高钙血症危象_廖二元.pdf

作者单位:410011长沙,中南大学湘雅二医院内分泌代谢研究所#继续医学教育#高钙血症危象廖二元 =摘要 高钙血症危象较常见,其病因复杂,而临床表现缺乏特异性,易导致误诊或漏诊。近年来,对本症的进展主要集中在破骨细胞的强作用抑制药物(如二膦酸盐)的应用;而血液透析的降血钙作用最快,但均需进行病因治疗。=关键词 高钙血症危象;磷酸盐;二膦酸盐;降钙素 高钙血症危象主要指甲状旁腺危象。甲状旁腺所分泌的甲状旁腺激素(PTH)在维持人体钙、磷代谢平衡中有重要作用。PTH 与降钙素和活性维生素D 一起构成对血 Ca2+浓度的瞬间和慢性调节系统,并借助骨骼、肾脏和肠道实现这种调节,使血钙浓度维持在非常狭窄的范围内,保证机体内环境的相对稳定。1 PTH 的钙调节作用PTH 的分泌主要受血 Ca2+的调节。通常情况下,当血 Ca2+浓度增加时,PTH 的分泌下降。其量)量反应曲线呈 S 型。决定该曲线的参数主要有 4个:最大分泌率、曲线中点斜率、中点钙浓度和最小分泌率。PTH 的靶器官主要有骨和肾。PTH 激活细胞膜上的腺苷酸环化酶系统,催化细胞质内 ATP 转化成cAMP。它还提高细胞内的焦磷酸盐浓度。前者促使线粒体内贮存的 Ca2+释出到细胞浆中,后者改变细胞膜的通透性,促使细胞外 Ca2+进入细胞浆。二者共同提高胞浆 Ca2+浓度。不同组织产生的 PTH生理效应不尽相同。骨细胞胞浆内 Ca2浓度达到一定水平后,激活 Ca2+依赖性 ATP 酶,使钙泵将胞浆内 Ca2+运输到细胞外液,以提高局部细胞外液或血循环的 Ca2+浓度。细胞内高浓度的 Ca2+激活磷酸二酯酶,后者加速 cAMP 水解,使其失活,中止细胞内 Ca2+浓度继续上升。另一方面,血循环 Ca2+浓度超过正常水平时,能反馈抑制PTH 分泌。生理量的 PTH 既促进骨吸收,又促进骨形成;但在过高浓度 PTH 的作用下,破骨细胞活性超过成骨细胞,导致骨丢失。PTH 使肾曲小管上皮细胞的 cAMP 增多,抑制肾小管重吸收磷,使尿磷增多,血清无机磷下降。PTH 还可抑制近曲小管对 Na+、K+、Ca2+、HCO-3、Mg2及氨基酸的重吸收,减少水的重吸收。超生理量的PTH 可引起氨基酸尿症,HCO-3丢失,导致高氯性酸中毒。2 高血钙危象的临床表现血钙增高的原因很多,常见于原发性甲状旁腺功能亢进症、散发性甲状旁腺功能亢进症或某些肿瘤等。血钙增高可影响多个系统,临床症状可分为高血钙、骨骼病变和泌尿系病变 3 种,可单独出现或合并存在,一般进展缓慢。在少数情况下,患者可有严重的高钙血症并发症(高钙血症危象),其临床特征为下列临床表现的急剧恶化和心、肾功能不全。2.1 中枢神经系统表现 主要有淡漠、消沉、性格改变、反应迟钝、记忆力减退、烦躁、多疑多虑、失眠、情绪不稳定等。偶见明显的精神症状,如幻觉、狂躁,甚至昏迷。2.2 骨骼系统表现 骨骼受累的主要表现为广泛的骨关节疼痛,伴明显压痛。绝大多数有脱钙和骨密度降低。严重时不能起床,不能触碰,甚至在床上翻身也引起难以忍耐的全身性疼痛。轻微外力冲撞可引起多发性病理性骨折,牙齿松动脱落,重者有骨畸形,如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲和身材变矮。有囊样改变的骨骼常呈局限性膨隆并有压痛,好发于颌骨、肋骨、锁骨外 1/3 端及长骨,易发生骨折。病程长、肿瘤体积大、发病后仍生长发育的儿童或妊娠、哺乳者骨病变更为严重。80%以骨骼病变表现为主或与泌尿系结石同时存在,但亦可以骨量减少和骨质疏松为主要表现,而纤维性囊性骨炎少见。部分患者表现为骨质软化、骨膜下骨质吸收、颅骨颗粒状改变、牙周硬板膜消失等。#286#国外医学内分泌学分册 2005 年 7 月第25 卷第4 期 Section Endocrinol Foreign Med Sci,July 2005,Vol 25,No.42.3 肾脏表现 长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能,同时尿钙和磷排出量增多,因此患者常有烦渴、多饮和多尿。可反复发生肾脏或输尿管结石,表现为肾钙质沉着、肾绞痛、血尿或砂石尿等,也可有肾钙盐沉着症。结石反复发生或大结石形成可以引起尿路阻塞和感染,少数可发展为肾功能不全和尿毒症。2.4 其他表现 高血钙致神经肌肉激惹性降低,胃肠道平滑肌张力降低,蠕动缓慢,引起食欲极差,顽固性恶心、呕吐、便秘、腹泻或腹痛。胃酸增多,10%24%的患者有消化性溃疡。Ca2+易沉着于胰管和胰腺内,激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶,导致急性或慢性胰腺炎发作。高血钙还可引起心血管症状,如心悸、气短、心律失常、心力衰竭及眼部病变(如结合膜钙化颗粒、角膜钙化及带状角膜炎)等。此外,软组织钙化(如肌腱、软骨等处)可引起非特异性关节痛,常先累及手指关节,有时主要在近端指间关节。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。3 高血钙危象的诊断高血钙临床表现多种多样,常先有泌尿系症状,如多尿、夜尿等,以后出现食欲不佳、恶心、呕吐、少尿,导致排钙减少,血钙更为升高。因此,高血钙患者出现恶心、呕吐,应警惕可能发生危象。诊断高血钙危象的标准是:(1)存在甲状旁腺功能亢进症。(2)血清Ca2+水平超过1.87 mmol/L,正常为(1.18?0.05)mmol/L。(3)临床出现危象表现。(4)血 PTH或PTH 相关肽(PTHrP)明显升高。4 高血钙危象的治疗血清钙 3.75 mmol/L 时,无论有无高钙血症危象的表现,均应按高钙血症危象抢救。4.1 补液 高血钙危象者因厌食、恶心、呕吐常伴有脱水,加重高血钙及肾功能不全,故迅速扩充血容量至关重要。恢复血容量、增加尿量,促使肾脏排钙。静脉输注生理盐水,补充钠盐,产生渗透性利尿作用,随着尿Na+的排出,Ca2+也伴随排出体外。一般需输注大量 5%葡萄糖生理盐水,输液量控制在每4 h 1 000 mL。第一天需输给生理盐水 4 8 L,最初6 h 输入总量的 1/2 1/3。小儿、老年人及心肾肺功能衰竭者应慎用,并将部分生理盐水用 5%葡萄糖液代替。4.2 利尿 血钙过高,每日尿量过少者在补充血容量后予以利尿,使尿量保持在 100 mL/h 以上。可选用呋噻米(速尿)20 40 mg,3 4 次/d,或 40 100mg 静脉注射。呋噻米能提高大量输液的安全性,既可避免发生心力衰竭、肺水肿,又可抑制肾小管重吸收钙,有利于降低血钙,利尿排钙。亦可选用其他利尿剂,如依地尼酸(利尿酸钠)50 200 mg 静脉推注等,血清钙过高患者每 1 2 h 可以重复注射。但应避免使用噻嗪类利尿剂,因为用此药利尿仅能暂时降低血钙。4.3 补充电解质 每日监测血、尿电解质,以决定钠、钾、镁的补充量。治疗期间应每 4 6 h 测定血钙、镁、钠、钾,注意维持电解质平衡。一般情况下,每排尿 1 000 mL 须补充 20 mmol 氯化钾和 500 mmol氯化钠。4.4 磷酸盐 有较好的降血钙作用。一般每 6 h口服一次,每次 20 30 mL,可供 230 645 mg 磷。如果急需降低血钙,可静脉注射中性磷溶液,其配方为Na2HPO40.081 mol,KH2PO40.019 mol,加蒸馏水到 1 000 mL,pH 7.4,每升含磷 3.1 g,常用量为每 6 8 h 静脉输入500 mL。血清磷大于 0.97 mmol/L(3mg/dL)者慎用,因静脉注射过量磷酸盐可引起严重低血钙。口服磷酸盐时忌服抗酸剂,以防与磷酸盐结合而妨碍吸收。若降低血钙效果不佳,可改用磷酸盐灌肠或静注。应用期间要监测血钙、磷和肾功能,防止低钙血症和异位钙化的发生。4.5 二膦酸盐 二膦酸盐是一类与钙有高度亲和力的人工合成化合物,可强烈抑制骨吸收,制剂和用量根据病情而定。4.6 依地酸二钠(EDTA 钠盐)仅在严重高血钙或一般治疗无效时应用,常用量 50 mg/kg,加入 5%葡萄糖液 500 mL 中静脉滴注,约 4 6 h 滴完。亦可用硫代硫酸钠 1.0 g 加入生理盐水 100 mL 中静滴,紧急情况下可直接以 5%浓度静注。输液过程中要监测血清钙。4.7 二氯甲撑二磷酸酯 可口服或静脉注射,1 600 mg/d或 1 5 mg/kg 体重。4.8 西咪替丁(甲氰米胍)西咪替丁 200 mg 每 6h 一次,可阻止 PTH 的合成和(或)释放,降低血钙,也可作为甲状旁腺功能亢进患者手术前的准备。服用西咪替丁后血浆肌酐上升,故肾功能不全或肾病继发甲状旁腺功能亢进症高血钙患者要慎用。4.9 透析 首选血液透析,无条件时亦可采用腹膜透析,但必须采用无钙透析液。4.10 普卡霉素(光辉霉素)常用量10 25 L g/kg,用适量生理盐水稀释后静滴,若 36 h 后血钙下降不明显,可再次应用。每周 1 2 次,用药后 2 5 d 血钙可降到正常水平。拟较长期使用时,每周不得超#287#国外医学内分泌学分册 2005 年 7月第 25卷第 4 期 Section Endocrinol Foreign Med Sci,July 2005,Vol 25,No.4过 2 次,必要时可与其他降血钙药同用。应用期间必须严密观察血钙、磷变化和本药对骨髓、肝、肾等的毒性作用。此药为抗癌药,可抑制骨髓,对肝、肾毒性大。4.11 糖皮质激素 病情允许时可口服,紧急情况下可用氢化可的松或地塞米松静滴、静注。4.12 降钙素 有助于降低血钙,实际用量应根据病情而定。4.13 急诊手术 甲状旁腺危象多数系腺瘤所致,且一般病程较晚,肿瘤体积较大,易定位,因而更趋向于作单侧探查。手术时机掌握在血钙下降到相对安全的水平时。4.14 其他疗法 主要有:(1)辐射防护药WR-2721可迅速降低 PTH 分泌,但有较明显的不良反应。(2)二膦酸盐可迅速降低血钙,但 3 个月后血钙将回升。(3)钙受体激动剂(如NPS R-568)已用于原发性甲状旁腺功能亢进症的治疗,但尚需进一步观察其临床疗效。5 高血钙危象恢复后的处理血钙恢复正常后,要针对病因进行治疗,并防止高钙血症危象的再发。手术治疗者应先行内科治疗,将高血钙控制在安全范围内,并加强支持治疗,改善营养,纠正酸中毒。其中要特别注意中性磷酸盐的补充,以增加骨盐沉积。高钙血症易导致严重的心律失常,除采用有效措施降低血钙外,还应根据病情和心律失常的性质给予相应治疗。术中应作好高钙血症危象的抢救准备工作,包括各种降血钙药物,进行血钙、磷和心电图监测。手术成功者血磷常迅速恢复正常,血钙和血 PTH 则多在术后一周内降至正常。伴有明显骨病者,由于术后钙、磷大量沉积于脱钙的骨组织,故术后数日内可发生手足搐搦症。有时血钙迅速下降,可造成意外,故必须定期检查血生化指标。轻度低钙血症经钙盐和维生素 D 治疗可纠正,较重者应给予活性维生素 D 制剂如 1A-(OH)D3或 1,25-(OH)2D3。如术后症状无缓解,血钙和血PTH 于一周后仍未能纠正,提示手术失败。其常见原因为多发性腺瘤、甲状旁腺切除不足、甲状旁腺腺癌复发或已有远处转移。问答题:11PTH 促进肾小管重吸收钙,为什么原发性甲状旁腺功能亢进时,尿钙增多?21 抑制 PTH 分泌的药物有哪些?各有何优、缺点?31 你认为要如何预防高钙血症危象的再发?(收稿日期:2005-02-21)#消息#欢迎订阅5糖尿病新世界6杂志 5糖尿病新世界6杂志(双月刊)是中国科学技术协会主管,中国病理生理学会主办的国家级权威糖尿病科普教育刊物,以通俗易懂、科学严谨的语言向糖尿病患者及糖尿病医护工作者传播糖尿病防治的科普知识和国内外最新的关于糖尿病的科研信息,是糖尿病患者贴心的健康指南,糖尿病基层医生实用的教科书。主要栏目:特别关注、专家讲座、食全食美、动感地带、药海导航、门诊在线、信息快递等。订阅指导:2005 年全彩印刷,72页,大 16开,4.5 元/本,全年 27 元。全国邮局均可订阅,邮发代号:82-120,也可直接汇款到杂志社订阅。将您或您所推荐的患者的姓名、地址、邮编、电话、性别寄给杂志社即可申请免费试读,每人仅限 1本过刊,截至 2005 年 12月 30 日。联系地址:100071 北京市丰台区丰台路口 139 号科创大厦 511 室。收信/款人:5糖尿病新世界6杂志社。电话:[phone]。传真:[phone]。E-mail:5糖尿病新世界6杂志编辑部#288#国外医学内分泌学分册 2005 年 7 月第25 卷第4 期 Section Endocrinol Foreign Med Sci,July 2005,Vol 25,No.4