磺胺制备.doc

制药工程专业
化学制药综合实验指导书

生命科学与工程学院制药工程专业

指导教师：

2011年3月

- 9 -

化学制药综合实验实施方案
化学制药综合实验是依据药物制药工程专业培养方案及教学大纲的要求编定，本实验内容涉及药物制剂专业多门基础课和专业基础课，包括有机化学、分析化学、药物化学、药物合成反应、药物分析、药剂学、化学制药工艺学等课程内容。要求学生针对指导教师所下任务书，查找相关文献，对药物的合成路线、工艺条件、制剂形式及制备条件各方面的内容自行设计，可行性论证通过后，独立实施由原料到原料药，最后得到相应制剂的全过程。通过本次设计性实验，培养学生查阅资料，综合文献的初步能力，在此基础上选择合成路线，拟定实验方案，独立进行实验，提高学生独立工作能力、分析和解决的能力，从而加深对制药工程专业系统课程基本理论和基本知识的认识和理解，为学生的就业及学业深造奠定实践基础。
一、 目的
化学制药综合实验的目的主要是让学生通过资料查阅、合成路线的设计、合成实验的操作、实验结果纯度和产率的分析鉴定、工艺条件考察及制剂的制备，学到一套系统、完整的对化学药物的合成路线、合成过程合理性、合成产物的分析鉴定的方法、工艺可行性及制剂的制备。并通过此项训练，提高学生动手操作能力，提高学生独立思考、分析问题、解决问题的能力。
二、 方案
1.设定目标：依据所给出的药物的初步合成方案结合查阅的资料及常用临床化学药物的合成方法来设计具体药物合成步骤、工艺考察方案及制剂制备方法，使学生掌握：
（1）．化学药物合成中的常用反应如酯化反应、格氏反应、乙酰化反应；
（2）．熟悉药物合成中对药物的结构修饰基本过程，了解有机合成的水解、蒸馏、重结晶、搅拌、回流、萃取、过滤等基本操作；
（3）．掌握工艺考察中因素、水平确定方法及实验因素水平表的建立的方法；
（4）．熟悉常见药物制剂的类型及一般的制备方法。
2.目标实施： 按照两人一小组实验，每九个小组为一大组共同完成一个药物的工艺条件考察实验。程序为：
1）．每个学生自行查阅相关文献资料，独立设计方案题目；
（2）．个组讨论，确定可实施的合成路线、工艺考察因素表及制剂处方设计；
（3）．教师审核并提出或设计问题，题目组针对问题修正设计路线、工艺考察表及制剂处方设计；
（4）．题目组自行完成实验结果；
（5）．分析讨论并提出进一步研究的更完善的和合成路线、工艺考察表及制剂处方设计。
三、 课时分配
实验项目包括：1.贝诺酯的制备及工艺条件考察；2.妥拉唑啉的制备及工艺条件的考察；4.磺胺的制备及工艺条件的考察；4.巴比妥的制备及工艺条件的考察；5.利胆酚的制备及工艺条件的考察；6. 美沙拉嗪的制备及工艺条件的考察。六个备选实验中选定三个实验开展实施。实验控制在40学时内完成，学时分配见下表：
题目编号
课时分配
1

2、3
准备

查阅资料独立方案设计

同上
2学时

方案论证，题目组集体讨论确定方案

同上
2学时

教师审核并提出或设计问题

同上
课下

题目组针对问题修正方案

同上
30学时

合成实验并获得目标产物，完成任务书内容

同上
6学时

合成产物的纯度的鉴定

同上
课下

讨论分析并提出进一步研究的方案并写出实验报告

同上
四、 要求：
1.依据任务书各组提出相应的方案，应包括：a.目的意义，b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法；c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表；d.制剂部分：配方、操作流程。
2.通过对实验结果的讨论完成设计性实验论文并提出进一步研究的合理的方案。实验论文应包括药物介绍、化学试剂规格及用量、所完成的工艺过程、实验操作、实验结果、创新之处、注意事项、小结讨论及新问题的提出等。讨论可针对实验中出现的问题及解决方案的优劣、对实验各步骤的作用等进行分析。可参见一般实验论文的写作方法。
3.实验中要求学生不能完全依赖现成条件，应能要在教师指导下自己创造一些条件完成实验。实验方法力求有一定创新。
4.实验必须完成任务书规定的内容。
五、 实验室及校内可提供的条件
1.有机制备仪； 2.玻璃量具及器皿； 3.萃取装置； 4.显微熔点测定仪；
5.干燥箱； 6.紫外分光光度计； 7.一般剂型所需的制剂设备
六、 实验室需补充的条件
1.与实验相关的各种试剂；2.实验原料

制药工程综合设计性实验任务书（一）
一、题目：磺胺的制备及工艺条件考察
二、实验任务
1.查阅与贝诺酯合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。
2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括：
a.目的意义；
b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法；
c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表；
d.制剂部分：配方、操作流程。
3.论证方案可行性，确定合理方案。
4. 完成设计实验论文并提交产品。
5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。
三、实验要求
1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实验。
2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。
3.实验数据准确，须注明实验条件。
4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。
四、设计实验论文内容
1.题目；
2. 药物概述；
3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项；
4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家；
5.自制或创造了哪些实验条件；
6.结果与分析；
7.讨论；
8. 合理化建议（自选）；
9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选）。

附：贝诺酯初步合成方案
（一）乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。
（二）扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。
（三）精制
取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。

注释：
1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。
2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

制药工程综合设计性实验任务书（三）
一、题目：磺胺的制备及工艺条件考察
二、实验任务
1.查阅与磺胺合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。
2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括：
a.目的意义；
b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法；
c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表；
d.制剂部分：配方、操作流程。
3.论证方案可行性，确定合理方案。
4. 完成设计实验论文并提交产品。
5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。
三、实验要求
1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实验。
2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。
3.实验数据准确，须注明实验条件。
4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。
四、设计实验论文内容
1.题目；
2. 药物概述；
3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项；
4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家；
5.自制或创造了哪些实验条件；
6.结果与分析；
7.讨论；
8. 合理化建议（自选）；
9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选）。

附：磺胺初步合成方案
（一）苯胺乙酰化——乙酰苯胺的制备
1. 乙酰化：用量筒取新蒸出的苯胺4.0mL于100mL的干净烧杯中，加水10mL，在不断搅拌下慢慢加入6mL醋酸酐，搅至晶体析出（可置于自来水或冰水中冷却），冷至室温即可得到白色的乙酰苯胺固体。
2. 抽滤收集：将上步所得固体与母液混合物抽滤分离，固体用少量冷水洗涤2次，抽干，于表面皿上用红外灯干燥，以便进行下步反应。
（二）乙酰苯胺氯磺化
按图4-5装好反应装置，称取5.0g干燥的乙酰苯胺置于干燥的250mL三颈瓶中，再在分液漏斗中加入20mL氯磺酸。

氯磺化反应装置图
开启水泵，减压抽气，在冷水浴下慢慢将20mL氯磺酸滴入三颈瓶中（约1滴/秒），立即可以看到有大量HCl气体产生，待滴加完毕，乙酰苯胺溶解消失，水浴加热（80℃左右）15～20min。打开安全阀，连通大气，然后依次用冷水、冰水冷却三颈瓶。
将冷却的反应液转移到原滴液漏斗中，然后在三颈瓶中加入约100g碎冰块，再按装置图安装好，三颈瓶外部用冰冷却，开启水泵，将反应液滴入三颈瓶中（约需15min），滴毕生成大量的沉淀。
抽滤，压干即得对-乙酰氨基苯磺酰氯固体，立即进行下一步反应。
（三）对-乙酰氨基磺酰氯的氨解
将上述抽干的固体转移至100mL小烧杯中，在搅拌下加入15mL浓氨水（若固体量较少，可适当减少氨水用量），反应时大量放热，当固体溶解又重新生成后，继续搅拌10 min。
（四）对-乙酰氨基苯磺酰胺的水解
1. 将上步所得反应物加入15mL水，冷却，加浓盐酸至pH=1～2，转移至烧瓶中。
2. 回流：烧瓶中加2块沸石，装上冷凝管，在石棉网上小火加热回流25min。此时固体应溶解，冷却后得一几乎澄清的溶液，如有固体析出，应继续加热回流使反应完全。
3. 脱色：于稍冷后的回流液中加约一药勺（约0.5g）活性炭，继续回流5min。
4. 过滤：回流液趁热用玻璃漏斗过滤，用一干净的100mL的烧杯收集滤液。
5. 中和、沉淀：滤液在搅拌下慢慢加入固体Na2CO3至弱碱性（pH≈8）。此时应有大量白色固体析出，烧杯置于冰水浴中冷却。
6. 抽滤：固体用少量冰水洗涤2次，即得粗产品磺胺。
（五）磺胺的纯化——重结晶
将制得的粗磺胺固体转入100mL的干净烧杯中，加水约25mL（应按粗产品重量8倍量来加）在石棉网上小火加热使其全部溶解（如溶液有色，可加活性炭脱色）。趁热过滤，滤液用洁净的小烧杯收集，室温放置任其自然冷却，即可得到纯的无色透明（或白色）的针状磺胺晶体。
抽滤，干燥，测其熔点。

制药工程综合设计性实验任务书（六）
一、题目：美沙拉嗪的制备及工艺条件考察
二、实验任务
1.查阅与美沙拉嗪合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。
2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括：
a.目的意义；
b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法；
c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表；
d.制剂部分：配方、操作流程。
3.论证方案可行性，确定合理方案。
4. 完成设计实验论文并提交产品。
5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。
三、实验要求
1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实验。
2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。
3.实验数据准确，须注明实验条件。
4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。
四、设计实验论文内容
1.题目；
2. 药物概述；
3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项；
4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家；
5.自制或创造了哪些实验条件；
6.结果与分析；
7.讨论；
8. 合理化建议（自选）；
9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选）。

附：美沙拉嗪（5-氨基-2-羟基-苯甲酸）初步合成方案
（一）5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备(硝化)
在装有冷凝器(附有空气导管、安全瓶及碱性吸收池)、温度计和滴液漏斗的250ml三口瓶中，加入水杨酸14g(0．1mo1)、水30ml，电磁搅拌下，升温至70℃，缓缓滴加浓硝酸12ml，保持反应温度在70—80℃[1]，滴毕，继续保温反应1h。倒入150m1冰水中，放置1h。抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入150ml水加热至沸待全部溶解，热过滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结晶。11．2g(60％)，mp227—230℃
（二）美沙拉嗪的合成（还原）
在装有电动搅拌器、冷凝管及温度计的250三口瓶中，加入水60ml，升温至60℃以上，加入浓盐酸4.2ml，活化铁粉[2]4g(0.07mo1)，加热回流后，交替加入活化铁粉6g(0.11mo1)和5-硝基-2-羟基苯甲酸10g(0.56mo1)，加毕，继续保温搅拌1h。反应毕，冷却至80℃后，用40％氢氧化钠溶液调至pH碱性，过滤，水洗，合并滤液和洗液，向其中加入保险粉1.3g，搅拌，过滤，滤液用40％硫酸调至PH 2—3，析出固体，过滤，干燥，得固体粗品6.02g(73.3％)。向粗品中，加水lOOml，浓硫酸4.5ml和活性炭少许，加热回流数分钟，趁热过滤，冷却，滤液用15％氨水调至pH2～3，析出固体，过滤，水洗，于燥，得精品5.32g(64．8％)，mp274℃(dec)。
注释
[1]硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时电热套的电压应调节合适，以保持反应温度在70—80℃为宜。 ，
[2]铁粉活化的方法：将铁粉10克，水5Oml，置150ml蒸发皿中，加浓盐酸0.4m1，煮沸。用水以倾泻法洗至中性，置水中待用。