胍基化合物在分子识别中的应用.pdf

2005年第13卷合 成 化 学Vol.13,2005 第6期,529535Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo.6,529535 综合评述 胍基化合物在分子识别中的应用3巫文静,鲁润华,高海翔,曹玉娟,师彦平(中国科学院 兰州化学物理研究所,甘肃 兰州 730000)摘要:对胍基化合物的结构、物理化学性质进行了简要说明,重点综述了胍基化合物的分子识别功能在主客体化学中的应用和最新研究进展。参考文献49篇。关 键 词:胍基化合物;分子识别;主客体化学;综述中图分类号:O623.7文献标识码:A文章编号:100521511(2005)0620529207Application of Guanidines in Molecular RecognitionWU Wen2jing,LU Run2hua,GAO Hai2xiang,CAO Yu2juan,SH I Yan2ping(Lanzhou Institute of Chemical Physics,Chinese Academy of Sciences,Lanzhou 730000,China)Abstract:Guanidines have been recognized as one of the most promising receptors for variousmolec2ular recognition.Here is a simple introduction about their structure and properties.The molecularrecognition and progress ofmodified guanidines in host2guest chemistrywere summarized with 49 ref2erences.Keywords:guanidine;molecular recognition;host2guest chemistry;review1861年,胍被作为鸟嘌呤的降解产物,首次由Streeker分离得到1。随后在一系列天然产物如蛋白质、核酸、链霉素、叶酸等中相继被发现。胍及其衍生物具有抗细菌、抗病毒、抗真菌等性质,也有抗炎症、抗高血压、阻止DNA的合成,蛋白质变性,线粒体和其他膜片的修饰等作用2。许多具有生理活性的胍基化合物易于与酶3,蛋白质4 等配基和受体结合而具有特殊作用,如对核苷酸5、磷酸腺苷6、磷酸酯、羧酸酯等具有分子识别作用。作为一种有机碱,胍在许多反应中被用作碱性催化剂或手性助催化剂,在诸多方面显示出优异的效能7,8。关于胍基化合物在分子识别中的应用起步较晚,在过去20多年内,以阳离子为客体的主客体化学研究较多,然而对于在化学和生物学中有十分重要地位的阴离子络合研究较少。质子化多胺是文献报道较多的阴离子人工受体。但胺的PKa值低,只有在强酸性溶液中才能保证其充分质子化并与阴离子有效结合9,10。而胍的PKa值高达13.511,且能在很宽的pH范围内保持正电性12,因此,胍基是络合阴离子的良好基团。基于上述优异性能,伴随着主客体化学的迅速发展,胍基化合物已引起化学家的高度重视。日本13、意大利1416 等国家的科研人员就其合成和性能展开了一系列研究,并在分子催化、分子识别等领域取得突破性进展。国内研究始于20世纪90年代,复旦大学17,18、北京大学48、中国科学院兰州化物所44 等单位开展了一系列研究并取得了一些有价值的研究成果。本文从分子识别的角度,重点讨论了胍基化3收稿日期:2004207208基金项目:国家自然科学基金资助项目(29873062)作者简介:巫文静(1978-),女,汉族,河南人,在读硕士,主要从事天然药物的合成及应用研究。E2mail:通讯联系人:鲁润华,Tel.[phone],E2mail:; 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/合物在主客体化学中的分子识别作用。1 胍及胍基化合物的结构特点从结构上看,胍(又称亚胺脲)在一般生理环境中胍处于完全质子化状态,质子化后得到一个中介的、非常稳定的胍翁离子3CH6N+3,其共振结构式见Scheme 1。NH2NH2?NH21aN?H2H2NNH21bNH2H2NN?H21cScheme 1胍基化合物具有同样的电子和空间结构特点:如大的本体体积、正电荷、高度的离域性、抗衡负离子的高淌度等。从分子识别角度讲,有几个特点:(1)胍离子官能团在分子平面中拥有三个氨基,胍类依靠氨基的质子化,可以与带负电荷的有机阴离子发生配合,以主客体配合形式形成超分子,如在精氨酸侧链中可形成五个氢键。这种特殊的结构使得胍基化合物在分子识别和阴离子键合化学中成为万能分子19。且对于保持蛋白质的三级结构具有重要的意义,在不同的反应机理和进程中,对解释胍的生理活性有着重要作用20;(2)作为主体的胍基化合物中包含多个配位点。随着主客体化学从单点识别到多重识别或多点识别并向不对称识别方向发展21,胍基化合物越来越显示出其含有多个配位点的优越,可以同时配合一个或多个客体。如胍离子可通过6个氢键识别三聚大环化合物22;(3)胍类化合物可作为强碱性试剂应用于分子识别23。2 胍基化合物在分子识别中的应用因胍基在较宽的pH范围内保持正电性,有着特殊的两性强氢键,所以含刚性胍基的受体可用于芳香族碳氢化合物离子的分子识别12,胍基化合物还能和各种氧代阳离子形成氢键联合体24,26,并且可以作为氧负离子客体的受体。胍基化合物的特殊结构使其在分子识别中的应用越来越广泛。2.1 对磷酸酯的分子识别早在20世纪6070年代,研究人员就发现精氨酸残链中的胍基在含磷酸酯的酶和非催化性蛋白质的活性位中扮演着极其重要的角色,尤其在键合方面发挥重要作用。胍基分子识别磷酸酯的作用是静电力与氢键的联合,氢键作用是专一性的保证。报道称12,该类主体分子与磷酸酯主要有三种不同的氢键排列方式:(1)两个N-H与不同的氧离子形成氢键(Chart 1中2a);(2)NH2中的两个氢与磷酸酯的两个氧离子形成氢键(Chart 1中2b);(3)两个N-H与磷酸酯的一个氧离子形成氢键(Chart 1中2c)。Chart 1Cotton等25,28 对此进行了深入的研究,发现胍基处于平面结构,并且形成一种新的氢键排列方式,即磷酸酯的每个氧与两个胍基的氢分别形成氢键,为酶-抗体提供了一优良的识别模型。Jubian等27的研究还表明,胍基与磷酸二酯可通过四氢键形成很强的三角双锥联合体(Scheme 2中3b),可以大大加速膦酸二酯的裂解反应(从表1中数据可以看出),这对控制DNA和RNA的水解具有深远意义。Scheme 2035合 成 化 学 Vol.13,2005 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/表1 膦酸二酯的裂解反应速率常数Table1Rate constants for phosphodiester cleavage reactionReceptor/mmolL-1Kobsd/105s-1Kobsd/KuncatNone0.0381Guanidine(30)26.500700Guanidine(20)24.500645Guanidine(10)17.000450Guanidine(5)11.000290关于对RNA裂解反应的影响,Smith等28首次设计了含有两个胍基离子的受体,并研究了其对RNA裂解反应的作用,结果表明,胍基离子通过与磷酸酯氧负离子形成氢键,诱导RNA裂解反应的产生。37,pH=7.05的条件下,其催化效率比单用咪唑提高8倍 20倍。此后,Kurz等29利用环胍模拟核糖核酸酶的胍基活性部位,对RNA裂解反应进行了研究,也取得了较好的结果。胍基官能团使精氨酸催化磷酸二酯水解的活性部位的假设也得到实验证明30。实际上,胍离子基团在RNA的水解中至少起到三个作用19:(1)局部氢键形式能够键合和修正磷酸酯底物;(2)稳定的电荷使得阴离子型如磷酸酯的相转移达到静电平衡;(3)质子转移到磷酸酯,致使产生离去基团成为可能。Sasaki等31 还作了胍类化合物对ATP中磷酸酯的识别报道,作用常数可达1.7107mol-1。Seel32 研究小组设计合成的一系列含胍基团的主体分子对磷酸酯也有较好的识别能力,且部分主体分子由于具有脂溶性,表现出可携带客体分子进出液态膜的性质。2.2 对DNA的分子识别胍基化合物对DNA的分子识别主要也有3种形式33:静电结合;沟内结合;嵌插结合。胍基小分子通过镶嵌或嵌插于DNA碱基或螺沟中,或作用于磷酸骨架,阻碍DNA信息的正常表达,达到对细菌或病变细胞生长、繁殖的破坏。也由于该类主体分子具有这样的识别能力而成为新药设计的研究对象。1996年,BlaaskoA34 将胍与DNA中的核苷酸相互作用,形成DNA聚合体,可扩大DNA及RNA在抗敏感和抗原方面的应用。Fukutomi等35 研究表明,由于DNA的AT沟区负的静电势大于GC富集区,使其具有特异性,便于带正电的胍基识别。这样,胍基化合物能够作为碱离子对氢键供电子体和芳香基的分子链接,与双链DNA按照特殊序列精确地组装键合,对基因的复制和转录起到调制作用,对生命科学具有重要意义。2000年,Barawkar等36 将稳定电荷的胍离子与中性DNA序列经全自动固相合成的嵌合体,可用于治疗学的生物探头和抗原。而抗原与抗体生物分子的自组装被认为是生命进化的关键和生物合成的必须步骤。这对于启动了免疫过程,实现免疫功能具有重要意义。同时,胍基化合物对DNA中的核苷酸的分子识别,充分利用了多位点作用,为主客体分子提供了一有利的微环境,如液-气界面或微胶束体系,从而实现对碱基的识别。Onda等5研究发现,核苷酸能够通过弱相互作用力(氢键、静电引力)与含胍基官能团的液体胶束和双流体进行分子识别作用,进一步开拓了胍类化合物在超分子化学领域的应用。2.3 对氨基酸两性离子的识别在中性水溶液中,氨基酸大多以强两性离子结构存在,羧酸和氨基官能团的电荷密度受互邻位效应影响,使受体的键合基团对配体形成的键合力减弱。因此,氨基酸两性离子受体的设计仍是一个挑战性课题。1992年,Galan等37 设计并制备出新型受体(Chart 2),其特点一是含有手性胍和冠醚识别点,防止了受体从中心流失;二是手性结构为局部选择性识别提供了特殊的条件。该类受体的特殊结构,使这方面的研究工作不仅仅集中在酸性(氨基酸或氨基酸酯盐)或碱性(羧酸盐类)条件下的单电荷底物的研究。Chart 2随后,Metzger等38 进行了类似的设计和研究,不仅将氨基酸以前所未有的效率萃取到有机相中(3 000倍率),而且通过分子识别得到(40%e.e.)苯丙氨酸。何卫江等39 也报道了有关含有手性双环胍分子识别点的芳香族氨基酸人工受体的合成,及将双环胍的手性结构用于氨基酸的对135第6期 巫文静等:胍基化合物在分子识别中的应用 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/映手性识别。各步反应均未涉及双环胍的两个手性中心,所以各步中间体和最终产物都保持S,S2手性结构,具有光学活性。1998年,Czekalla等40 根据手性双环胍离子的双环系统具有较低的溶合作用及与客体双方均具有特殊的结构,将其以部分氨离子键合形式作为羧酸酯和冠醚类两性离子氨基酸的锚接基团,进一步提高了氨基酸两性离子的收率和选择性。2.4 对二酸类化合物的分子识别胍基化合物容易与带负电的羧酸、硝酸等离子形 成 强 的 离 子 氢 键(N-H+O-)。如Schmidtchen等41 通过X2 射线衍射和NMR证明手性双环胍(5a,Chart 3)能够通过特殊的离子对与氧负离子客体形成氢键(5b,Chart 3)含有羧酸氧负离子的客体通过双环胍的两个取代基间的裂隙,与质子化氨基形成两个平行的氢键,实验证明,客体在裂隙间仍能保持较好的热力学性质,其它二酸,如D,L222 甲基奶油酸,D,L222 溴基奶油酸和D,L2 苯丙氨酸也有同样的效果。Chart 3近年来,我们42对部分胍基化合物与核苷酸及二酸类化合物分子间的相互作用也进行了初步研究,从表2可以看出,胍基化合物对于核苷酸及二酸类化合物在适当的溶剂中均具有较强的分子间相互作用,能明显地改变客体(Chart 4)的化学位移,表明此类化合物确实对核苷酸及二酸类化合物具有分子识别功能,为进一步研究胍基与生命物质 蛋白质和核酸的特异性识别奠定了基础。表2 胍类衍生物与核苷和己二酸的反应结果Table2Results of the interaction of guanidine derivativeswith nucleotides and adipic acid样品溶剂(VV)1H NMRHabcdef客体D2O3.864.554.174.335.77.99客体D2O(CD3)2CO(41)3.124.443.984.245.848.16客体+D2O3.234.474.213.875.88.09客体+D2O(CD3)2CO(41)3.314.53.984.275.918.23客体+D2O(CD3)2CO(41)3.384.493.994.275.888.21丁二酸D2O2.011.442.012.012.01丁二酸D2O(CD3)2CO(41)2.31.53丁二酸DMSO2.21.52丁二酸+D2O2.071.43丁二酸+D2O(CD3)2CO(41)2.071.44丁二酸+D2O(CD3)2CO(41)2.281.55Chart 42.5 用于发光型受体的分子识别和设计分子自组装是当今超分子化学领域的热门话题之一。借助于胍基的化学反应活性,可进行胍类化合物超分子的自组装。1999年,Nishizawa等43发现胍基芘能形成自组装体系,对生理相关的焦磷酸(PPi)有高度的识别作用,可以作为自组装体系235合 成 化 学 Vol.13,2005 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/的一个模板(Scheme 3)用于PPi的阴离子荧光传感器。在分子识别研究中,由于氢键具有很好的方向性和选择性,通过选择可与目标客体分子形成互补氢键的识别官能团以及合适的发光基团是发光型受体分子设计的一条重要途径44。含有胍基的氢键配体间的分子识别,可用于合成超分子自组装体系,进而用于光电材料45。刘磊等46通过跟踪主体分子结合客体前后胍基芘的激基二聚体与单体荧光强度的比值的变化,研究了胍基芘对不同酸根阴离子的识别能力和识别选择性。在质子性溶剂甲醇中,发光型主体分子胍基芘通过氢键与二羧酸根阴离子结合,自组装形成21的主客体超分子复合物。结果表明,胍基芘对二羧酸根阴离子的识别能力与客体分子中两个羧基间的距离、分子的平面构型以及取代基的种类密切相关。Scheme 3从超分子观点看47,模板就是客体,在反应中与主体产生某种协同或组装作用,促进目标产物生成。模板效应需要主、客体之间相互匹配、相互识别、相互组装,它不仅能加快反应的进程,而且可以使原来不能进行的或艰难进行的反应顺利反应。模板效应进行合成一般有以下特征:(1)用分子识别和相互匹配原理,使反应具有一定的方向性;(2)借助分子间非共价键的弱相互作用,易于重排、耗能小;(3)拒绝有缺陷的分子进入反应;(4)模仿自然界的自组装体系,用简单的原料合成超级的,用其它方法难以得到的复杂结构的目标产物。因此,胍基化合物不仅可以作为客体,而且可以作为主体用于超分子化学。2.6 在药物设计中的应用主客体化学面临的挑战之一是制备出能够影响分子排布的主体分子,这就要求对生物靶点(客体)的识别,这将有助于药物分子的设计,而且有理由预言,以该类主体分子为平台,可以合成出大量的有预定结构的主体分子。胍基修饰的环糊精即属于这类主体48(Scheme 4),通过选择性包结磷酸酪氨酸,形成稳定的包结物,可有效识别表面含有磷酸酯基的蛋白质,从而达到阻止细胞生长的目的。对于寻找治疗威胁人类生命的一些疾病的药物,阐明生命活动的基本过程等具有重要的理论和实践意义。新型抗病毒药物ZANAM I V IR49(Chart 5)通过胍基与病毒神经氨酸苷酶活性位点裂隙底部的两种带负电氨基酸的选择性结合,使神经氨酸苷酶的活性位点受阻,阻断病毒入侵其它细胞的途径,从而达到治疗流感的目的。Scheme 4Chart 5胍类化合物具有分子识别的特性,对于生物信息的传递也起着重要作用。胍离子本身和它的氨-取代基衍生物能够在神经膜中传递Na+。而取代胍盐分子(如tetra2dotoxin)阻碍Na+的传递,这样就起到阻碍神经反应的作用2。这些形式都靠分子识别作用。335第6期 巫文静等:胍基化合物在分子识别中的应用 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/3 结论目前设计和合成具有功能性基团的新型胍基化合物作为各种反应的催化剂及作为超分子主体探讨主客体分子的相互作用规律及其功能性基团的特性,已成为近年来化学、生物学和药学领域的一个新的研究热点。胍基化合物具有分子识别的特征对从分子水平上模拟生物功能,研究生物体内各种信息传递及酶与底物相结合过程等具有重要的理论和实践意义,它的应用也为发展特异性、专一性的分析方法提供了广阔的前景。将胍基化合物在生物学领域和化学领域开展广泛意义上的分子识别研究,对于探索和阐明分子间相互作用的发生机制、分子聚集体的形成和重组以及在反应过程中的运动和变化过程,为深入开展自组装合成光、电、磁、声等信息和能量传递功能的分子材料及超分子器件的研究奠定了理论基础。进一步合成更多类型且性能优异的胍基衍生物,并研究它们在分子识别方面的应用,无疑对主-客体化学的发展和应用有着十分重要的意义。参考文献1 陈冠荣.化工百科全书M.北京:化学工业出版社,1994,(6):127-145.2Raczyska E D,CyraskiM K,GutowskiM,et al.Consequences of proton transfer in guanidine JJPhysOrg Chem,2003,16:91-106.3Riordan J F.Arginyl resides and anion binding sites inmolecular&cellular biochemistry J.Molecular&CellerBiochemistry,1979,26:71-92.4 Minoux H,Chipot C.Cation2 interactions in pro2teins:can simple models provide an accurate descrip2tionJ.J Am Chem Soc,1999,121:10366-10372.5Onda M,Ypshihara K,Koyano H,et al.Molecularrecognition of nucleotides by the guanidium unit at thesurface of aqueousmicells and bilayers.A comparisonof microscopic and macroscopic 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