药源性牙龈增生.pdf

中国现代应用药学 2010 年 8 月第 27 卷第 8 期 Chin JMAP,2010 August,Vol.27 No.8 685 7 MAEDA N,TAKEUCHI Y,TAKADA M,et al.Anti-neovascular therapy by use of tumor neovasculature-targeted long-circulating liposome J.J Control Release,2004,100(1):41-52.8 KATANASAKAA Y,IDAA T,ASAIA T,et al.Effective delivery of an angiogenesis inhibitor by neovessel-targeted liposomes J.Inter J Pharm,2008,360(1/2):219-224.9 ASAI T,MIYAZAWA S,MAEDA N,et al.Antineovascular therapy with angiogenic vesseltargeted polyethyleneglycol-shielded liposomal DPP-CNDAC J.Cancer Sci,2008,99(5):1029-1033.10 YAN S R,WANG L L,QIU F C.Advances in cell-penetrating peptides J.Letters In Biotechnology(生物技术通讯),2006,17(5):796-798.11 TORCHILIN V P,LEVCHENKO T S.TAT-liposomes:a novel intracellular drug carrier J.Cur Protein Pept Sci,2003,4(2):133-140.12 DAGAR S,KRISHNADAS A,RUBINSTEIN I,et al.VIP grafted sterically stabilized liposomes for targeted imaging of breast cancer:in vivo studies J.J Control Release,2003,91(1/2):123-133.13 TORCHILIN V 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Overgrowth LEI Zhaobao(Fengcheng Peoples Hospital,Fengcheng 331100,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To investigate the pathogenic mechanisms and the methods of prevention and cure of drug-induced gingival overgrowth,and provide the information for rational use of drugs in clinic.METHODS To retrieve relate literatures in domestic and abroad,and review the literatures.RESULTS The main drugs that induced gingival overgrowth are calcium antagonists,antiepileptics and immunosuppressive agents cyclosporine A.The pathogenic mechanisms of drug-induced gingival overgrowth are multiformity.The main mechanism is reduceing the affinity of 21 integrin and collagen,and the phagocytosis of collagen,and inducing accumulation of type collagen.Reasonable drug selection and maintaining oral hygiene are the effective methods preventing drug-induced gingival overgrowth.The main method of therapy for drug-induced gingival overgrowth is gingivectomy.CONCLUSION Drug-induced gingival overgrowth may affect the mastication,speech,toothbrushing and physiognomy,but there is not serious clinical outcomes,and it should be learned by medical workers and patients.KEY WORDS:gingival overgrowth;drug-induced disease;calcium antagonists;antiepileptics;immunosuppressive agents;prevention;treatment 药源性牙龈增生是指由药物引起的以牙龈结缔组织细胞外基质(尤其胶原成分)堆积为特征的药源性疾病，同时伴有不同程度的炎症1。笔者对药源性牙龈增生的有关文献进行综述，供临床合理用药参考。1 发病机制 自 1939 年首次报告苯妥因钠引起的牙龈增生以来，人们进行了许多的临床和实验研究探究此作者简介：雷招宝，男，副主任药师 Tel:[phone] E-mail: 686 Chin JMAP,2010 August,Vol.27 No.8 中国现代应用药学 2010 年 8 月第 27 卷第 8 期 种药源性疾病可能的致病机制，但仍不清楚为何这些药理作用完全不同的药物何以导致相似的牙龈增生，对国内外报道的文献综述，认为可能的致病机制有以下几方面。1.1 牙龈结缔组织型胶原堆积 胶原合成与分解的代谢平衡维持着人体组织的正常体积。一般来讲，纤维化是因为胶原纤维尤其是型胶原合成和降解失衡而导致胶原纤维的过度堆积。大鼠模型免疫组化分析发现，硝苯地平、苯妥因钠和环孢素 A 等引起的牙龈增生是由于牙龈结缔组织中型胶原的过度堆积所致。以前将药源性牙龈增生称为牙龈肥厚或牙龈增值，但“肥厚”或“增值”并不能精确反映增生牙龈的组织学成分。因为人增生的牙龈中成纤维细胞并无增值，而是牙龈结缔组织内细胞外基质(尤其是胶原成分)严重堆积。进一步的研究又发现，药源性牙龈增生并不是型胶原合成增加，而是成纤维细胞的胶原吞噬作用降低从而导致牙龈结缔组织中型胶原的降解减少所致故药源性牙龈增生应考虑是牙龈结缔组织的纤维化，为牙龈损害，而非牙龈肥厚或增值1。1.2 炎症 牙龈增生的同时不同程度的存在牙龈发炎，导致炎性细胞因子如白介素(已知能刺激牙龈成纤维细胞增值，潜在影响成纤维细胞的胶原代谢)的产生。大鼠模型中，硝苯地平、苯妥因和环孢素 A 所引起的牙龈增生中除了牙龈结缔组织细胞外基质堆积以外，还有少许炎性细胞的存在1-2。1.3 牙周致病菌 龚逸明等3的研究表明，牙龈卟啉单孢菌、牙垢密螺旋体和福赛氏类杆菌在药源性牙龈增生的发展过程中起着重要的作用。但牙菌斑与牙龈增生的关系仍不清楚，牙菌斑堆积是牙龈改变的原因还是牙龈改变的结果仍存在争议4。菌斑、炎性反应可能通过某种机制促进牙龈增生，而增生的牙龈反过来又妨碍了菌斑的消除，加重了炎性反应5，形成了一个互为因果的恶性循环。1.4 2整合素 整合素是细胞外基质分子异二聚体跨膜受体的大家族之一，充当细胞及其细胞外基质环境分子对接的基本介质。每个异二聚体都由 和 亚单位构成。动物大概有 17 个 和 8 个 亚单位。通过不同的组合可以形成 40 个不同的整合素。决定细胞外基质分子的整合素亚单位特异性结合被细胞识别，11 和 21 整合素是细胞表面胶原受体，表达 11 整合素的细胞主要与型胶原黏连，而表达 21 整合素的细胞主要与型胶原黏连，且为成纤维细胞中型胶原特异性受体。研究表明，降低 2 整合素的表达或降低牙龈成纤维细胞的结合活性是药源性牙龈增生的因素之一。21整合素是型胶原和胶原酶基因表达的正向调节因子。胶原和胶原酶基因表达减少可能是由于成纤维细胞上 2 整合素的表达减少所致。另外，在血小板与血管壁胶原黏连时血小板表面 21 整合素的存在也是必须的。药源性牙龈增生是通过细胞表面 21 整合素降低牙龈成纤维细胞的胶原吞噬作用所致1。1.5 钙离子 苯妥因钠能抑制钙离子内流，环孢素 A 能抑制钙离子自细胞内储库(内质网和线粒体)的释放。细胞内钙离子可调节整合素介导的牙龈成纤维细胞的胶原吞噬作用，环孢素 A 通过调节包括内质网和线粒体在内的钙调节通道而抑制 21 整合素胶原吞噬作用的结合活性。因此，药源性牙龈增生可能是通过破坏细胞内钙流动，降低成纤维细胞胶原吞噬作用中的 21 整合素结合的亲和力所致1-2。1.6 细胞因子 邱鋆等在北京石景山社区 205 例口服硝苯地平治疗 6 个月以上个体研究中发现，非刺激性全唾液中白介素-6 的水平与硝苯地平所致的牙龈增生有显著相关性6。转化生长因子(transforming growth factor，TGF-)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)等在苯妥英钠所致的牙龈增生的发生与发展中起了一定的促进作用2,6-7，而且 TGF-在牙龈增生的发生中起着关键作用2。1.7 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(matrix metallorproteinases，MMPs)是降解细胞外基质最重要的蛋白酶类。体外研究发现，不同浓度的苯妥英钠能显著地抑制MMP-1，2，3 的 mRNA 表达水平，从而影响胶原的降解7。环孢素 A 并不明显影响 MMP-1 水平8。1.8 胰岛素样生长因子结合蛋白-5 胰岛素样生长因子结合蛋白-5(insulin like 中国现代应用药学 2010 年 8 月第 27 卷第 8 期 Chin JMAP,2010 August,Vol.27 No.8 687 growth factor binding protein-5，IGFBP-5，为分子量 29 kDa的糖蛋白)是 IGFBPs 6个家族成员之一。不同组织中 IGFBPs 表达和浓度的改变将导致许多的病理状态。牙龈增生与肺纤维化有着相似之处，研究发现肺纤维化中 IGFBP-5 是增加的。与对照组和慢性牙周炎组比较，环孢素 A 引起的牙龈增生组织中 IGFBP-5 mRNA 表达也是增加的。因此认为 IGFBP-5 在环孢素 A 引起的牙龈增生中起着重要的作用9。1.9 雄性激素 牙龈组织是雄性激素及其代谢产物的作用靶点之一。苯妥英钠可显著促进睾酮转化为活性代谢产物二氢睾酮，后者作用于成纤维细胞使胶原合成增加，降低胶原酶活性，使胶原分解减少而导致牙龈增生7。2 致牙龈增生的药物及发生率 2.1 心血管药物 报道最多的是钙拮抗剂，但各药发生率有明显差别，最高的是硝苯地平(0.5%83%)1,5,10-13，其次为硫氮卓酮 21%11、维拉帕米 4%11-12、氨氯地平 3.3%13，而尼群地平14-16、非洛地平11等仅有个例报道。其他心血管药物致牙龈增生的报道不多，目前仅见卡托普利引起牙龈增生 1 例报道17。2.2 抗癫痫药物 1939 年 Kimball 首次描述了苯妥因所致的牙龈增生。抗惊厥药物致正常人牙龈增生的发生率为 4%7.5%。报道最多的是苯妥因钠，其发生率为 3%93%，单用苯妥因致牙龈增生的发生率为33.3%，合用苯巴比妥时则增至 83.3%。苯巴比妥单用其发生率可高达 44.4%，维戈巴春(vigabatrin，第 3 代抗惊厥药物)、丙戊酸钠、甲基苯妥英钠、扑痫酮等也有个例报道1,18-20，但卡马西平未见致牙龈增生的报道。2.3 免疫抑制剂 20世纪80年代即开始有报道接受器官移植的患者中使用环孢素 A 发生了牙龈增生，发生率在8%100%1-2,21-22之间，合并应用钙拮抗剂可使发生率增加，儿童中的发生率似乎较高21-23，且男孩是女孩的 4 倍多24。新一代免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus，FK506)似乎无牙龈增生的不良反应21-23。但最近发现，他克莫司不与钙阻滞剂合用时 13%14%的实体器官移植者发生了牙龈增生，与钙阻滞剂合用时的发生率则为 18%24。2.4 其他药物 Hasan 等25在 20 例受试者中观察到服用苯丙胺与牙龈增生存在明显的相关性。与对照组 20 例比较，两组轻度牙龈增生发生率均为 45%，但苯丙胺组中度牙龈增生发生率 35%，对照组 5%(P0.05)。红霉素也有引起牙龈增生的报道。3 药源性牙龈增生的临床表现与危险因素 3.1 临床表现 药源性牙龈增生主要表现为唇颊侧或舌侧龈乳头呈小球状突起，增生乳头向边缘龈扩展，严重者可覆盖大部分或全部牙冠，但以上下前牙区较重。有时可引起牙齿排列不整，影响咀嚼、吞咽、发音等功能4,7。无炎症的情况下，增生的牙龈色淡粉红、质韧、探诊无出血。但增生的区域常因菌斑堆积而伴有不同程度的炎症。此时，增生的牙龈呈分叶状，质松软，探诊有明显的出血倾向。在儿童，过度增生牙龈组织严重时可干扰正常的口腔功能，引起迟出牙，增生的牙可挤压牙齿使之移位致牙异位生长，损害发音并带来美容问题24。3.2 危险因素 3.2.1 联合用药 是最高的危险因素，特别是致牙龈增生倾向药物间的联合应用。苯妥英钠与苯巴比妥合用，牙龈增生发生率可由苯妥英钠单用时的 33.3%增至 83.3%18。肾移植患者环孢素 A单独应用与联合钙拮抗剂比较，联合用药可显著增加牙龈增生的发生率，且严重牙龈增生的比率也显著增加24,26。3.2.2 口腔致病菌 某些口腔致病菌在牙龈增生的发展中起着重要的作用3-4。菌斑、牙石存在部位的牙龈增生更为明显，虽然菌斑、牙石不是牙龈增生的始动因素，但可以加重其程度15。3.2.3 炎症 炎症促生细胞因子，后者促进牙龈增生的发生与发展。这已在使用环孢素 A、硝苯地平等的观察中得到证实2,5,10。牙龈炎症在苯妥英钠所致的牙龈增生中为一重要的危险因素19。3.2.4 性别 男性服用硝苯地平致牙龈增生的发生率及严重程度均明显高于女性10。环孢素 A 致儿童牙龈增生发生率，男孩是女孩的 4 倍多24。3.2.5 年龄 年龄作为危险因素与药物类别有关。钙拮抗剂主要用于中老年人，故而其致牙龈增生的发生率似乎与年龄关系不大10。环孢素 A致儿童牙龈增生的发生率似乎高于成人21,24。3.2.6 用药时间 牙龈增生是一个渐进的过程，688 Chin JMAP,2010 August,Vol.27 No.8 中国现代应用药学 2010 年 8 月第 27 卷第 8 期 短期治疗一般不会发生。但随着药物治疗时间的延长，牙龈增生的发生率及严重程度均增加，如丙戊酸钠致牙龈增生与用药时间有明显的相关性(P0.001)18。3.2.7 口腔卫生 口服钙拮抗剂、苯妥英钠、环孢素 A 等药物如不注意口腔卫生，则牙龈增生发生率增加12,15。餐后漱口和刷牙有利于减轻牙龈增生并防止牙龈增生的发展18。3.2.8 遗传 遗传因素可能是通过影响胶原酶、金属蛋白酶的活性以及药物代谢等环节而对牙龈增生产生影响。2 整合素+807C 等位基因也可能是药源性牙龈增生危险的遗传因素1。3.2.9 其他因素 有研究认为，牙龈增生与牙龈药物浓度有关，但牙缝中硝苯地平浓度高低与牙龈增生无关10。吸烟是牙周病的重要危险因素，也会增加牙龈增生危险27。4 药源性牙龈增生的预防与治疗 4.1 预防 药源性牙龈增生具有非致命性和高复发率的特点，原因是致病药物需长期服用，部分危险因素将长期持续存在4。一些药物在临床治疗上具有不可替代性，故部分患者发生牙龈增生不可避免，只是通过一些辅助治疗可减轻其程度，延缓其发展。在没有其他治疗措施干预的情况下，保持口腔卫生可阻止牙龈增生的发展。如保持口腔卫生可使部分使用环孢素的器官移植患者，所致的牙龈增生明显减轻，但不能完全阻止牙龈增生的发生4。牙科医师有必要对使用有致牙龈增生倾向药物的患者建立口腔卫生方案26。患者在治疗前选用无或致牙龈增生倾向小的药物是预防牙龈增生最好的办法。比如高血压患者尽量不选用硝苯地平等，可选用血管紧张素转换酶抑制剂等治疗；器官移植患者尽量选用他克莫司而不用环孢素 A 治疗。但是抗癫痫药物的替代治疗却是有限的，苯妥英钠仍然是临床首选的一线药物。有时由于经济的原因(新一代的药物价格昂贵)，患者仍然愿意冒牙龈增生的风险使用价廉有效的药物，换药的措施可能不为部分患者所接受4。4.2 治疗 影响说话、刷牙、咀嚼和美容的严重牙龈增生首要的治疗措施就是停用致病药物。由于牙龈增生的发生、发展及消退是一个缓慢渐进的过程，因此在停用药物的同时进行一些辅助治疗也是必要的。比如在不停用致病药物的情况下，采取口腔卫生指导和洁治等牙周基础治疗可改善钙拮抗剂引起的牙龈增生28。前瞻性、随机对照研究29表明，有效的口腔卫生指导加上阿奇霉素口服可显著减轻环孢素 A 引起的牙龈增生，而口腔卫生指导仅能改善口腔症状，不能减少牙龈增生。甲硝唑和罗红霉素似乎也能改善环孢素 A 引起的牙龈增生患者口腔症状4,30。氯己定漱口液可降低外科手术后牙龈增生的复发4，叶酸漱口液能有效降低苯妥英钠所致牙龈增生的复发4。对于正确的口腔卫生及药物治疗无效的严重牙龈增生，牙龈切除仍是首选。目前，切除牙龈增生的方法有外科手术刀片切除术、电外科切除术、激光牙龈切除术、皮瓣外科等方法，各有优势4，临床医师可选择应用。Mavrogiannis 等31在比较手术刀片切除、皮瓣外科切除和激光切除 3种方法的切除效果后认为，激光切除对于防止牙龈增生的复发具有更为显著的效果。5 结语 药源性牙龈增生的致病药物虽然不多，但致病机制却比较复杂。该药源性疾病一般预后良好，无严重不良后果产生。预防药源性牙龈增生最好的办法就是药物的选用与注意口腔卫生，药物治疗牙龈增生效果有限，对严重的牙龈增生，牙龈切除仍是大多数患者的选择。REFERENCES 1 KATAOKA M,KIDO J,SHINOHARA Y,et al.Drug-induced gingival overgrowth-a review J.Bil Pharm Bull,2005,28(10):1817-1821.2 GUO J B,WANG W Y,YAO L Y,et al.Local inflammation exacerbates cyclosporine A-induced gingival overgrowth in rats J.Inflammation,2008,31(6):399-407.3 GONG Y M,CAO L F,YANG Y,et al.Relationship of putative periodontopathogenic bacteria and drug-induced gingival overgrowth J.Chin J Stomatol(中华口腔医学杂志),2008,43(6):347-351.4 MAVROGIANNIS M,ELLIS J S,THOMASON J M,et al.The management of drug-induced gingival overgrowth J.J Clin Periodontol,2006,33(6):434-439.5 LI X,LUAN Q X,LI P,et al.Analysis of risk indicator for nifedipine-induced gingival hyperplasia J.Chin J Stomatol(中国口腔医学杂志),2007,42(11):677-680.6 QIU Y,LUAN Q X,LI P,et al.Association between IL-6 in saliva and nifedipine-induced gingival overgrowth J.Beijing J 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