曲坦类药物治疗头痛.doc

BMJ：曲坦类药物对症治疗偏头痛
2014-04-08 14:56来源：丁香园作者：辛夷籽
字体大小：

4月7日的BMJ杂志上发表了关于曲坦类药物对症治疗偏头痛一文。文中给出了对偏头痛患者的几点建议，具体包括：
1.考虑到自己偏头痛发作的特点，和医生讨论最适合自己的曲坦类药物配方
2.学会根据自己头痛的类型区分偏头痛发作，紧张性头痛。
紧张性头痛常为头部双侧，温和，重压感或紧张感的头痛，不伴恶心、呕吐。偏头痛发作常伴恶心、呕吐，中到重度波动性头痛，常为单侧。
3.一旦偏头痛发作，尽管疼痛仍然温和也要尽早服用药物。因为早期使用药物效果可能会更好。
4.避免一个月内使用曲坦类药物超过九天，因为这有可能增加头痛频率（药物诱导性头痛）。
5.舒坦类药物不适用于有心血管病史（心脏病发作，卒中，未控制高血压）的患者。
这是一系列关于常见及严重疾病治疗的文章之一，文章覆盖新药和旧药的重要的适应症及禁忌症。这一系列文章的顾问是伯明翰大学和伯明翰市医院，临床药理学专业的名誉教授Ferner医生；及来自伦敦国王学院心血管临床药理学专业Ferro 教授。本文具体内容如下：
病例描述：
女，30岁，虚弱、波动性右侧头痛一月两次持续几年。疼痛程度迅速上升，常持续24小时。患者发病时需卧床(对光线更加敏感），严重恶心，偶尔呕吐。最初使用非处方止痛药：布洛芬和对乙酰氨基酚可缓解疼痛，但近期开始无效。她询问是否有治疗方法可以治疗她的头痛，使她尽快恢复正常生活。
曲坦类药物：
偏头痛是常见的临床问题，全球发病率达14.7%之多，也是全球常见的8大致残原因之一。曲坦类药物是选择性5HT受体激动剂， 对5HT1B和5HT1D受体有高亲和力。
5HT1B受体分布在血管平滑肌细胞上，受刺激时可引起血管收缩。5HT1D受体分布在血管周围三叉神经末梢和背角，他们可阻断三叉神经释放血管活性肽，以及背角神经释放神经传递素，从而阻止损害性信息传递到丘脑。
目前上市了7类曲坦类药物：舒马普坦 、那拉曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、依立曲坦、 夫罗曲坦、阿莫曲坦------它们之间有轻微药代动力学和药效学差异。
舒马普坦：是率先上市的药物，并且早在上世纪90年代早期已于临床使用。这些药物有几种不同给药途径：皮下注射，鼻腔喷雾，快速熔融型片剂，口服片剂。
曲坦类药物的药效：
在2012年考克兰图书馆上发表3项系统性评价舒马普坦治疗急性偏头痛药效的综述。他们评价了口服片剂，鼻腔喷雾剂，皮下注射与安慰剂或其他治疗相比。这些综述发现在两小时内无痛反应需要治疗人数（NNT）：50mg片剂的舒马普坦为6.1， 100mg片剂为4.7，皮下注射6mg舒马普坦皮下注射6mg为2.3，20mg鼻腔喷雾为4.7。
近期一项系统性综述及荟萃分析研究了74项，关于口服曲坦类药物与安慰剂或其它曲坦类药物对治疗急性偏头痛药效评估的随机对照试验，显示了7种曲坦类药物均优于安慰剂，同安慰剂组相比两小时内的无痛反应更明显，2.5mg那拉曲坦优势比及95%置信区间的范围为1.68（1.04-2.72）；40mg依立曲坦为4.95（3.75-6.59）。
尽管荟萃分析多重治疗发现效果不同，在病人中看似不同曲坦类配方形式在临床实践上比药物之间的差异更重要。偏头痛的个体对特异的急性药物反应是无法预测的。如果一个患者没有对一项舒坦类药物有良好反应，应接着尝试其他曲坦类药物。
加拿大头痛协会指南强烈建议对可能成为中性或严重的急性偏头痛患者使用曲坦类药物治疗。这项建议有高质量治疗证据。如果患者最开始使用曲坦类药物可大幅缓解头痛，对随后的复发（24小时内更要重的头痛），曲坦类二次给药剂量依然有效。
该指南基于中等质量的证据还强力推荐：如果患者对一种曲坦类药物反应不好或耐受差，接下来应该尝试其它曲坦类药物。他建议在尝试其它舒坦类药物前患者至少应该等24小时。
英国全国健康与诊疗卓越研究所(NICE)建议临床医生使用针对急性偏头痛的联合治疗：如一种口服的曲坦类药物加非甾体抗炎药物（NSAIDs），或是一类口服曲坦类药物联合对乙酰氨基酚。对倾向于使用一种药物的患者来说，NICE指南推荐考虑口服曲坦类药物、NSAID、阿司匹林、对乙酰氨基酚的单独治疗。
NICE建议，当考虑曲坦类药物时，开始使用最低的成本，如果持续无效，使用一种或更多替换的曲坦类药物。
曲坦类药物的安全范围及注意事项：
整体来说，患者曲坦类药物耐受良好，随机对照试验中报道的最不利结局都是轻度，中度或自限性的。根据考克兰图书馆发表的关于口服舒马普坦的系统性回顾，同安慰剂组相比，任何不利结局（除了严重）所需伤害数量：24h服用剂量为50mg舒马普坦为13；100mg舒马普坦为5.2。
心血管安全性：
出于对曲坦类药物心血管安全性考虑是因为5HT1B受体表达与冠状动脉的事实。因此，曲坦类药物禁忌用于是有冠心病，心血管疾病，周围血管综合征病史，以及高血压未得到控制的患者。
对于曲坦类药物的心血管安全性美国头痛协会小组心血管专家总结道：尽管曲坦类药物可能会引发一系列心血管不利事件，这些不利事件在临床试验及实践上出现的频率少于百万分之一。1-7%临床实践纳入的患者（无心血管疾病）体验了曲坦类药的副作用----面部,颈部，四肢、胸部的灼痛、刺痛或紧张感----这些症状与心肌缺血的心电图或酶证据无关。
药物相互作用：
2006年，依据29例报道，美国食品和药物管理局出台了关于对潜在血清素综合症状患者服用曲坦类药物混合选择性血清再摄取抑制剂（SSRIs）及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的警告。
美国头痛协会严格检测了这29例报道，发现仅有10例符合诊断血清素症候群的Sternbach标准。该协会总结道这些报道中提到的证据不能对支持曲坦类药物联合SSRIs或SNRIs的限制。在24小时内同时使用曲坦类药物及麦角胺是禁忌的。一些曲坦类药物禁忌用于：2周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者。（具体见下表）
曲坦类药物：药代动力学及2小时内无痛反应的需要治疗人数（NNT）
曲坦类药物
药物制剂形式
两小时无痛反应的NNT vs安慰剂组
起效时间
重要的药物相互作用（禁忌）
舒马普坦
皮下注射6mg；
鼻腔喷雾20mg；
片剂 50mg；100mg

皮下注射 2.3
鼻喷剂 4.7
50mg片剂 6.1

100mg片剂 4.7
皮下注射 15min
经鼻吸入15min
口服 30min
两周内禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）同时使用；24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用
阿莫曲坦
片剂12.5mg
5.2
0.5-2 h
24小时禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用
依立曲坦
片剂20mg，40mg
40mg 4.5
0.5-1 h
72小时内禁止与用CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑)同时使用; 24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用
夫罗曲坦
片剂2.5mg
12
没有准群数据，大多患者起效慢

24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用
那拉曲坦
片剂2.5mg
8.2
1-3h
24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用
利扎曲坦
片剂10mg；口服崩解片剂10mg
3.1
0．5-1h
普萘洛尔(增加利扎曲坦的生物利用度;最大利扎曲坦单剂量5毫克的,10 mg / 24小时); 两周内禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用；24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用
佐米曲坦
片剂2.5mg；口服崩解片剂2.5mg；鼻腔喷雾5mg
片剂5.9
口服 45min
经鼻 10-15min
两周内禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用；72小时内禁止与用CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑)同时使用; 24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用

妊娠：
曲坦类药物不推荐用于妊娠期妇女（FDA归为C类）
母乳喂养：
关于曲坦类药物能否用于母乳喂养期数据很少。相对婴儿剂量少于母体剂量的10%,通常认为可进行母乳喂养，少于10%的剂量只在一项关于妇女仅使用舒马普坦，依立曲坦时的母乳喂养试验中被确认。作为一组归类，认为曲坦类药物可能于母乳喂养期使用。
药物过度使用性头痛：
曲坦类药物一个月内不能使用多于九天，警惕患者药物过度使用性头痛---- 3个月或3个月以上过度使用曲坦类药物可发展为日常的头痛。这种头痛在停止药物过度使用两个月后常恢复到从前。
曲坦类药物的成本效益分析：
NICE指南包括了急性口服治疗偏头痛的成本效益分析，考虑到英国国民卫生服务（NHS）及个人社会服务方面成本的费用及质量调整生命年（QALYs），以24小时内无痛反应作为该模型的中间结果。仅每项急性偏头痛药物的管理成本包括在模型中。干预措施依赖于成本、QALYs及支付意愿，根据平均净效益分层，。
总体来说，曲坦类药物联合NSAID的治疗是最具成本效益的治疗，其次为曲坦类加对乙酰氨基酚及曲坦类单药治疗。
曲坦类药物的摄取与监测：
曲坦类药物可口服（片剂或快速熔融配方），鼻内喷剂或皮下注射。考虑到病人的意愿及偏头痛发作时的特征，推荐特定配方，因为特定的配方在某些特异环境下优于其它方法。
因为偏头痛发作迅速达到最大强度，或是与早期呕吐相关，皮下注射舒马普坦可能会更有效。在偏头痛发作后严重恶心、呕吐的患者会发现鼻腔喷雾形式比片剂形式更有效。病人的恶心程度通过采用流体加剧的患者，会发现口头服用可溶性片剂（快速熔融配方）更有效。
建议偏头痛未接受曲坦类药物治疗，发作达中等或严重强度的的患者，在头痛出现后尽早使用，尽管此时疼痛仍然很温和。随机对照试验发现早期治疗效果改善更明显。提供药物过度性头痛及如何区分紧张性头痛与偏头痛的教育。24小时内曲坦类药物的使用次数因药物、起始剂量、有效范围而异。
如果曲坦类药物对偏头痛发作的患者不完全、不持续有效、或 24小时内复发，多种随机对照试验提供的证据表明服用舒马普坦及NSAID有助于改善头痛反应，并有证据显示可改善头痛复发。
对有典型先兆的偏头痛患者来说，有证据表明在先兆期服用曲坦类药物安全，尽管在头痛症状出现时服用曲坦类药物优于在先兆期的使用。关于先兆期而非头痛症状出现时使用舒坦类药物的随机对照试验显示，先兆期曲坦类药物的使用与使用安慰剂头痛组没有显著差异。
关于先兆期使用曲坦类药物的一个顾虑是难以分辨早期卒中症状与偏头痛的先兆。尽管对大多数有典型偏头痛发作先兆病史的患者来说没有这种顾虑，但在更复杂的情况下应该警惕。
在之前的病例描述中，该患者的头痛强度迅速升高，并和明显的恶心，阵发性呕吐相关。尽管早期，快速的口服曲坦类药物（舒马普坦 、佐米曲坦、利扎曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦）可能对她的头痛发作有用，但患者会发现鼻腔喷雾形式的吸收更有效（如佐米曲坦5mg）。
个体皮下注射舒马普坦6mg可能是对该患者来说最有效的治疗。如果患者不希望每次发作时都要注射药物，在她无法早期治疗的选择性发作及恶心更明显的时候，注射药物同样有效。
曲坦类药物与其它药物的比较：
相对较少的随机对照试验比较了曲坦类药物和其它类型偏头痛药物的区别，并且多是对舒马普坦与麦角胺等药物，双氢麦角胺和各种非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚伴或不伴止吐药组合的比较。大多试验没有明显区别，除了同麦角胺等药物，双氢麦角胺药物相比，曲坦类药物的头痛缓解率显著升高。
近期一篇Cochrane综述，发现500-825mg萘普生的治疗急性偏头痛在两小时内无痛反应需要治疗人数（NNT）同安慰剂组相比为11，高于所有曲坦类药物的NNT。
在比较临床实践性的随机对照试验中缺乏，曲坦类药物优于NSAIDs药物的证据，曲坦类药物往往优于非特异急性药物。这种差异部分是由于患者的选择，因为一些比较试验排除了症状较严重的患者，或大多数因特异性头痛求医的患者已经尝试并且非特异性治疗对其无效。