选择性5-羟色胺再摄取抑制药与性功能的关系.pdf

)*+(,)(-./#-(0 1%2/#/./，!3 1 4 1 5 67 8 8 8 9 7，:+#%(）!#$%&(&)*+,-(-.*；.-&/*)*01*,-)%0(2(3-(0%,-(3.*4*(.*()；5 6 4 2+,6 7*1-7&+*()0；4 5&8 1&7 2,32+6；)2 9-7 2,2+6；4 5&8 1&7 2:-(*)-7 0)*(+&),+#&)*+,-(-.*-0&(2;*,2 8&,5 6 4 2 3+,6 7*1-7&+*()5&),2 )7&(*=*7)-;*,60%4 4 8*0 0)5*4 2 0)34 8&(/,2 2.*9 7%8 0-2(?5-04&4*88*;-*&-&.,(A B*&/2;*CD EB F G,-(-7&,*;&,%&)-2(2=5 6 4 2+,6 7*1-7&+*()0 G 5-(#*中国新药与临床杂志（G 5-(#*选择性/0羟色胺再摄取抑制药与性功能的关系沈一峰，徐筠C，顾牛范C（复旦大学附属华山医院 精神病学教研室，上海C P P P Q P；C 上海市精神卫生中心，上海C P P P N P）收稿日期C P P P 3 P J 3 C C接受日期C P P P 3 3 P M作者简介 沈一峰（J L N 3），男，浙江萧山人，中国人民解放军第二军医大学 心理学教研室助教，现为复旦大学华山临床医学院研究生；徐筠（J L PA），女，上海人，上海市精神卫生中心主治医师；顾牛范（J N LA），男，上海人，上海市精神卫生中心主任医师，复旦大学附属华山医院教授、博士生导师。联系人沈一峰。R 5(：K M 3 C 3 M Q N K 3 L C O P，*9)N C C。S 31&-,：6=A0 5*(!5 2)1&-,7 2 1。顾牛范。R 5(：K M 3 C 3 M Q N K 3 L C O P关键词O 3羟色胺摄取抑制药；性功能障碍；抗抑郁药摘要 综述选择性O 3羟色胺再摄取抑制药（B B 3I 0）与性功能的关系。B B I 0引起的性功能障碍中，最多见为射精延迟、性高潮缺乏或延迟，其次为性欲和唤醒困难。B B I 0与性功能的关系不应该认为是完全负面的，一些研究显示其有助于改善男性的早泄。B B I 0与性功能的关系可能与O 3羟色胺和多巴胺再摄取机制、催乳素高分泌、抗胆碱能作用、抑制氧化亚氮合成酶及累积倾向有关。已有多种措施用于克服B B I 0所致性功能障碍，西地那非可能是其中最为有效的药物治疗手段。中图分类号I J L Q；I M K；I L L L文献标识码T文章编号 P P L 3 L M M J（C P P C）P 3 P P Q M 3 P O性功能的问题广泛存在于男性和女性中，并受到个体躯体状况、心理状态、营养水平、人际交往功能等众多因素的影响，而医学界更关心其中的医学治疗因素。关于抗抑郁药 尤其较新的选择性O 3羟色胺再摄取抑制药类药物（B B I 0）所致性功能障碍的研究为数不少，但由于该障碍本身的混杂因素和研究设计、样本选择、标准化、治疗方法、评估方法的不一致使得各家的报道差异较大，有时甚至截然相反。药物引起性功能障碍与改善病人生活质量、提高服药依从性等联系密切，本文就这一课题进行简要综述。概况各种抗抑郁药均可引起性功能障碍。早期的报道可能被B B I 0“很少副作用”的整体印象所迷惑，认为其引起性功能障碍比例较低。但现已发现B B I 0也有性功能减退的不良反应。以氯米帕明（7,2 1-4 8&1-(*）作对照的B B I 0所致性功能障碍临床研究显示：舍曲林（0*8)8&,-(*）、氟西汀（=,%2 9*3)-(*）、氟伏沙明（=,%;2 9&1-(*）所致比例较低，西酞普兰（7-)&,2 4 8&1）与之类似，而帕罗西汀（4&8 2 9*)-(*）所MQ中国新药与临床杂志（G 5-(#*H 8%+0G,-(I*1），C P P C年月，第C 卷第期表!#$%与氯米帕明致性功能障碍自评的临床对照研究&(!#$%&$(%)*+,-./)#0,&).1,#1)&,+$#,2-3 3 4 5)(,$%.6&7 1(6&#各项研究基本资料 药物及剂量 6 8 9,:;性功能障碍 !?;A B，;AC D）舍曲林=!?E抑郁症，门诊氯米帕明=!;=?（!;A A，BC D）舍曲林=!?;抑郁症，初级保健氯米帕明E=!;=EF（!;?，;?C D）帕罗西汀?!G;F惊恐障碍，门诊氯米帕明;!;=?G（(#）;=（&7）G（!F A E，;?C D）帕罗西汀;!A?A（(#）G（&7）惊恐障碍，初级保健 氯米帕明A !H;=（!G E=，BC D）西酞普兰;!;=?西酞普兰?!F H西酞普兰G !A;安慰剂强迫症，门诊氯米帕明=!?=F F?（!A A，;C D）氟伏沙明=!?=;?强迫症，门诊氟伏沙明=!?=?（!;?，;?C D）氯米帕明=!?F A(#异常射精；&7 勃起障碍致比例最高?。相关研究参见表;。3 3 4 5)引起的性功能障碍3 3 4 5)所致性功能障碍问题，必须区分性功能症状是抑郁症状的一部分、各种混杂因素（如人际交往困难、环境应激、伴发疾病等）所致、还是由治疗措施引起。多项研究证实约;F未经治疗的抑郁症病人存在性功能障碍，表现为性欲减退、延迟射精、性高潮缺乏或勃起障碍等。而即使尽可能地控制了混杂因素，治疗措施（如3 3 I4 5)）引起的性功能障碍报道也不相一致。其原因可能在于性功能障碍的内容本身需要区分。以下根据“性反应环路”的几个环节分别讨论3 3 4 5)对性功能的影响。性反应环路包括：性驱力 性欲引起 或称力比多（%&2&,.性唤醒 性器官反应（包括男性的勃起和女性的润滑）、性高潮 性快感（包括男性的射精）和性消退 松弛G个部分。3 3 4 5)所致性功能障碍中，最多见为射精延迟（,#%(-#,#J($+%(I*&.）、性高潮缺乏或延迟（(2)#*.1,#%(-#,.1 I8()6），其次为性欲和性唤醒困难（)#0+(%,#)&1#.1%&I2&,.(,(1.+)(%,&/&$+%*&#)）。;对性驱力的影响因性驱力的研究必然来源于病人的主观评定，目前缺乏客观、规范的评定工具，而且性欲缺乏往往是抑郁症状的一部分，还存在因性高潮缺乏或延迟而致性驱力下降的情况（尤其在男性病人中），而使得区分性驱力障碍究竟为抑郁症状的一部分、治疗因素所致、还是事先即已存在的性心理障碍所致变得比较困难。为此，研究者采用了确定基准数据的方法，通过前后比较来判断在某一被观察时期内是否存在3 3 4 5)所致的性驱力改变。K 5 L M M L等A使用亚利桑那性影响改变量表（L 1&IN.(3#0+(%O/#$*)P (8#)3$(%#，L 3 O P 3）分别测量治疗前和予3 3 4 5)（舍曲林和帕罗西汀）治疗AC D的男性;例和女性;G例病人的性功能，发现存在明显的性别差异：治疗前女性的性欲下降分值较高，性唤醒和性高潮满意度分值较低；治疗后女性的心理唤醒和整体性功能显著改善，而男性在性高潮延迟、性高潮满意度和整体性功能上有明显的恶化。男性的性欲和主观唤醒分值，治疗前后无明显变化，而女性表现为更快的改善。对这一明显性别差异的一种解释就是女性病人在治疗前的性功能基准值较低。在另一控制了基准值的前瞻性研究中，F;例门诊焦虑症病人经;?C D治疗（氟西汀、舍曲林、帕罗西汀），性驱力未发现明显变化。以G?例伴或不伴强迫症的抑郁症门诊病人为对象的一项前瞻性研究中，经BC D治疗（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林），以4+)性调查表（4+)3#0+(%5 Q#*.1-，4 3 5）评定，性驱力在统计上有显著意义的增加E。?对勃起功能的影响勃起功能障碍与抑郁症状的联系密切，抑郁症男性病人存在中到重度勃起障碍的比例为非抑郁症男性的?倍，并且这一数据被认为是独立于其他一些混杂因素（如年龄、健康状况、药物使用、生活方式等）B的。对于3 3 4 5)所致勃起功能障碍比例的问题，已有多项安慰剂对照研究：氟西汀?6 8,I;为;9 E 6 8,:;为?9=6 8,:;为A 9 G。另一项为期;?C D涉及;?例男性病人的前瞻性研究也获得了相似的结果。对女性的润滑功能研究较少，一般认为其具有同男性勃起功能相似的机制 生殖脉管系统的血管舒张机制。而3 3 4 5)如何影响这一机制的研究甚少，这将是一个很有意义的研究领域。EG中国新药与临床杂志（P&RS#CT 1+8)P%&4#6），?年;月，第?;卷第;期!对性高潮和射精功能的影响与性驱力降低和勃起障碍不同，性高潮和射精问题很少被认为是抑郁症状的一部分，尽管无论在普通人群还是抑郁症病人中早泄、射精延迟、性高潮不足（尤其在女性中）都有不低的发生率。性高潮缺乏或延迟、射精不能、射精延迟、早泄这一类表现在给予三环类抗抑郁药（#$%）、单胺氧化酶抑制药（&$(%）、)*(%治疗的病人中均不少见。在一项为期!+,针对!-例（女性-.例，男性-/例）焦虑症病人予氟西汀、舍曲林、帕罗西汀治疗的前瞻性研究-0中，性高潮缺乏发生率女性高于男性：-+,时（!1比.1）、/+,时（-21比01）、!+,时（.1比01），除性高潮延迟和性高潮质量明显低于基准水平外，润滑和（或）勃起功能、性驱力、性活动频度均无明显变化。尽管在该项研究中，)*(%所致性高潮延迟和性高潮质量下降随时间而改善，但直至研究结束并未恢复至基准水平。而另外一些研究并未得到类似的良好结果，一项随访3!4+,的)*(%所致性功能障碍序列研究中，-5 4名病人中仅-.1在随访期内有中度到完全的缓解。3对性消退和松弛功能的影响未见报道。!#$可改善性功能尽管大量的文献认为)*(%对性功能不利，但不可否认的是，)*(%也存在有利于性功能的一面。)*(%引起性欲增加、缩短达到性高潮的时间、增强性唤醒和性活动增加的报道较少-，-/。较多的是引起持续性阴茎勃起（帕罗西汀、舍曲林、氟西汀），也有引起阴蒂异常勃起的报道（西酞普兰）-!。所有这一类不良反应都是短暂的，没有后遗症，也不会复发，故无需特殊处理。)*(%可能在一部分心源性勃起障碍病人的治疗中起一定作用。一项为期!+,涉及!/例心源性勃起障碍伴早泄病人的双盲前瞻性研究中，氟西汀的作用显著优于安慰剂。有报道/例老年男性病人在接受氟西汀治疗后质量较差的勃起功能和性欲均获得改善-3。)&(6等-5报道!例曾有勃起障碍的老年病人在接受氟西汀治疗后恢复了性功能，而且这一改善似乎与抑郁症状和强迫症状的改善无关。有证据显示，)*(%在男性早泄问题中具有特殊的治疗价值-4 7-2。氟西汀-.、帕罗西汀/0、舍曲林均有改善早泄的报道。在一安慰剂对照研究中，8$9:(;发现经帕罗西汀3 0+?A-治疗，早泄问题得到明显改善，常见不良反应为频繁的重度哈欠和疲乏。在另一研究中/-研究者发现类似结果，且帕罗西汀（/0+?A-和3 0+?A-）对早泄的改善存在剂量依赖性。/0+?A-组-例中脱落/例（.1），原因：性高潮缺乏和射精障碍、频繁哈欠；3 0+?A-组-例中脱落5例，原因：性高潮缺乏或射精障碍、频繁哈欠、疲乏。在一安慰剂对照双盲研究中，B$*$等-2证实氟西汀/0!3 0+?A-对早泄具有显著疗效，常见不良反应为恶心、头痛和失眠。&=;:=9)等-4证实了与安慰剂对照，舍曲林（最高剂量/0 0+?A-）治疗!C D对早泄疗效显著。8$9:(;Q 2倍。进一步的研究发现，帕罗西汀（/0+?A-）可诱导(=9 延长约4 0 01，这一作用不因(=9 基准值而变化。该研究提示)*(%可能获得相对缓慢但更接近正常的延迟射精作用/。相关的生化机制-多巴胺（,R I+E F L）除延迟射精和性高潮之外，帕罗西汀较其他)*(%药物引起包括勃起障碍在内的多种性功能障碍的一种解释是：帕罗西汀对5 7羟色胺（5 7 6）再摄取的抑制作用更强，选择性也更强 即同时对多巴胺再摄取的抑制作用很少或没有/!。氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明对5 7 6 再摄取抑制作用弱于帕罗西汀，舍曲林对5 7 6 再摄取抑制作用与之相当，但同时还抑制多巴胺的再摄取。作为一种神经递质，多巴胺被认为与性唤醒有关。在动物模型中，多巴胺拮抗药可降低射精阈值，而毁损多巴胺神经元会延长射精潜伏期。人体研究结果与之类似，多巴胺拮抗药（如抗精神病药物）可增加勃起障碍的发生率，而拟多巴胺药物（如左旋多巴）可增加性欲、增强勃起功能。目前认为，多巴胺的传输减少可延长射精的潜伏期，因此可能因为不能维持足够长的勃起时间而不能获得性高潮。另一种较新的观点认为，)*(%通过影响5 7 6 而介导了对多巴胺的抑制。而且，大量的观察支持拟多巴胺药物可用于治疗)*(%所致性功能障碍。/催乳素（R H,K I N G E F）)*(%引起催乳素高分泌非常多见，甚至可能是药物诱发高催乳素中最常见的原因。其原因为)*(%使5 7 6 增加从而导致催23中国新药与临床杂志（#S E FT;L C:H O?%#K E F*L+），/0 0/年-月，第/-卷第-期乳素的分泌增加，而多巴胺则具有相反的效应。现在认为，催乳素水平的升高可抑制性欲和性功能，这一点在男性中表现尤为突出，常表现为溢乳、乳房发育、性驱力丧失等。而使用治疗高催乳素的药物，如溴隐亭（!#$#%&(&)*），往往可以很好恢复两性的性功能。对+,-.选择性较高的帕罗西汀也意味着会更多地诱发高催乳素，已有多项基于志愿者和病人的研究证 实 帕 罗 西 汀 引 起 血 清 催 乳 素 显 著 增高/0，/+。在一项安慰剂对照的志愿者研究中，予西酞普兰（/1$23,4）4 13后，血清催乳素浓度增加0 15/6。较近的研究显示，舍曲林引起催乳素变化是最小的，但所有的7 7 8 9:药物均发现与催乳素变化有关/;。&)*）另一种解释认为正是帕罗西汀对胆碱能受体的高亲和力导致了其所致勃起功能障碍的高发生率。人毒蕈碱样受体克隆研究显示，帕罗西汀对?亚型受体亲和力最高/。帕罗西汀较其他7 7 8 9:为多的常见不良反应如便秘、心动过速、视力影响、排尿问题、认知功能、与乙醇的相互作用等，均与胆碱能功能有关，这也部分地解释了帕罗西汀所致性功能障碍的多样性。而且，一般认为，阴茎勃起是一刺激骶副交感神经后出现血管舒张和空洞组织松弛的过程，这一过程被认为是由毒蕈碱样受体介导的（可由阿托品阻断）。因此认为，在帕罗西汀为代表的7 7 8 9:所致功能障碍中，胆碱能（毒蕈碱样）起着重要作用，尽管这一作用可能并不直接也不唯一/A。0氧化亚氮（)&(#B:#C&3*，D E）在直接引起勃起的阴茎血管变化过程中，D E被认为是一关键介导信号。体内和体外的研究均证实帕罗西汀可抑制D E合成酶 1。针对 4例抑郁症病人的研究中 1，予帕罗西汀治疗6F G，发现F G4，/，3*)H I&，万艾可，伟哥）在治疗性功能障碍中（尤其是7 7 8 9:所致）所体现出的强大疗效无疑提示，D E在这一过程中的作用不容忽视。对应措施就总体而言，7 7 8 9:对性功能的影响是不利的。于是，如何克服这一不良反应成为医学家努力的一个方向。已被证明有效的措施有：缓慢加药使人体耐受，减少用药剂量，药物假期，换用其他抗抑郁药，以及各种受体拮抗药和拟似物。已被证明有效的药物有：米安色林（$&H):*&)），赛庚啶（%J#=*(H 3&)*），育亨宾（J#=&$!&)*），丁螺环酮（!B:&#)*），奈法唑酮（)*I H K#3#)*），格拉司琼（2 H)&:*(#)），右苯丙胺（3*C H$I*(H$&)*），匹莫林（*$#&)*），哌甲酯（$*(=J =*)&3 H(*），安非他酮（H$I*!B(H$#)*），金刚烷胺（H$H)(H 3&)*）等/。但是，西地那非的出现及其带来的强大疗效使得其在该领域中迅速成为主角。系西地那非系+型,环鸟苷酸磷酸二酯酶抑制药，其主要作用机制为：可通过影响内皮细胞分泌的D E来调节体内鸟苷酸的代谢，而后者被认为是男性勃起功能主要神经反射环路的递质。对各种族、各民族、各年龄人群的研究均证实了西地那非在改善性功能上的突出疗效。一项针对7 7 8 9:所致功能障碍的研究中，4 0名抑郁症门诊病人（男性A例，女性+例，年龄0 6 L 0HM L 0H）予口服西地那非+1!4 1 1$23N 4治疗（剂量+;$23N 4M4$23N 4），经最短0F G（6 L 4F GM/L F G）随访，以亚利桑那性经验量表（O&K#)H7*C,B H P C *&*)%*7H *）对照评估，在性功能的所有环节中（包括性驱力、性唤醒、性高潮、性满足及男性的勃起功能）均取得了显著改善，6 A 5的病人报告进步或显著进步，耐受性良好（仅4例出现不良反应 潮红反应）I B)%(&#)：H%&(&%H *U&*FQL QR&)V:J%=#=H$H%#，4 A A A，4 A（4）：6;,+L*,!&)3$B (&%*)(*:(B 3 J&)&$H J%H *%#$H&)2 H#C*(&)*H)3%#$&H$&)*&)H(&*)(:F&(=3*:&#)H)3H:#%&H(*3H)C&*(JQL QR&)V:J%=&H(J，4 A A;，+（#$&H$&)*H)3 H%*!)(=*(*H($*)(#I H)&%3&:#3*QL O%(HV:J%=&H(7%H)3，4 A A;，A+（/）：4 0+,4+/L+O X PO Z，S P V E S OY，E V E D P D-Q，!#$L.=*I I*%(#I%&(H#H$&)H)&%3&:#3*QL QV:J%=&H(J，4 A A;，4;1（6）：+0 A,+I B)%(&#)&)2&)%=#)&%H J3*:*3 H(&*)(:(*H(*3F&(=7 7 8 9 H),(&3*:H)(:：H&#(:(B 3 JQL O$QV:J%=&H(J，4 A A;，4+0（4/）：4;+;,4;+A L;T O Q P R OQ，?9.R-P S S7，_ O R P.Q L.*H($*)(,*$*2*)(%=H)2*:&):*C B H I B)%(&#)F&(=:*%(&U*:*#(#)&)*B (H G*&),=&!&(#:H:$*H:B *3F&(=(=*8 B:=7*C B H 9)U*)(#JQL V:J,A0中国新药与临床杂志（R=&)QD*FX B 2:R&)8*$），/1 1/年4月，第/4卷第4期!#$%&%!#()*(，+,-，.（/）：-0 0 1-2 3 456 7 6 8 9:6)，;8 7 6 7，?;A6 Q R=S B6，;6 Q R OB4?(*K#T%E F C 1%G G#!E%D C JG C T*%(J L G 1M*F!D E#F94 6 F FP%&%!#D C&，+,/，U 5（-1 5）：5-U 1 5-/4+3 6)6=6，V 7 R A O 9，B R O6，!#$4 O C T*%(J L G M*F!D E#FE F J*!C JH LG C&#D#F E F&C*$D%W C%F D E J C$&C G G%F D G94 9O C TA%&D E%(=C&，+,5，U/（+）：.1+U 4+)6 :7 6 V 6 A:7 9，Z 8 6=)6 8A9=4?C%(CG C T*%(G D E *(%D E#FJ*&E F N%F D E J C$&C G G%F DD&C%D C F D94 P%&%!#(=C&，+,-，+-（.）：2+U 1 2+2 4+.)7 Y A，6 S=:7 1 O A R=BP 4)C F C M E!E%(G C T*%(G E J C 1 C M M C!D G M&#M(*#T C D E F C94)&9P G L!E%D&L，+,/，+2/（U）：U/,1 U 0 3 4+0O A R=B;A，Q R=O O 4 6 G G#!E%D E#F#M M(*#T C D E F C%F J&C D*&F#M G C T*%($#D C F!LE FD&C CC(J C&(L C F94 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