中，蒸去甲醇。将剩余的进行减压蒸馏（在真空度为2659Pa时，粗邻硝基苯甲醚沸点为140～160℃）粗邻硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀释，加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。常压下蒸出邻硝基苯甲醚，收集沸点为258～265℃的馏分，产量70g。收率70%～75%。
2. 还原反应
将60g（0.3mol）邻硝基苯甲醚及94g碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶，搅拌，分批加入盐酸，使反应保持在沸腾状态。酸全部加完后，加热2h。冷却，加入氢氧化钠溶液，使反应液呈碱性，用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分出，水层用200mL乙醚萃取。萃取液与邻氨基苯甲醚合并用强氧化钾干燥，蒸出乙醚，收集128～228℃之间的馏分，得到浅黄色油状物邻氨基苯甲醚31g，收率为65%。
3. 重氮化、水解反应
将35mL浓硫酸和35mL水配成的溶液加至200mL冰水中，搅拌下将31g（0.25mol）邻氨基苯甲醚溶于其中，冷却。配成17g亚硝酸钠在50mL水中的溶液，冷却后，在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中，温度不超过5℃。用淀粉碘化钾试纸测试反应终点，过量的亚硝酸用氨磺酸破坏，冷却重氮液。
在1L的四口烧瓶中加入70g硫酸铜和70mL水，加热至沸腾，并向四口瓶中通入蒸汽流进行水蒸气蒸馏。同时向瓶中滴加重氮液，调节加入速度，让生成的泡沫不进入冷凝管，而蒸出液均匀流入接收器。当馏出液中不含有愈创木酚（邻羟基苯甲醚）气味时，蒸馏结束。
4. 提纯愈创木酚
向馏出液中加入20g氢氧化钠，再重新进行水蒸气蒸馏，主要杂质苯甲醚可通过蒸馏除去。将蒸馏的残余液冷却，用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝色，愈创木酚析出。用水蒸气将愈创木酚蒸出，馏出液用食盐水饱和，用50mL苯提取三次。萃取液用10g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去苯。残余液减压蒸馏，在绝对压为1330Pa时，收集81～91℃馏分，约得到9g愈创木酚，熔点33℃。
5. 醛基化反应
在四口烧瓶中加入12.4g（0.1mol）愈创木酚，45mL质量分数95%乙醇，15g固体氢氧化钠及0.2g三乙胺。在回流温度下，于1h内加入氯仿10mL，回流反应1～2h。反应结束后，用稀硫酸调pH值为7，过滤出氯化钠，用乙醇充分洗净残渣。合并滤液并用水蒸气蒸馏，除去三乙胺、氯仿和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，直到无油珠出现停止蒸馏。剩下的反应液用80mL乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，得到白色晶体。将上述白色晶体1～1.3份（质量）溶于40～60℃的热水中，上层为香兰素水层，下层为杂质层。分层，减压浓缩，得到香兰素，熔点80～82℃，沸点284～285℃，收率76.3%。
四、 注意事项
① 高压釜在操作时要密闭好，注意安全。
② 水蒸气蒸馏时，要适当控制水蒸气流量，不要太大，以免冲料
③ 重氮化反应要在低温进行。
思考题
1. 减压蒸馏与水蒸气蒸馏有何不同？本实验为何有时候用前者，有时候用后者处理反应产物？
2. 甲氧基化反应有什么特点？
3. 用水蒸气蒸馏法水解制备愈创木酚有何优点？
4. 醛基化有几种方法？用氯仿醛基化有何特点？
有机化学实验
实验十四 己二酸的制备
反应：
药品：环己醇2.1mL（2g，0.02mol），硝酸（d=1.42）5mL(0.08mol)。
实验所需时间：2h
步骤
本实验必须在通风橱内进行，做实验时必须严格地遵照规定的反应条件。
在50mL圆底烧瓶中放一支温度计，其水银球要尽量接近瓶底。用有直沟单孔软木塞将温度计夹在铁架台上。
在烧瓶中加5mL水，再加5mL硝酸。将溶液混合均匀，在水浴上加热到80℃，然后用滴管加2滴环己醇。反应立即开始，温度随即上升到85～90℃。用滴管小心地逐渐滴加2.1mL环己醇，是温度维持在这个范围内，必要时往水中添加冷水[1]。当醇全部加入而且溶液温度降低到80℃以下时，将混合物在85～90℃下加热2～3min。
在冰浴中冷却，析出的晶体在布氏漏斗上进行抽滤。用滤液洗出烧瓶中剩余的晶体。用3mL冰水洗涤乙二酸晶体，抽滤。晶体再用3mL冰水洗涤一次，再抽滤。取出产物，晾干。
产量：约1.4g。
纯己二酸是无色单斜晶体，熔点153℃
红外光谱鉴定
将合成的己二酸的红外光谱图（图3.6-1）与标准样的红外光谱图对比，如果两者图谱一致，则可确定产物为己二酸。
注释
[1] 此反应是强放热反应，必须控制好滴加环己醇的速度，以免温度上升太高使反应失控。但也不要使温度降到85℃以下，以致反应太慢使未反应的环己醇积累起来。
问题
1. 做本实验时，为什么必须严格控制滴加环己醇的速度和反应物的温度？
2. 本实验为什么必须在通风橱里进行？
3. 写出用硝酸氧化环己醇成为己二酸的平衡方程式（假定硝酸的还原产物完全是二氧化氮）。根据平衡方程式计算己二酸的理论产量。
图3.6-1 合成己二酸的红外光谱（固态，KBr压片）
实验二十二 对硝基苯胺的制备
主反应：
副反应：
药品：乙酰苯胺5g（0.037mol），硝酸（d=1.40）2.2mL（0.032mol），浓硫酸，冰醋酸，乙醇，碳酸钠，20%氢氧化钠溶液。
实验所需时间：6～8h
步骤
1．对硝基乙酰苯胺的制备
在100ml锥形瓶内，放入5g乙酰苯胺和5mL冰醋酸[1]。用冷水冷却，一边摇动锥形瓶，一边慢慢地加入10mL浓硫酸。乙酰苯胺逐渐溶解。将所得溶液放在冰盐浴中冷却到0～2℃。
在冰盐浴中用2.2mL浓硝酸和1.4mL 浓硫酸配置混酸。一边摇动锥形瓶，一边用吸管慢慢地滴加此混酸，保持反应温度不超过5℃[2]。
从冰盐浴中取出锥形瓶，在室温下放置30min，间歇摇荡之。在搅拌下把反应混合物以细流慢慢地倒入20mL水和20g碎冰的混合物中，对硝基乙酰苯胺立刻成固体析出。放置约10min，减压过滤，尽量挤压掉粗产品中的酸液，用冰水洗涤三次，每次用10mL。称取粗产品0.2g（样品A），放在空气中晾干。其余部分[3]用95%乙醇进行重结晶[4]。减压过滤从乙醇中析出的对硝基乙酰苯胺，用少许冷乙醇洗涤，尽量压挤去乙醇。将得到的对硝基乙酰苯胺（样品B）放在空气中晾干。
产量：约4g
将所得乙醇母液在水浴上蒸发到其原体积的三分之二。如有不溶物，减压过滤。保存母液（样品C）。
将三种样品A，B和C进行薄层色谱分析（见2.9.1）。实验条件和结果如下：
展开剂：甲苯:乙酸乙酯=4:1（体积）
吸附剂：硅胶G（青岛产）
展开距离：10cm
展开时间：20min
显色方法：晾干后用碘蒸气熏，出现黄色斑点，应立即用铅笔标记下来。

Rf 值

对硝基乙酰苯胺
邻硝基乙酰苯胺
样品A
0.23
0.64
样品B
0.23
无
样品C
0.23（微量）
0.64
2．对硝基乙酰苯胺的酸性水解
在50mL圆底烧瓶中放入4g对硝基乙酰苯胺和20mL 70%硫酸[5]，投入沸石，装上回流冷凝管（如图），加热回流10-20min[6]。将透明的热溶液倒入100mL冷水中。加入过量的20%氢氧化钠溶液，使对硝基苯胺沉淀下来。冷却后减压过滤。滤饼用冷水洗去碱液后，在水中进行重结晶[7]。
产量：约2.5g。
纯对硝基苯胺为黄色针状晶体，熔点147.5℃。
注释
[1] 乙酰苯胺可以在低温下溶解于浓硫酸里，但速度较慢，加入冰醋酸可加速其溶解
[2] 乙酰苯胺与混酸在5℃下作用，主要产物是对硝基乙酰苯胺；在40℃作用，则生成约25%的邻硝基乙酰苯胺。
[3] 也可用下法除去粗产物中的邻硝基苯胺。将粗产物放入一个盛20 mL水的锥形瓶中，在不断搅拌下分次加入碳酸钠粉末，直到混合液对酚酞试纸显碱性。将反应混合物加热至沸腾，这时对硝基乙酰苯胺不水解，而邻硝基乙酰苯胺则水解为邻硝基苯胺。混合物冷却到50℃时，迅速减压过滤，尽量挤压掉溶于碱液中的邻硝基苯胺，再用水洗涤并挤压去水分。取出晾干。
[4] 利用邻硝基乙酰苯胺和对硝基乙酰苯胺在乙醇中溶解度的不同，在乙醇中进行重结晶，可除去溶解度较大的邻硝基乙酰苯胺。
[5] 70%硫酸的配制方法：在搅拌下把4份（体积）浓硫酸小心地以细流加到3份（体积）冷水中。
[6] 可取1mL反应液加到2～3mL水中，如溶液仍清澈透明，表示水解反应已完全。
[7] 对硝基苯胺在100 g水中的溶解度：18.5℃，0.08g；100℃，2.2 g。
思考题
1．对硝基苯胺是否可从苯胺直接硝化来制备？为什么？
2．如何除去对硝基乙酰苯胺粗产物中的邻硝基乙酰苯胺？
3．在酸性或碱性介质中都可以进行对硝基乙酰苯胺的水解反应，试讨论各有何优缺点？
4.7 昆虫信息素
信息素是由生物体内排出的有机化合物，结构不同的信息素有不同的作用。如十一烷是蟑螂的集合信息素；2-甲基十七烷是雌虎蛾的性信息素；由成年工蜂颈腺分泌出来的2-庚酮是蜜蜂警戒信息素。2-庚酮的合成是由乙醇钠和乙酰乙酸乙酯反应形成乙酰乙酸乙酯的α-碳负离子，后者与1-溴丁烷进行SN2反应生成丁基乙酰乙酸乙酯，经碱性水解，酮式分解得到初产物，经分离、提纯得到纯的2-庚酮。
实验五十六 2-庚酮的制备（3-丁酮酸乙酯合成法）
（一）无水乙醇的制备[1]
反应：
药品：95.5%工业乙醇100mL，生石灰25g，高锰酸钾。
实验所需时间：3～4h
步骤
在100mL圆底烧瓶中，加入25g生石灰和50mL95.5%乙醇，装上回流冷凝管（图1.6-7a），在石棉网上加热回流2～3h。取0.5mL回流液放到干燥的试管中，加入一粒高锰酸钾晶体，液体不呈紫色表示乙醇中水含量不超过0.5%。改成蒸馏装置，蒸出无水乙醇。放到密封性好的干燥试剂瓶中保存[2]。
注释
[1] 无水乙醇的含量不高于0.5%，如果不是选作基本实验可不做此实验，直接用无水乙醇试剂。
[2] 无水乙醇很易吸湿，试剂瓶密封要严密。
问题
还有什么方法制备无水乙醇？
(二) 绝对无水乙醇的制备
反应：
药品：无水乙醇30mL，金属钠1g（0.043mol），邻苯二甲酸二乙酯1.8mL（2g，0.009mol）。
实验所需时间：2～3h
步骤
在50mL干燥的三口瓶中[1]加入30mL无水乙醇[2]，参照图1.6-7b安装的回流装置，放入几粒沸石，分批加入切成片状的1g金属钠[3]。加热回流30min后，加入2g邻苯二甲酸二乙酯，继续回流1h。冷却后改成蒸馏装置（参考图2.7-2）进行蒸馏，用干燥的50mL锥形瓶接收。蒸馏后立即用玻璃塞塞严瓶口[4]。
注释
[1] 本实验所用仪器必须彻底干燥，操作过程中严防水汽进入系统。
[2] 需用99.5%以上的无水乙醇。
[3] 金属钠遇水爆炸、燃烧，易于空气中水、氧反应。切金属钠片最好在惰性溶剂中，或用钠丝压入惰性溶剂中再用。
[4] 可在塞住上绕一层聚四氟乙烯膜，然后转动盖紧。
问题
还可以用什么方法制备绝对无水乙醇？
（三） 2-正丁基-3丁酮酸乙酯的制备
反应：
药品：3-丁酮酸乙酯3.9mL（3.9g，0.03mol），正溴丁烷3.5mL（4.6g，0.034mol），金属钠0.8g（0.035mol）。
绝对无水乙醇15mL，盐酸，无水硫酸镁
实验所需时间：5～6h
步骤
按图2.3-1b所示安装搅拌装置[1]并在冷凝管上口接一无水氯化钙干燥管。在50mL三口瓶[2]中加入15mL绝对无水乙醇，将0.8g金属钠切片，逐片加入三口瓶中，金属钠片加入速度以维持反应不间断为宜。待金属钠完全反应（约20min）后一次性加入3.9mL经干燥新蒸馏的3-丁酮酸乙酯[3]，加热使回流，在搅拌下，于20min内将3.5mL经干燥和新蒸馏的正溴丁烷滴入三口瓶中。滴完瓶内反应物呈橘黄色，并有白色固体析出。继续搅拌回流4h。
反应结束后冷却至室温，过滤到50mL圆底烧瓶中。用约5mL绝对无水乙醇分两次洗涤溴化钠晶体，安装蒸馏装置，蒸馏回收乙醇。蒸馏烧瓶冷至室温后，加入10mL水和0.3mL浓盐酸，用分液漏斗分出水层，用水洗涤有几层两次，每次5mL水。
用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏，收集107～112℃/1.73KPa（13mmHg）的馏分。
产量：约3g
注释
[1] 本实验最好用电磁搅拌反应装置。
[2] 本实验使用的仪器必须经过干燥。
[3] 本实验使用的试剂3-丁酮酸乙酯、正溴丁烷等要先用无水硫酸镁干燥，使之含水量减至最低，再蒸馏。
问题
本实验所使用的3-丁酮酸乙酯、正溴丁烷等试剂为什么必须是干燥过的？如何让干燥这些试剂？
（四） 2-庚酮的制备
反应：
药品：2-正丁基-3-丁酮酸乙酯（自制）3g（0.017mol），5%氢氧化钠溶液，50%硫酸溶液，二氯甲烷，饱和氯化钙溶液，无水硫酸镁。
实验所需时间：7～8h
步骤
在加热回流反应装置中，加入自制的3g2-正丁基-3-丁酮酸乙酯和2，5mL 5%的氢氧化钠溶液。在室温下激烈搅拌4h，完成皂化反应。随后慢慢滴加4.6mL 50%硫酸，有二氧化碳气体生成。当二氧化碳不再激烈逸出时，加入约30mL水，改成蒸馏装置，蒸出产物和水的混合物，直至没有油状物蒸出为止（蒸馏温度达到100℃即可）。约蒸出15mL液体。
用分液漏斗分出酮层，用二氯甲烷萃取水层两次，每次5mL。合并二氯甲烷萃取液于酮层中，蒸馏回收二氯甲烷。剩下的酮层用饱和的氯化钙溶液洗涤两次，每次2mL。油层用无水硫酸镁干燥，蒸馏收集148～152℃的馏分。
产量：约1.2g。
纯2-庚酮是无色透明液体，沸点151℃，1.4110。
问题
在合成2-庚酮的实验中，怎样减少和避免二烷基丙酮的生成？