前T淋巴细胞白血病的诊疗进展.pdf

蜂压内魁盘查兰螋生2 旦筮堑鲞筮!翅堡墅丛婴丛旦：墅然坚照!至塑：y 旦!：堑：堕壁：2前T 淋巴细胞白血病的诊疗进展王春燕谭获【中图分类号 R 7 3 3 文献标志码 Ad o i：1 0 3 9 6 9 j i s a n 1 0 0 1-9 0 5 7 2 0 0 9 0 9 0 0 3 关键词白血病，前T 淋巴细胞前T 淋巴细胞白血病(T P L L)是一组具有成熟T淋巴细胞表型、以小到中等大小的淋巴细胞增殖为特征的侵袭性疾病。1 9 7 3 年首次由C a t o v s k y 报道，提出T P L L 是一个独立的疾病。8 0 年代多位学者报道了此病的细胞形态学特点和细胞遗传学改变。9 0 年代早期，通过临床和实验研究，证实前T 淋巴细胞白血病是一个独立的疾病。在W H O 分类中，前T 淋巴细胞白血病已成为淋巴血液系统肿瘤中的一个独立疾病。T P L L 是一种少见的白血病，侵犯外周血、骨髓、淋巴结、肝脾和皮肤。传统治疗效果差，过去统计的中位生存期为7 5 个月。一、发病机制有报道认为，i n v(1 4)(q 1 1；q 3 2)和t(1 4；1 4)(q 1 1；q 3 2)导致1 4 q 3 2 1 染色体重排、原癌基因T C L 一1过表达是T P L L 发生的原因。7 0 的T P L L 患者具有T C L 1 癌基因表达。研究发现，T C L-1 和M T C P l 转基因鼠1 5 个月后发生C D s+C D 4-表型的前T 淋巴细胞白血病。此外，很多病人存在t(X；1 4)(q 2 8；q 1 1)，导致M T C P 1 基因(T C L 1 基因家族成员)的莺排。伴随T细胞受体的T C L-l 和M T C P 一1 的重排少见，t(7；1 4)(q 3 5；q 3 2 1)导致T 细胞受体激活。这些分子生物学改变，通过干扰丙氨酸氨基转移酶f 扰T 细胞的生存和增值，可能是导致T P L L 发病的机制。此外，共济失调毛细血管扩张症患者经常演变为惰性前T 淋巴细胞白血病，共济失调毛细血管扩张症基因敲除鼠可以诱导发生T 细胞恶性疾病。二、临床表现发病的中位年龄为6 3 岁(3 3 9 1 岁)，男性多见，男女比例为1 3。T P L L 的常见临床表现包括脾大(7 9 的患者)及脾大导致的腹胀；全身淋巴结肿大(4 6)；皮肤浸润(2 3)，局部皮肤或全身皮肤潮红、作者单位：5 1 0 1 2 0 广州医学院第一附属医院肿瘤血液中心5 8 7 综述与讲座斑丘疹、小结节和少见的红皮病。显著的胸膜腔积液(1 2)，心包积液和腹水少见，但在疾病复发或进展时这些表现常见。中枢神经系统侵犯表现为脑膜受累，淋巴细胞在脑脊液或脑实质沉着很少见。个别病人因为视网膜受淋巴细胞浸润而导致视物模糊。大约1 0 的患者无症状，仅通过常规体检发现淋巴细胞轻度增多后进一步检查确诊，这类患者的疾病进展缓慢。T-P L L 通常进展很快，白细胞计数高，5 0 以上的患者超过1 0 0 1 0 9 L，2 5 的患者有正细胞正色素性贫血，4 5 有血小板减少。血细胞减少的原因为骨髓浸润和脾功能亢进。肾和肝生化检测正常或轻度受损，尿酸和乳酸脱氢酶通常增高，免疫球蛋白水平正常，血清学人T 细胞白血病淋巴瘤病毒I 和阴性。三、诊断及鉴别诊断T P L L 的诊断依靠特征性的细胞形态异常，免疫表型和细胞遗传学改变。1 外周血和骨髓细胞形态学表现：外周血涂片显示为小的和中等大小的淋巴细胞为主，没有颗粒，胞浆嗜碱，胞浆突起多见，细胞圆形或卵圆形，核规则或不规则形，核仁明显。2 5 的病例呈现为小细胞、核染色质浓缩，但未见核仁(小细胞变异型)。还有5 的病例细胞核的形状是非常不规则的脑回形。具有代表性的形态特点是胞浆存在突起或空泡。少数病例的细胞形态学类似于前B 淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、S 6 z a r y 综合征。T P L L 的骨髓呈弥漫浸润改变，常见网硬蛋白增加；骨髓活检的病理变化不具特异性，因此单凭骨髓活检难以诊断T P L L。淋巴结活检显示副皮质区的C D，阳性T 淋巴细胞表达增多。2 免疫表型：免疫表型测定是确定成熟T 细胞疾病的一种重要诊断方式。T P L L 细胞膜表达C D：、C D，、C D，和C D 3，其中C D，强阳性，胞膜C D，弱表达，但很少阴性。C D 弘、T d T 和C D，。等代表细胞不成熟的标志为阴性，大多数患者C D 笛和H L A D R 阴性。提示万方数据5 8 8 监鏖凼挝盘壶2 Q 塑生!旦筮堑鲞笠里翅!垫!堂翌丛型：墅巳!坐12 Q 螋：!：至垒：塑Q：2T P L L 可能起源于分化程度介于胸腺和胸腺后之间的T 细胞。6 0 的典型病例具有c o；C D s-辅助T 细胞表型，2 5 显示C D。、C D 8 共表达；1 5 的病例C D f，c D f；1 的病例C D。、C D 8 均阴性。C D，：高表达，能作为治疗T P L L 的靶点。免疫组化可以检测到原癌基因T C L l 的过度表达，可作为治疗后微小残留病灶的监测指标。所有病例都有T 细胞受体重排。3 细胞遗传学和分子生物学特点：T P L L 病人通常存在复杂染色体核型，其中1 4、8、l l 号染色体的变化频率较高。T P L L 有明确的染色体异常。大系列的研究显示9 0 的病人有i n v(1 4)(q 1 1 q 3 2)，其他易位，例如t(1 4；1 4)(q l l；q 3 2)只偶尔出现。8 号染色体异常比较普遍(8 0 的病例)，包括i d i c(8)p 1 1，t r i(8)q和t(8；8)(p l l 一1 2；q 1 2)。此外，荧光原位杂交通常发现d e l(1 2)p 1 3，还能发现d e l(1 3)q 1 4 3。标准的分子生物学技术可检测到T 细胞受体基因重排(T 细胞受体的p 链基因、T 细胞受体的1 链基因克隆重排)。4 鉴别诊断：根据T-P L L 的l I 台i 床特点，细胞遗传学和分子生物学特点可以同S 6 z a r y 综合征鉴别；T P L L可以出现皮疹，但皮肤的组织病理改变没有S 6 z a r y 综合征的典型的亲表皮性改变。T P L L 患者T 淋巴细胞病毒检测阴性，而成人T 淋巴细胞白血病淋巴瘤T淋巴细胞病毒阳性。四、治疗1 化疗C H O P 方案：同许多其他侵袭性T 细胞恶性肿瘤一样，T P L L 对传统治疗方法的反应性差。环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、强的松联合方案对1 3 的初治患者可能有效，但生存期仅3 个月左右。嘌呤核苷类似物：喷司他丁(D C F)对T P L L 治疗的有效率较高，达4 5，但完全缓解率(5 5 5，9)及生存期很短。D C F 用量：每周4m s m 2，静脉注射，连用4 周，然后每2 周1 次，直到取得最佳疗效。最近研究提示，T 细胞激活标志阳性(如C D 孙C D，C D，)的患者对D C F 治疗效果好。其他核酸类似物，如克利屈滨和氟达拉滨治疗T P L L 的报道较少，效果有待证实。2 阿仑珠单抗(C a m p a t h I H)目前治疗前T 淋巴细胞白血病的最好方法是应用阿仑珠单抗，标准方案为：开始5m s 次，静脉注射，一周3 次，逐渐加量到3 0m s 次，共6 8 周或更长时间。有一篇4 4 例患者人组的临床研究报道，尽管接受阿仑珠单抗治疗的多数病人都是对化疗耐药或复发者，但完全缓解率仍高达6 3。欧洲的临床研究报道显示，在3 9 例接受过多种化疗后复发难治的T P I J L病例中，用阿仑珠单抗治疗，C R 率6 0，P R l 6。中位无病生存期7 个月(4 4 5 个月)。由于阿仑珠单抗治疗复发难治的T P L L 取得了满意的效果，人们开始探索应用阿仑珠单抗作为T P L L 的一线治疗方案并评价其疗效。一个1l 例病人的临床研究表明C R 率为1 0 0，平均追踪1 2 个月(4一1 7 个月)后仍有6 4(7 1 1)的病人存活。目前认为阿仑珠单抗治疗T P L L 效果良好可能与前T 淋巴细胞高表达C D，：有关。3 化疗联合阿仑珠单抗先行化疗，再用单抗巩固治疗，清楚微小残留病灶，以提高生活质量和延长缓解时间。一项前瞻性研究报道，应用氟达拉滨2 5m g m 2 和环磷酰胺2 0 0m s m 2，第1 3 天，米托蒽醌8m g m 2，第1 天，共4 周；之后静注阿仑珠单抗3 0m g，1 周3 次，1 3 个月。完成上述疗程的5 例病人中，1 例病情稳定，1 例部分缓解，3 例完全缓解，稳定的1 例病人后来亦达完全缓解。阿仑珠单抗主要的副作用淋巴细胞减少，容易并发感染，特别是病毒感染。治疗期间，推荐每周监测巨细胞病毒。4 造血干细胞移植尽管阿仑珠单抗治疗T P L L 取得了较高的缓解率，但所有研究均显示，长期追踪的结果表明阿仑珠单抗不管是单用还是同化疗联用，病人最终都会复发。为了延长生存期，可考虑在第1 次或第2 次缓解后为患者进行造血干细胞移植。在一项有3 8 例患者参与的临床研究中，7 例阿仑珠单抗治疗后接受自体造血干细胞移植，移植后3 例已持续完全缓解1 5 个月；4例病人进行异基因造血干细胞移植(同胞相合3 例，无关供者l 例)、2 例非清髓移植，其中3 例病人移植后已存活2 0 个月。提示年龄小于6 5 岁的患者进行自体或异体造血干细胞移植可以临床获益。五、预后T P L L 预后差，但缺乏相关生存期和对治疗影响的资料。肝脏肿大是预后好的指标，阿仑珠单抗的治疗有效。免疫表型或遗传学变化不影响治疗的效果和生存期。此外，对喷司他丁或阿仑珠单抗治疗有效是无病生存期和总体生存率好的预后指标。也有报道显示阿仑珠单抗治疗T-P L L 有效，但并不能延长生存期，即阿仑珠单抗不能治愈此病。以前对T-P L L 的治疗效果差，过去统计的中位生存期为7 5 个月。近年来采用的各种新方案可使患者的中位无病生存期提高到1 0 个月，其中治疗有效者可达1 6 个月，无效者为4 个月。约1 0 的T-P L L 患者万方数据!碴瘗凼整盘查兰塑生2 旦笠堑鲞筮里期g 墅!蛔丛笪：塞篷婴缝!兰塑：!尘：堑：堕旦：!血栓性血小板减少性紫癜的研究进展王延港高清平 中图分类号】R 5 5 4 6 文献标识码】Ad o i：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 1-9 0 5 7 2 0 0 9 0 9 0 0 4 关键词 紫癜；血栓性；血小板减少性血栓性血小板减少性紫癜(7 兀P)由M o s c h c o w r t z 在1 9 2 5 年首先报道此病，故又称为M o s c h c o w r t z 综合征，是一种微血管血栓-出血综合征，9 0 病人发病年龄为3 04 0 岁(男女比为3：1)，儿童占1 0，如不及时有效治疗，病死率达9 0 以上，T T P 缓解后复发率为3 0 6 0 1。近年来对于本病有广泛的研究，综述如下。一、病因(一)获得性1 胰腺炎相关T T P：胰腺炎可促进T 1 1 P 的发生。M c D o n a l d 等报道了7 例急性胰腺炎相关的1 1 P，入院时没有T T P 的临床和实验室特点，大约中位3 天后发生T T P，此时检测A D A M 髑1 3 活性，发现A D A M 佟1 3活性减低口J。2 药物相关I 耶：临床上约有5 0 多种药物可引起7 r r P，有些药物引起T r P 与剂量相关毒性有关，如吉西他滨。有些药物与剂量相关毒性无关，而与免疫介导有关，如噻吩吡啶的衍生物噻氯匹定和氯吡格雷 J。其它药物有西罗莫司(S i r o l i m u s)、他克莫司(T a c r o l i m R S)环孢素、丝裂霉素和喹啉等H J。3 自身免疫导致的1 w(1)成人S t i l l s 病：在英文文献中有8 位作者报道了1 耶。发生在成人S t i l l S 病后，用血浆交换和糖皮作者单位：4 3 0 0 6 0 武汉大学人民医院通讯作者：高清平5 8 9 综述与讲座质激素治疗有效，作者们认为成人S t i l l S 病可导致内皮细胞的损伤而产生1-I P 垆J。(2)系统性红斑狼疮(S L E)相关r T P：K w o k 等调查了1 2 0 3 例T T P 中有2 6 例为S L E 相关r I-I P，1 2 例死亡(死亡率为4 6 1)。多因分析感染是S L E 相关r I T I P 死亡率的独立风险因素，S L E 处于活动期或累及肾功能可增加发生I，的风险J。(3)抗磷脂综合征相关兀P(A P S 一7 I 耶)：有关抗磷脂综合征相关1 卯的英文文献中报道了7 例。C a r v a l h o 等报道了一例女性A P S 病人，具有复发的脑血管异常、明显的网状青斑、以及抗心肌磷脂抗体和狼疮抗凝物。口服抗凝治疗。后出现T T P 表现，用激素和血浆交换治疗后，获得完全缓解r 7|。4 感染相关T T P(1)艾滋病毒：B e n j a m i n 系统回顾了T I P 病人中所有H I V 感染的报道，3 2 6 例成人T T P 病人中有6 例(1 8 4)H I V 感染，作者认为H I V 感染可以促发T r P的急性发作 J。(2)腺病毒：F a s s a s 等报道了一例在异基因H S C T后4 周出现发热、肝损害和血栓性微血管病的表现，从病人血和尿中分离出2 型腺病毒，肝活检显示肝实质坏死和核内可见病毒包涵体，腺病毒免疫组化检测为阳性，电镜下的形态学符合腺病毒。病人在移植后4 0天死亡。作者认为T r P 与腺病毒感染有关一J。(3)布氏杆菌感染：布氏杆菌感染引起T T P 的确疾病比较稳定，进展缓慢，但所有患者最终将出现进展。参考文献 1 S w e r d l o wS H，C a m p o E，H a r r i s N L，e ta 1 W H Oc l a s s i f i c a t i o no f t u r n o u t so fh a e m a t o p o i e t i ca n dl y m p h o i dt i s s u 4 e d P u b l i s h e r：W o r l dH e a l t hO r g a n i z a t i o n，2 0 0 8 2 7 0-2 7 1 2 P e t e rM M，J a m e s0 A。B e r t r a n dC，e ta 1 N o n H o d g k i n Bl y m p h o m 3 e d L i p p i n e o t tW i l l i a m sa n dW i l k i n s，2 0 0 3 2 8 7-2 9 0 3 M i c h a e lL，G r o s s b a r d A m e r i c a nC a n c e rS o c i e t y，A t l a so fC l i n i c a lO n c o l o g y，M a l i g n a n tl y m p h o m a s L o n d o n：B CD c c k c rl n c，H a m i l t o n。2 0 0 2 3 0 I-3 1 2 4 D e a r d e nC E T-c e l lp r o l y m p h o e y t i el e u k e m i a M e dO n c o l，2 0 0 6，2 3：1 7-2 2 5 D u n g a r w a l l aM，M a t u t e sE，D e a r d e nC E P r o l y m p h o e y t i el e u k a e m i ao fB a n dT c e l ls u b t y p e：as t a t e-o f-t h e a r tp a p e r E u rJH a e m a t o l，2 0 0 8，8 0：4 6 9-4 7 6 6 D e a r d a nC A h m t u z u m a bi np e r i p h e r a lT-c e l lm a l i g n a n c i e s C a n c e rB i o t h e rB a d i o p h a r m，2 0 0 4，1 9：3 9 1-3 9 8(收稿日期：2 0 0 9-0 8 1 4)(本文编辑：李宇奇)万方数据