动物便秘模型.pdf

综述与讲座 1 3 3 9 中国临床药理学 与治疗学 中国药理学会 主办 CN 3 4-1 2 0 61 RI SS N 1 0 0 9 2 5 01 E-m a il：c c p t 9 6 2 1 c n o 0 n l 2 0 0 7 D e c；1 2(1 2)：1 3 3 91 3 4 3 正常和便秘模型动物排便实验研究进展 钱伯初，史 红，郑晓亮 浙江省 医学科 学院药物研究所，杭州 3 1 0 0 1 3，浙江 摘要近年来用。多种方法成功地在 大鼠、家兔、狗与 猴等动物体 内建立了若干新的便秘动物模型与排便 实验方法。本文简要介绍这些模型的制作方法及其 在药物研究中的应 用：药物性便秘动物模 型 包括 阿 米替林所致猕猴便秘模型，吗啡所致家兔便秘模型，溴莫尼定和吗啡 所致 雪貂弛缓性与痉 挛性便秘模 型，洛哌 丁胺 所致 大鼠便 秘 模 型及 对 结 肠 黏 液 影 响 的研究；正常动物排便 实验 包括 正常家兔与狗排便 实验及清醒猴 胃肠收缩活动测量。这些便秘模型制 备方法，将有益于抗便秘药物研究时的选择应 用。关键词便秘；排便；动物模 型；黏膜；胃肠道运动 中图分类号：R 9 6 5 2 文献标识码：A 文 章 编 号：1(1 0 9 2 5 0 1(2 0 0 7)1 2 1 3 3 9 0 5 便秘是指大便秘结不通，粪便在肠 内停 留超过 4 8 h以上，致粪便水分吸收过多，粪 质干燥硬结，导 致明显排便 困难，经常 35 d或更长 时 间解 便 1 次。便秘可单一 出现，或是伴 随于疾病 的一种临床 症状。我 国慢性便秘发病率高达 2 0，约有 5 0 6 0 的人群有过便秘的烦恼，其 中老年人、孕妇、儿 童和节食减肥者的发生率较高。便秘可按病程或起病方式分为急性便秘和慢性 便秘，按有无器质性病变分为器质性便秘和功能性 便秘，按粪块积留部位分为结肠性便秘和直肠性便 秘。有学者将急性便秘分为暂时性单纯性便秘和症 候性便秘，将慢性便秘 分为 习惯性便秘与症候性便 秘。引起便秘的原 因有肠道病变、全身性病变和神 经系统病变，其 中肠应激综合征是常见原 因。不少 2 0 0 7-0 8 2 0收稿2 0 0 7 1 0-0 9修回 钱伯初，男，研究员，硕士生导师，主要从事中药药理与新药研发。T e l：0 5 71 8 8 2 1 5 6 2 7 E-ma i l：q i a n b o e h u y a h o o c o i n c n 便秘属特发性便秘，某些药物可引起药物性便秘，饮 食选择、生活工作变动或情绪波动等原因改变排便 规律可导致习惯性便秘。器质性便秘见于直肠与肛 门及全身性疾病。便秘也许算不上是一种严重症状，但有时是诱 发心肌梗死、脑 出血等严重病症的潜在原因，慢性便 秘也是结肠癌 的危险诱 因，其防治不容轻视。然而 国内便秘模型或抗便秘药物研究力量相对 弱小，模 型制作与观测指标研究缺乏深度，从而影响 了抗便 秘药物的研发。为此本文对便秘模型的研究进展作 一简述，以供研究者参考。1 药物性便秘动物模型 1 1 阿米替林所致猕猴便秘模型猕猴是一种整 天频繁排便 的动物。三环类抗抑郁药阿米替林通过 抑制去 甲肾上腺素与 5 一 羟色胺(5 一 m)再摄取，下调 去甲肾上腺素与 5 一 H T受体产生抗胆碱作 用而引起 猕猴便秘，便秘程度与抗胆碱作用的程度呈正相关。阿米替林所致猕猴便秘模型通过该药 的便秘副作用 而建立。其方法是：雄性猴适应实验环境 2周后，上 午 9时经鼻 胃管饲 5 阿拉 伯胶阿米替林混悬液，给药 1 h后喂饲料 1 5 0 g，观察症状和粪便性状，测 耗食 量和粪便 量。设对 照猴 3只，阿米替林 1 0 1 6 0 m g k g剂量组各 1只 以观察剂量反应。另用一 组猴观察 由番泻 叶苷与芦 荟提取 物组 成 的 N D 一 1 0 (番泻叶苷 A和番泻叶苷 B 1：3 昆 合物)对阿米替 林所致便秘的影响，于下午 5时喂 N D-1 0一片(含番 泻叶苷 7 m g和芦荟提取物 6 3 3 m g)，并用缓泻 药 比沙可啶 1 0 垠作 阳性对照。观察显示对照猴整天频繁排便，阿米替林 1 0、2 0、3 0、4 0 m g k g各组动物排便延迟至给药后 8 h出 现，82 4 h 间 的 排 便 量 约 为 对 照 组 的 1 2。6 0 m g k g 组给药后 4 h出现蹲伏位，至 2 4 h后恢复 正 常。大 部 分 猴 给 药 后 2 4 h 内 无 排 便。8 0、维普资讯 http:/ 1 3 40 1 2 0 m g k g组出现蹲伏位与嗜睡，4 8 h后恢复接近至 正常行 为。8 0、1 2 0、1 6 0 r n g k g各组 从给 药后 直 到 2 4 h无排便，并 出现长期的蹲伏 和嗜睡。1 6 0 m g k g 组无摄食，药后 2 4 h死亡。各组 的摄食量无统计学 差异。由此确定复制阿米替林猴便秘模型的适宜剂 量为 6 0 r n g k g。用该模型观察缓泻草药 N D 一 1 0的作用，发 现用 阿米替林 6 0 r n g k g处理猴直到给药后3 2 h仍有 2 3 动物无排便，而喂 N D 一 1 0的 4只猴均有排便，喂比沙 可啶的 4只猴有 3只排便，表 明阿米替林在适 当剂 量下所致猕猴便秘模型可用于评价泻药的抗便秘作 用。1 2 吗啡所致家兔便秘模 型 雄性家兔实验前连 续 5 d用橡皮导管经 口插入 胃内，使家兔适应灌饲 给药程序，以免灌饲使兔 引起应激。复制模型前首 先观察摄食后的正常便秘类 型，规定 喂饲 时间为上 午 1 O时至下午 1 时，自 1 O时起喂饲料 3 0 m i n，摄食 后每 3 0 m i n测粪便量 1次，连续 5 h。正常便秘类 型至少持续观察 3周，以获得 摄食后持续 2 5 h内 稳定的排便类型。s c 吗啡 0 5、1、2 r n g k g后观察 2 5 h，可见剂量依赖性排便抑制，最 小有效剂量为 1 r n g k g。故确定实验方案为：喂饲料前即刻 s c 吗 啡 1 r n g k g以抑制摄食后 2 5 h内 自然排便湿重增 加。喂饲料后 即刻灌 服实验药物，收集食 后 2 5 h 内粪便，计算粪便含水量。吗啡 1 r n g k g 显著抑制摄食后 2 5 h内粪便湿 重为对照组的 3 7 5，粪便含水量无变化。红霉素 A衍生物(G M一 6 1 1)5 r n g k g灌 服 2 5 h内抑制 吗啡 便秘模型的粪便湿重减少，所有粪便成形或软便，无 动物出现腹泻，不增加粪便含水量。证 明吗啡便秘 模型有很好 的适用性。阿片样受体激动剂吗啡引起人和动物便秘系 由于抑制 胃肠转运和小肠分泌，引起潜在 的间歇性 强直性收缩和降低结肠推进波，家兔便秘 的主要原 因可能是降低推进波而非减少小肠分泌。1 3 溴莫尼定和吗啡所致雪貂 弛缓性与痉挛性便 秘模型经观察发现正常雄性雪貂的排便类型为摄 食后 3 5 h自然排便频率增加，然后实验吗啡或 肾上腺素受体激动剂溴莫尼定对摄食后排便增加的 影响，饲食后 1 5 h分别 s c 溴莫尼定或吗啡最 小有效剂量 3 p _g k g和 0 3 r n g k g可剂量依赖地抑 制排便。所以确定方案为：摄食后 1 5 h s c 吗啡 0 3 r n g k g或溴莫尼定 3 p _g k g以抑制摄食后排便频 率增加。摄食后 3 h口服实验药物观察排便频率和 C h i n J C l i n P h a r m a c o l T h e r 2 0 0 7 D e c；1 2(1 2)收集 2 h粪便，以干湿粪便重量差估计含水量。摄食后 1 5 h 给溴莫尼定剂量依赖地抑制食后 3 5 h内排便量，而粪便 中含水量无显著改变。同 样，吗啡剂量依赖地降低排便频率和粪便含水量。溴莫尼定或吗啡 的剂量分别至 1 O b t g k g和 1 r n g k g 不引起呕土 。该文用 a 2 肾上腺素能受体激动剂溴莫尼定和 阿片样受体激动剂吗啡建立雪貂弛缓性和痉挛性便 秘动物模型，溴莫尼定和吗啡对人和动物分别显示 抑制和兴奋结肠运动，而两者均抑制 胃肠转运，均可 引起人便秘。溴莫尼定和吗啡均降低雪貂的排便频 率，但分别反映弛缓性和痉挛性病理生理学改变_ 4 。1 4 洛哌丁胺所致大 鼠便秘模型结肠黏 液研 究 结肠黏膜覆盖以黏液素为主要成分的黏液凝胶层，以保护结直肠黏膜上皮抵抗机械和化学刺激物的损 害。近来认为，便秘 的致癌危 险可能是便秘降低 了 肠黏膜屏障功能。为此该模型研究阿片样受体激动 剂止泻药洛哌丁胺痉挛性便秘模型大鼠的结肠上皮 黏液素产生、腔黏液含量、黏膜与粪便表面黏液层厚 度。雄性 S D大 鼠经 3 d适 应期后 s c 洛 哌丁胺 1 5 r n g k g，于 9 h与 1 8 h注射 2次，连续 5 d。测定 摄食量、体重、粪便排出量、大便含水量。测量黏膜 表面黏液前禁食 2 4 h，麻醉后清 洁肠 腔，结肠 内插 管，灌注黏液溶解剂 乙酷 一 半胱氨酸 以定量附着 于腔黏膜表面的黏液，并测量灌注段 的长度。用 自 动图像分析系统计算腔黏液层厚度。收集所有粪便 称湿重后再冻干称重，用干湿重差估算粪便含水量。麻醉下取含腔内容 的盲结肠段 称重，计算末 梢结肠 的粪便量，所有 的末梢结肠 至少 含一个粪便粒。结 扎分离取出的盲结肠段随即固定供组织学观察。结果显示，洛哌丁胺致便秘 鼠的摄食量、粪便排 出量显著减少，肠内粪便量约是对照组的 2倍，盲肠 和结肠的粪便量重 于对照组，粪便含水量较对照组 少 5 1 0。便秘 鼠腺上皮细胞含黏液与黏膜表 面黏液均较少，粪便 表面的黏液层较薄。表 明洛哌 丁胺引起便秘使腺上皮细胞 黏液的产生减少。肠黏 液镜检显示，便秘模型 鼠腺管上皮细胞 的含硫 黏蛋 白和酸性黏液素很少，粪便表面仅见薄层无硫 黏蛋 白的酸性 黏液素，黏膜表面仅 有薄层酸性 黏液素。对 照鼠腺上皮细胞产生丰富含硫黏蛋 白的酸性黏液 素，粪便表面覆盖分层的酸性黏液素，特别是黏液最 外层含有硫黏蛋 白。无粪便粒 的末梢黏膜表面也覆 盖有含硫黏蛋 白的酸性黏液素层。模型鼠粪便表面 维普资讯 http:/ 中国临床药理学与治疗学 2 0 0 7 D e e；1 2(1 2 黏液层的厚度显著 比对照组薄。以结肠灌注中总己 糖含量表示腺腔黏液量，模型组则显著少于对照组。该研究对便秘 鼠结肠黏液的分析有助于探讨抗便秘 药物的作用机理 J。大鼠摄人车前草、柑桔纤维等水不溶性食物纤 维 45周，可对抗洛哌丁胺所致结肠黏液减少，系 由于纤维素食物降低结肠 黏蛋 白酶活性，而使结肠 黏液素和结肠黏液增加。并增加黏液释放人腔内及 降低结肠腔 内的黏液 降解。另证 明，灌饲水溶液性 食物纤维角叉菜胶和硫酸软骨素 1 5 m g k g可增加 洛哌丁胺模型大鼠粪便排出、上皮黏液素产生、黏液 层厚度和腔内黏液量；藻酸钠 5 m g d使大便表面的 黏液层变厚，纤维素 5 m g d增加粪便排泄，但不增 加结肠黏液量。角叉菜胶、硫 酸软骨素和藻酸钠可 增加痉挛性便秘模型大鼠的结肠黏液 J。2 正常动物排便 实验 2 1 正常家兔排便实验便秘是最 常见 的生理性 慢性胃肠功能紊乱，发病机理涉及功能性运动性失 调。研究缓泻剂对药物性便 秘模 型的排便作用时，因难于控制模型 的严重程度，而显示多数药物排便 作用缓慢，或因增加结肠黏膜水分泌引起 腹泻等不 良药物反应。需要寻找抗便秘作用发生比缓泻剂快 的药物，能引起生理性通便而不改变大便形状，在临 床能改善因便秘而显著降低生活质量，观察对正常 家兔 的排便作用是一种可供选择的方法。实验前连续 5 d用橡皮导管经 口插入 胃内，使 家兔适应灌饲 给药 程序，以免灌饲使兔 引起应激。实验于上午 8时开始，研究期 间自由饮水，但不提供 食物。测量 1 h内粪便总湿重作为基线 重量 后，经 口灌饲药 物，给药后 每小 时一 次收 集粪便 称 重至 1 2 h。粪便的形状按坚硬 程度分 4级：(1)成形便，粪便维持形状；(2)软便，全部或部分粪便 由有清楚 边缘的软黏团糊状组成；(3)泥样便，全部或部分粪 便由有破碎边缘 的蓬松粪便块 组成；(4)水样便，无 固体块 片。当泥样或水样粪便 时，表示动 物腹泻。整个实验 由固定人员评价粪便分级，实验者不知给 药组别。粪便 收集后 在 1 2 0 干燥 2 4 h，称取 干 重，比较粪便干湿重量估计粪便含水量。正常兔 灌饲 G M 一 6 1 1 2 51 0 m g k g后 13 h 内增加粪便重量，多数粪便成形或软便，不致泻。高 剂量组有 1、2只泥样便兔。番泻叶苷 1 21 8 m g k g 灌饲 后 29 h内促 进 排 便，但 粪 便 明 显 松 糊。2 4 m g k g组 6 1 5出现腹 泻，4 8 m g k g组 1 2 1 3出现 1 3 41 腹泻，腹泻发生率显著高于对照组。上述结果表明 正常家兔可供用于排便实验 l 2 。2 2 正常狗排便实验 家犬 于每天上午 9时一次 饲食 2 5 0 g，自由饮水，实验前 2周经手术将医用硅 胶管永久性放人 胃内，并将一外套保护 器包在狗身 上以保护饲药 管，以免灌药 引起狗应激。经实验前 连续 1 7 d观察，发现 6 0 以上犬在摄食后 1 h内出 现 自然肠移动活动。由于饲食后 1 h内已有 自然肠 移动，为降低摄食后立即出现 自然肠移动倾 向，给狗 饲食 1 h后灌药。监测并记录给药后首次肠移动时 间，测定粪便形状和腹 泻的出现。如给药后 7 h内 无肠移动，则首次肠移动 时间记录为 4 2 0 m i n。正常狗灌饲 G M 一 6 1 1 后 剂量依赖地缩短首次肠 移动时间，G M一 6 1 1 3 m g k g组所有狗给药后 5 h内 均出现肠移动，而对照狗无肠移动 出现。药后首次 肠移动的所有粪便为成形便或软便，均无 腹泻。表 明正常狗可用 于排便实验。2 3 清醒猴胃肠收缩活动测量 胃肠 收缩活动乏 力或节律异常均与便秘相关 联，测定 胃肠 收缩活动 可以作为评价促排便药的指标之一。清醒猴有相似 于人的消化 间态 自发移动运动复合样收缩(M Mc)，猴的消化间模式和消化模式 胃肠收缩活动也与人非 常相似，猴对体 内外胃动素的反应性，胃动素在体内 外引起猴 胃肠道 收缩均相似于人，表 明猴和人均由 胃动素调节消化间态的 MMC周期。因此猴适宜用 于评价化合物 的胃肠道药理生理作用。猴 胃肠道收缩活动测定方法为：用氯胺酮和戊 巴比妥麻醉，手术前 i v 阿托品防止流涎和 胃肠运 动，开腹后将压力换能器置 于能测量 胃窦、十二脂肠 和空肠等环肌收缩的部位，然后将供给药的硅胶管 经右外颈静脉植入到静脉窦，管腔 内充以肝 素化生 理盐水。恢复约 23 周后，经连接压力换能器和放 大器的热笔记录器记录清醒猴的胃肠收缩活动。胃 窦的收缩活动信号输入信号处理器，以收缩波与基 线间的面积计算活动指数(m o t o r i n d e x)作定量分析，以 M MC持续 1 m i n的最大相 收缩的收缩面积为 1 0 0评价胃窦的活动指数。清醒猴消化间态 胃窦和十二指肠 自然收缩活动 出现规则 MM C，随后移行至空肠。饲食后收缩 活动 类型改变为消化态，且 l；M MC消失，在胃窦、十二指肠 和空肠出现小 的不规则收缩。连续 1 0 d测量猴 消 化间态 自然 M MC发现，饲食后开始出现 MMC的时 间为(9 2 82 5)m i n，持 续(2 51)m i n，每(1 2 0 5)m i n重复发生。胃窦的平均活动指数为 1 5 8 3-I-维普资讯 http:/ 1 3 42 1 3 5。观察清醒猴用药后的消化 间态 胃肠收缩活动，发现 i v 猪 胃动素 0 3 n m o l k g可 引起相似于上 1 胃肠道 自发性 MMC的 MMC样收缩。猪 胃动素剂量 依赖地增加胃窦的活动指数，六 甲铵前处理可显著 抑制猪 胃动素引起的收缩 活动，但用阿托品前处理 2 则无效。氨甲酰甲胆碱引起的收缩活动不被六甲铵 抑制，可被阿托品完全消除L 8 J。3 小结 3 便秘虽然不是一种疾病，也称不上是严重症状，但每天为解便操心，必将十分苦恼，且 明显降低生活 质量。尽管便秘的发生率甚高，但抗便秘药物研发 仍相对滞后，长期 以来多数研究停留在肠推进实验、粪便量与排便时间计量等简单方法L 9 J。便秘动物模 型的研制 明显不足，较少探讨药物作用机理。值得 注意的问题有：(1)便秘动物模 型与人群便秘症状。不同原因的便秘可见于儿童至老年人 的广大群体，因此用一、二种模型研究的抗便秘药物，对不同人群 的临床意义尚难定论。(2)抗便秘药物作用特性 的 临床抗便秘意义：一个抗便秘药物应有 适当的起效 与维持时间，使排便控制在生理性通便 而不改变大 便形状，不引起腹泻。(3)便秘动物模型与人类解便 习性的差异。现有模型动物 的排便习性显然与人的 解便规律不同，如何制作与人类便秘较为一致的动 物模型值得探讨。另外，有些 中医便秘模型如小 鼠 燥结失水便秘模型L 1 刚及研究保健食 品润肠通便功 能的便秘模型L 1 也亟待深入研究。治疗便 秘这一极其普通而常见 的症状并非易 事，为改善众多便秘患者的切实痛苦，研究新 的便秘 动物模型，以供研制新药应该引起药物研 制者的重 视。C h i n J C Ai n P h a r ma c o l 锄1 e r 2 O。r 7 D e c：1 2(1 2 参 考 文 献 T s u s u mi K，Ki s h i mo t o S，K o s h i t a n i O，e t a A mi t r i p t y l i n e-i n d u c e d c o n s ti p a ti o n i n c y n o mo l g u s mo n k e y s i s b e n e fi c i a l f o r t h e e v al u a t i o n o fl a x a t i v e e ffic a c y J B i o l P h a r m B u l l，加0 o；2 3：65 76 5 9 s u d 0 H，Oz a k i K，Mu r a m a t s u H，e t a 1 Mi t e mc i n a l(G M 6 l 1)，a n o r a l l y a c ti v e m o t i l i n a g o n i s t。f a c i l i t a t e s d e f e c a fi 0 n i n r a b b i t s and d o g s w it h o u t c a u s i n g l o o s e s t o o l s J N e u r o g a s t r o e n-t e r o l Mo t i l，2 00 r 7；1 9：31 83 2 6 n 0 H，K i s o T，Yu ld H。e t a 1 I n v e s ti g a t i o n o f the e ff e c ts of Y M-3 l 6 3 6，a n o v e l 5-HT 3 r e c e p t o r a g o n i s t，o n d e f e c a t i o n i n n o r m a l and c o n s ti p a t e d f e r r e ts J E u r J P h a r m aco l，2 O O l；4 2 4：1 51 1 5 7 4 K o b a y a s hi S，I k e d a K，S u z u k i M，e t a E ff e c ts of Y M9 0 5，a n o v e l mu s c a r i n i c M3-r e c e p t o r ant a g o n i s t，o n e x p e r i me n t a l n lo d e I s of b o w e l d y s f u n c ti o n n v v o J J p n J P h a n n a c o l，2 0 o l；8 6：2 8l一28 8 5 S h i mo t o y o d o meA，Me g u r o S，Ha s eT，e t a D e c r e a s e d c o l o n-i c m u c us i n r a ts with l o p e m m i d e-i n d u c e d c o n s fi p a fi o n J J C o m p B i o c h e m P h y s i o l A Mo l I n t e g rP h y s i o 1 2 0 0 0；1 2 6：2 0 32 l 1 6 S h i mo t o y o d o me A，Me g u r o S，Ha s e T，e t a S u l f a t e d p o l y s a c-c h a r i d e s，b u t n o t c e H u l o s e，i n c r e a s e c o l o nic mu c us i n r a ts w i th l o p e m m i d e-i n d u c ed con s t i p a t i o n J D i g D i s S c i，2 0 0 1；4 6：l 48 21 4 8 9 7 O z a k i K，s u d 0 H，M u m m a ts u H，e t a 1 M i t e m c i n a l(G M-6 l 1)，an o r a l l y acti v e m o t i l i n r ece p t o r a g o ni s t，a c c e l e r a t es co-I o n i c m o t il i t y a n d b o w e l m o v e m e n t i n c o n s c i o u s d o g s【J I n-fl a mmo p h a r ma col o g y，2 O O 7；1 5：3 64 2 8 Y o g o K，O z a k i KI。T a k a n a s h i H，e t a Eff ec ts o f mo t i l i n a n d m i t e mc i n a l(G M-6 1 1)o n g a s t r o i n t esti n a l c o n t r a c t i l e a c t i v i ty i n r h e s usm o n k e y s i nv i v o and i n v t r o J D i g Dis S c i，2 O 0 7；5 2：3 l】23l 2 2 9 姚海燕，库宝善，马行，等 中药复方一身清改善便秘小 鼠 的排便功能 J 中国临床康复，2 0 0 6；1 0：1 0 01 0 2 1 O 许东强，余保平，高山，等 便秘宁对便秘小鼠排便作用 的影响 J 胃肠病学和肝病学杂志，2 0 o 6；1 5：2 9 5 2 9 6 1 1李业鹏，崔生辉，江涛，等 小 鼠便秘模型的建立 J 中 国食品卫生杂志，2 0 0 0；1 2：l 一4 S u r v e y o f s t u d i e s o n d e f e c a tio n i n n o r ma l a n d c o n s tip a t e d a n i m a l mo de l Q t A N B o c h u，S H I H 0 n g，Z H E N G X i a o l i a n g I n s ti t u t e o fMa t e r i a M e d i c a，Z h e j i a n g A c a d e m y ofMe d i c a l S c ie n c e s，H a n g z h o u 3 1 0 0 1 3，Z h e j i a n g，C h i n a ABffr RAC W I n r e c e n t y e a r s n e w me t h o d s o f d e f e c a t i o n e x p e ri me n t i n n o r ma l a nd c o n s t i p a t e d a n i l a J mo d e l h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y e s t a b l i s h e d i n s o me s p e c i e s s u c h a s r a t s，r a bb i ts，d o g s a n d c y n o mo l g u s mo n ke y s i n d u c e d b y s e v e r a l c o n d i t i o n Th i s p a p e r b rie fly i n t r o d u c e d t h e p mg r e s s i n p r e p a r a t i o n o f de f e c a t i o n i n n o r ma l an d c o n s t i-p a t e d an i ma l mod e l s，wh i c h wa s c l a s s i fie d i n t o t wo c a t e。g o r i e s (1)D r u g-i n d u c e d con s t i p a t i o n a n i ma l m ode l s：a mi-t r i p t y l i n e-i n d u c e d c o ns t i p a t i o n i n c y n o mo l g u s mo nk e y s，m o r p h i n e-i n d u c e d c o nst i p a t e d r a b b i ts，b r i mo n i d i n e and 维普资讯 http:/ 中国临床药理学与治疗学 2 0 0 7 D e c,；1 2(1 2 mo r p h i n e-i n d u c e d a t o n i c o r s p a s t i c c o n s t i p a t e d f e r r e t s，a n d l o p e r a mi d e i n d u c ed c o n s t i p a t e d r a t s an d i ts c o l o n i c m u c u s d e c r e a s e d (2)D e f eca t i o n i n n o r m a l ani m a l m o d e 1 s，i n c l u d i n g d e f e c a t i o n i n n o r ma l r a b b i t s an d d o g s，me g-s u r e me n t o f g ast r o i n t e s t i n a l c o n t r a c t i l e a c t i v i t y i n c o n-s c i o u s mo n k e y s Th e pa p e r rev i e wed t h e p rog r e s s o n 读者 作者 编者 1 3 4 3 me tho d o l o g y o f c o n s t i p a t ed an i ma l mo d e l wh i c h wi l l b e u s e f u l f o r the s t u d y o n the an t i c o n s t i p a t i o n d r u gs KEY W ORDS c o n s t i pa t i o n；d e f e c a t i o n；an i ma l mo d e l；mu c o s a；g ast r o i n t e s t i n al mo t i l i t y 本文编辑：余文涛李 娟 2 0 0 7年本刊一些常用词汇可直接用缩 写 磷酸盐缓冲液(P B S)核因子 x B(N F K B)酶联免疫吸附测定(E us A)一氧化氮(N O)总胆 固醇(T C)甘油三酯(T G)丙氨酸转氨酶(A L T)天冬氨酸转氨酶(A S T)尿素氮(B U N)肌酐(C r)干扰素(I F N)白细胞介素(I L)肿瘤坏死因子(T N F)二 甲基 亚砜(D MS O)四唑盐比色法(M TF 法)舒张压(D B P)收缩压(S B P)体重指数(B M I)维普资讯 http:/