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减肥药的现状 随着生活方式的欧美化,在日本,生活习惯病患者在不断增加,也成为肥胖的主要危险因素,采取相应措施已成为当务之急。日本肥胖学会对肥胖症的定义是:减重可以改善肥胖并发症的状态,或者临床上预测到其并发症(内脏脂肪型肥胖等),且有必要进行治疗的病态,称为肥胖症。肥胖症治疗的原则是饮食疗法和运动疗法,但是高度肥胖症以及运动疗法等无效的情况,则有必要辅助药物治疗。肥胖是遗传和环境因素相互作用具有代表性的一种多因素疾病,其分子水平的研究一直进展缓慢。自1994年末,发现遗传性肥胖ob/ob小鼠的病因基因 瘦素以来,能量代谢调节分子机制的研究开始深入,提出了许多新型的减肥制药目标。摄取能量和消耗能量间平衡的破坏,形成肥胖。因此,减肥制药可以分为摄取能量(食欲)的减少和消耗能量(产热)的增加这样两类分子群的药物。实际上,肥胖症的治疗药有:中枢性食欲抑制药(去甲肾上腺素激动剂、52 羟色胺激动剂、去甲肾上腺素 252 羟色胺激动剂);促能量消耗药(去甲肾上腺素激动剂、32 肾上腺素受体激动剂);抑制消化吸收药(脂肪酶抑制剂);其它。现在日本可以使用的减肥药有吗吲哚,正在治疗试验中的西布曲明和奥利斯特,以及有望今后应用于临床的瘦素等。一、吗吲哚吗吲哚(Sanorex)是日本唯一可使用的食欲抑制药。自1973年美国出售以来,以欧洲为首的数十个国家已确认该药的有效性。认为以往欧美国家使用的具有苯乙胺骨架结构的安非他命类(amphetamines)食欲抑制药有依赖性和耐药性;而吗吲哚与苯乙胺类相比依赖性和耐药性都较小。吗吲哚没有阻断合成和促进游离去甲肾上腺素的作用;它是通过阻断游离去甲肾上腺素再吸收,使去甲肾上腺素有效地作用于神经元受体上,从而抑制食欲。吗吲哚可抑制LHA(丘脑下部外侧部)的摄食中枢,还可促进VMH(副内侧核)的饱食中枢。日本吗吲哚的保险适用对象是饮食疗法和运动疗法都不理想的高度肥胖症患者(指脂胖度70%以上,或体重(kg)身高(m2)计算得出的BM I在35以上)。一般来说,成人通常1次1片(015mg/片),1日1次,午饭前服用;而最高剂量是115mg3片,分23次饭前12小时服用。认为饭前服用,可引致少量饮食就有饱食感,因而有可能限制热量摄取。连续使用期限规定为3个月,3个月后停药2周到1个月,之后可继续反复使用。19821983年日本对吗吲哚进行了一次多中心双盲对照试验。结果,肥胖度超过20%的男女肥胖患者(228例),服用吗吲哚12周后,吗吲哚患者体重减轻412kg(减轻811%),而安慰剂组减轻112kg(减轻215%),证实了吗吲哚的抑制食欲作用。服用吗吲哚可因中枢性胆碱作用而出现口渴、便秘等;而这些副作用程度以及出现率有个体差异。二、西布曲明(sibutram ine)西布曲明(Meridia),自1997年美国等出售以来,现已在70多个国家销售。在欧美国家,BM I超过30kg/m2的肥胖症患者或BM I超过27kg/m2,具有脂质代谢异常、2型糖尿病等危险因素的超重者,在饮食疗法和运动疗法的基础上,辅助使用西布曲明。美国和欧洲可分别长期使用2年和1年。在日本该药正处于2期临床试验末期。西布曲明是脑内52 羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的阻断药,可提高突触间隙52 羟色胺以及去甲肾上腺素的浓度。它们通过 12 和 12 肾上腺素受体以及52HT2A/2C受体的介导,增加食后的饱食感,从而抑制摄食量。西布曲明没有促进单胺释放以及阻断单胺还原酶等作用。此外,它可以间接活化 32 肾上腺素受体,增加能量消耗,这可与随体重减轻基础代谢下降相抵消。国外临床试验表明,与安慰剂组相比,西布曲明有剂量依赖性的有意义地减轻体重效果。欧洲八个研究上升可作为纤溶活性低下和血栓形成倾向的指标。高胰岛素血症患者体内胰岛素和血管紧张素 亦诱导脂肪细胞产生PA I21。糖尿病时,亢进的氧化应激亦与PA I21产生的调节有着紧密的联系。据I RAS研究,PA I21是独立于BM I、胰岛素敏感等糖尿病已知危险因素的糖尿病预知因素。体重减轻、二甲双胍和TZD均能降低PA I21水平。临床上正在研究TZD降低PA I21水平能否起到预防糖尿病和心血管疾病发病的作用。目前,脂肪细胞在何种程度上参与急性血栓性疾病的发病,以及正常情况下脂肪组织对循环PA I21有何种程度影响等,不明之处尚有很多。藤井 聪:医学 208(13):1072,20041刘乾文 高桂华 译763日本医学介绍2005年第26卷第8期中心联合进行了一次Sibutramine TrialofObesity Reduc2tion andMaintenance(STORM)试验,对西布曲明两年内的体重减轻效果以及体重维持效果进行了研究。研究对象共605例(男性107例、女性498例),所有试验对象的BM I均在3045kg/m2,平均年龄约40岁。该试验结果,从试验开始到两年后结束,西布曲明组与安慰剂组相比,体重呈有意义减轻。患者达到体重减轻期后能够持续维持在减轻量的80%以上的病例中,西布曲明组明显多于安慰剂组。此外,在试验期间还发现,西布曲明组腰围缩小,根据腹部CT测得的内脏脂肪面积和皮下脂肪面积均明确减少。而且,西布曲明组患者随着体重减轻,对血清脂质、血糖控制及尿酸等均有改善效果。上述的STORM试验中,在6个月的体重减轻期间,就可见甘油三酯、VLDL2 胆固醇、胰岛素、C肽、尿酸等的减少。直到两年后试验结束,西布曲明组一直维持这种效果;而安慰剂组则不能。两年后患者HDL2 胆固醇均有显著增加,且西布曲明组的增加率明显超过安慰剂组。最近尚有报道,西布曲明还可以改善肥胖伴随的非酒精性脂肪肝以及多囊肿性卵巢综合征等病理状态。服用西布曲明可出现口渴、便秘、失眠等,以及交感神经亢进带来的血压或心率的上升。服用西布曲明病例体重减轻后,血压上升也不多见。三、奥利斯特奥利斯特(Xenical)是放线菌Streptomyces toxytri2cini产生的lipstatin的氢衍生物。目前有149个国家使用,它是唯一长期有效且安全的末梢性减肥药。在日本,它正处于2期临床试验末期。食物中摄取的脂质(甘油三酯),可在脂肪酶作用下,吸收分解成游离脂肪酸和甘油一酯。而奥利斯特可与脂肪酶的丝氨酸残基共价结合,特异性地阻断其活性,阻止脂质吸收,从而减少能量摄取。奥利斯特还可抑制部分胆固醇的吸收,但对糖和蛋白质的吸收没有影响,成为一种选择性的脂肪吸收抑制剂。国外临床试验表明,奥利斯特对肥胖症患者(BM I2847kg/m2)有减轻体重的效果,以及在低热量饮食到维持量饮食的过渡时期能抑制体重反跳现象。这是一项通过设立安慰剂组进行的双盲对照试验。688例肥胖症患者,在服药一年后,奥利斯特组体重减轻具统计学意义。服药第二年,过渡到维持量饮食后继续服用奥利斯特病例可有意义地抑制体重反跳。此外,服药第二年结束时,奥利斯特组对总胆固醇、LDL2 胆固醇、LDL/HDL比值、空腹血糖以及空腹胰岛素等含量的改善也有统计学意义。以3304例糖耐量正常或异常的肥胖症患者(BM I超过30kg/m2)为对象,并用饮食疗法和运动疗法,进行四年的糖尿病发病抑制试验发现,奥利斯特组可抑制2型糖尿病发病。对于伴有糖耐量异常的肥胖症患者,奥利斯特组也可轻度降低糖尿病发病率。根据Nation2al Cholesterol Education Program(NCEP)的Adult Treat2ment Panel(ATP)诊断为代谢综合征的患者,奥利斯特也可有效地抑制2型糖尿病发病。另方面,一项为期一年的双盲对照试验研究了伴有肥胖的2型糖尿病患者(BM I超过28kg/m2),在磺酰脲类、二甲双胍甚至胰岛素制剂治疗过程中合用奥利斯特,观察其对体重减轻的效果和对糖代谢的影响。结果发现,不论哪种情况,与安慰剂组相比,奥利斯特组的体重减轻,以及HbA1c、空腹血糖和LDL2 胆固醇等含量下降均有统计学意义。这也表明,奥利斯特对药物治疗中的伴有肥胖的2型糖尿病患者有效。服用奥利斯特可出现轻度胃肠功能障碍(脂肪便、伴随排便放屁等),不过多出现在治疗3个月内,大部分在4周内消失。另外,奥利斯特可阻碍部分脂溶性维生素的吸收,所以要注意补充相应维生素。四、瘦素(leptin)瘦素由脂肪组织分泌直接作用于丘脑下部,可调控许多摄食调节因子,从而引起强力的摄食抑制和能量代谢亢进作用,参与调控肥胖和体重增加。对于遗传性瘦素缺陷ob/ob小鼠以及瘦素缺陷肥胖症病例,瘦素可选择性地减少体脂肪从而显著减轻体重;所以自发现之初起,一直期待着它能成为一类新型减肥药。然而发现,在通常肥胖者,其体重增加,而血中瘦素浓度也在成比例地增加,多数情况属于“瘦素抵抗性”。瘦素抵抗性的分子机制,推测可能是瘦素的脑内移行性,以及瘦素受体和瘦素丘脑下部神经通路异常引起的,但详细机制不明。非肥胖者和单纯性肥胖者进行的瘦素临床试验中间报告显示,当血中瘦素浓度上升至正常的2030倍时,部分肥胖者可出现体重减轻效果;证明了有瘦素抵抗性的肥胖症患者大量服用瘦素仍有效。另方面,约有5%10%肥胖症患者其血中瘦素浓度低下,所以瘦素补充疗法可能有效。最近有报道,饮食疗法同时补充减少的瘦素,能够抑制体重下降引起的耗氧量减少,提示饮食疗法与瘦素补充疗法并用可能会更好地减轻体重。五、其它许多中枢性摄食调节分子(肽、胺)的产生或其活性863日本医学介绍2005年第26卷第8期有 关 抗 生 素 的 最 新 资 料 一、前言河野茂感染性疾病是否一经治疗便会解决问题呢?实际也未必。因为这里还有一个需要取得证据的问题,何况对于证据也存有争议。本专辑正是触及这些问题提供有关的最新资料信息。自发现青霉素以来,已历经半个多世纪,此间又陆续研制出了不少抗生素类药物。然而另一方面却也出现了许多耐受抗生素的致病菌株,例如多药耐受性绿脓杆菌和耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。最近,更有耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐万古霉素MRSA(VRSA)的发现,可谓“强有力的”耐药性菌。这是否为感染病的终末期表现呢?是否还有克服的办法呢?这也将是本专辑所要涉及的问题新一代抗生素和诊断技术的开发蓬勃进展,如何保证效应性而不致产生耐受性的探讨须要温故知新,即要了解有关的历史沿革。耐药性致病菌泛滥扩散的基础方面研究已有不少报道,而临床应用技巧方面的观察亦当提供一些耐药菌显示增加或显示抑制的启示,此自极有裨益于日常诊疗实践。二、耐药菌的分子机制11M RSA与VRSA平松啓一甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)一旦产生葡萄球菌 盒 染 色 体(staphylococcul cassette chromosome,SCC)mec,即变为MRSA。自1990年以来,极具多态性遗传学背景的金葡菌 及 型SCC mec变化为MRSA最近研究,现有 2 型和 b、rev、bc、d等5个亚型(Ito 2004),如今已成为重要的社区感染致病菌社区(community2acquired,C)2MRSA。从MRSA流行病学来看,插入有SCCmec及此盒染色体DNA的分型多位点序列分型(multilocus sequencetyping:MLST)技术现已普及采用,并依此综合描述MRSA克隆。加之,配合以基因岛分型(Gislandtyping)和毒素基因分型(toxin gene typing)等分析致病性信息,遂可为临床提供极高价值的基因分型资料(Hiramatsu 2004)。另一方面,以往的院内MRSA(health2care2associated,H2MRSA)迅速变为多药耐受性,对万古霉素也不显效应的MRSA即VRSA院内感染增多。MRSA的耐药性机制可由vanA基因造成的高度耐受性菌(M I C32mg/l:VRSA),或由突变而形成的轻度耐受性菌(M IC=8或16mg/l),前者迄今已发现3株,后者则广泛分布于世界各地。实际上,按CDC标准M IC 4mg/l时对万古霉素的效应性即呈明显降低,故临床上应以达到此值为耐受性株。据Cui(2003)报告,VRSA耐受性机制与细胞壁增厚相关。已经研究发现激活合成细胞壁的调节基因vraSR,称做双成分系统(two2component system)的调节系统,可随环境改变而使细胞壁的合成功能亢盛,即有如汽车引擎的加速器的功能。21耐万古霉素肠球菌西野武志在欧美,耐万古霉素肠球菌(VRE)作为医院感染致病菌的检出率颇高。同MRSA一样,已构成重大社会问题。为了防止VRE成为继MRSA之后的第二个巨大威胁,必须留意防止医院感染并采取对策,严密警惕VRE的分离检出动向。VRE的耐受性发生机制有:生成药物灭活酶;出现靶位变异而致亲和性减低;发生菌体通透性降低;排泄泵使抗生素排出。上述的 即糖肽类靶位细胞壁肽聚糖(peptideglycan,PGN)末端的D2Ala2D2都受瘦素调节,且大部分由反复7次贯穿膜的G蛋白偶联型受体介导,所以开发中枢性减肥药的制药目标现在备受关注。比如,促 进 摄 食 的 神 经 肽Y(neuropeptide Y,NPY)、melanin concentrating hor mone(MCH)、胖素(orex2in)、ghrelin、endocannabinoid等物质的拮抗剂;以及 2melanocyte stimulating hormone(2MSH)、cocaine am2phetamine regulated transcript(CART)等抑制摄食作用的激动剂。这些都是有可能成为临床应用的减肥药。另方面已证实,ciliary neurotrophic factor(CNTF)和brain2derived neurotrophic factorBDNF)等神经生长因子,分别由1次贯穿膜型受体介导,可以抑制高脂饮食引起瘦素抵抗性的肥胖者的体重。其中,cannabi2noid受体拮抗剂(CB1受体拮抗剂)ri monabant(SR2141716)以及CNTF激动剂(AXOKI NE)正在欧美国家进行临床试验,并取得了良好的治疗效果。末梢性减肥药,除了奥利斯特之类抑制消化吸收的药物外,许多增加能量消耗的药物也可能成为有效的减肥药。其中,不仅包括以前受关注的作用于脂肪细胞的32 肾上腺素受体的激动药,还包括促进骨骼肌中脂肪酸 氧化的peroxisome proliferator2activetedreceptor激动剂等新药,期待今后研发的开展。小川佳宏:日本醫事新報No14181:1,2004年6月12日赵美眯 译963日本医学介绍2005年第26卷第8期