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第四章影响药物效应的因素
    药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果．受药物和机体的多种因素影响。药物因素主要有药物剂型、剂量和给药途径、合并用药与药物相互作用。机体因素主要有年龄、性别、种族、遗传变异、心理、生理和病理因素。这螋因素往往会引起小同个体或是对药物的吸收、分布和消除发生变异 导致药物在作用部位的浓度界同，表观为药物代谢动力学差异(ph…oki………on)：或是虽然药物浓度相同，但反应性不同，表现为药物效应动力学差异(ph…∞0”……on)。这两方面的变异，均能引起药物反应个体差异(·nc…士Ⅵdud…n)。药物反应的个体差异，在绝大多数情况下H是“量”的不同．即药物产生的作用大小或是作用时间长短不同但药物作用性质褴有改变，仍是同一种反应。但有时药物作用出现“质”的羞异．产生了不同性质的反应。扯临床用药时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况．选择合适的药物和剂量，做到用药个体化。
一、药物制剂和给药途径
第一节药物因素
    药物町制成多种剂型，采用不同的途径给药，如供口服给药的有片剂、胶囊、口服液；供注射用的有水刺、乳剂、油剂；还有拉翩释放速度的拄释剂。同一药物由于剂型不同、采用的给药途径不同．所引起的药物效应也会不同。通常注射药物比u服吸收快、到达作用部位的时间快．因而起效快．作用显著。注射捌中的水溶性制剂比油溶液和混悬剂吸收快、起效时间短。口服制剂中的溶液剂此片剂、腔囊容易吸收。控释制剂是一种町以控制药物缓慢、恒速或非恒速释放的制剂．其作用更为持久和温和。
    药物的制备工艺和原辅料的不同．也可能显著影响药物的吸收和生物利用度．如不同药厂生产的相同剂量的地高辛(dlz…)片，口服后的血浆药物浓度可相差7倍(参见第二章囝2 14)，20l【】g的微晶螺内酯0p…0hcl…)胶囊的疗效可相当于100r峙普通晶型螺内酯．
    有的药物采用不同给药选径肘，还会产生不同的作用和用遗，如硫酸镁(斜s…snl‰)内服可以导泻和利胆．注射则引起止痉、镇静和颅内压降低。
二、药物相互作用
    两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰．可改变药物的体内过程(吸收、分布、代谢和排泄)＆机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。
    药物相互作用(d九lE in,erection)主要表现在两个方面，一是不影响药物在体维中的浓度但改变药理作用，表现为药物效应动力学的相互作用。如B一肾上腺素受体阻断药通过竞争同一受体捕抗g,-肾上腺素受体激动药的作用。氟烷(h山th蛳日使B受体敏感性增强故手术时用氟烷静脉麻醉窖易引起心律失常。单胺氧化酶抑制药则通过抑制去甲肾上腺素fn0乃d心nalin曲失活，提高肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素的贮存量，因而增强那些通过促进去甲肾上腺素释放而发挥作用的药物的效应，如麻黄碱(ephcdnne)或酪胺f…mi。。、．二是通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用．表现为药物代谢动力学的相互作用。如抑制胃排空的药物阿托品或阿片粪麻醉药可延缓台并应用时药物的吸收。血浆蛋白结合率高的药物可被同时应用的另一血浆蛋白结合率高的药物所置换，导致被置换药物的分布加快、作用部位药物浓度增高，毒性反应或临床效应增强。能抑制肾小管分泌的药物如Pi磺舒(probenecid)，可抑制青霉素分泌而延长其效应．也抑制其他药物如扰病毒药齐多夫定(zidovudine，AZT)等的分泌。
    药物相互作用对于那些药效曲线陡直或治疗指数低的药物．如抗凝药、抗心律先常药、抗癫痫药、锂和抗肿瘤药、免疫抻制药，可能具有重要的临床意义。
一、年龄
第二节机体因素
    年龄对药物作用的影响主蟹表现在：①新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不全．大部分药物在新生儿和老年人中都会有更强烈、更持久的作用；②药物效应靶点的敏感性发生改变；③老年人的特殊生理因素(如心血管反射减弱)和病理因素(如体温过低)：④机体组成发生变化。在老年人中，脂肪在机体中所占比例增大，导致药物分布容积发生相应的改变；⑤老年人常需服用更多的药物．发生药物相互作用的可能性相应增加。
    新生儿体内的药物结合代谢能力的相对缺乏会导致严重的后果，例如：胆虹索与白蛋白结合的位点被药物置换后引起核黄疸。由氯霉索引起“灰婴”综台征是由于肝脏的结合代谢能力低下导致氯霉素在组织中蓄积而产生报高的药物旅度所致。
    肝微粒体酶活性随着年龄的增长而缓慢降低，同时，由于脂肪在机体内的构成比例髓着年龄增长而增加，脂溶性药物的分布容积会增加．导致一些药物的半衰期随着年龄的增长而延长．如抗焦虑药地酉泮。
    经体表面积标准化以后，新生儿肾小球滤过率和’肾小管最大分泌率均仅为成人的20％故主要经肾清除的药物在新生儿中的h。比成人长。足月产新生儿的肾功能在一周内达到成年人水平，早产儿的肾功能升高缓慢。因而，庆大霉素在早产新生儿体内自一长达18小时或更九．足月产新生儿约为6小时，成人仅为1叫小时。
    肾功能从大约20岁开始缓慢减弱，到50岁和75岁时分别降低约25％和50％n肾小球滤过能力的衰退引起药物经肾脏清除速率相应降低。
    老年人药物作用靶点的敏感性升高或降羝引起反应性发生相应改变．如苯二氮革类(b一0dj非eplnes)药物在老年^中更易引起精神错乱。降压药物在老年人中因心血管反射减弱常引起体位性低血压。
二、性别
    女性体重一般轻于男性，在使用治疗指数低的药物时，为维持相同效应，女性可能需要较小剂量。女性较男性有较高比例的脂肪和较低比例的水也可影响药物的分布和作用。妊娠妇女除了维持妊娠的药物以外．其他药物的应用均应审慎．因为进入母体内的药物均能进入胎儿体内，凡能对母体产生即使是很轻微不良反应的药物都可能影响胚胎或胎儿的发育。在分娩过程中对母体使用的药物也可能对新生儿产生持久的作用，因为新生儿不仅体内对药物的代谢和排泄的功能不全．而且凼切断和母体的循环联系而不能利用母体内消陈药物的机制。
三、遗传因素
    遗传是药物代谢和效应的决定因素。遗传在药物代谢中的决定性作用是因发现同卵腰生于和异卵双生于对药物代谢的显著差异而被证实的．异卵双生子中安替比林(ar|一bpynne)和香豆素(㈨n)半衰期的变异程度比同卵双生子高争22倍。
    基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表锆的结构基础．是药物代谢与反应的决定因素．基因的突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列和功能异常．成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因。
    1遗传多态性(Eenenc pdⅢ印msm)药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因。遗传多态性是一种盂德尔单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起．并由此导致多种表型。表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状。药物代谢醇的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定；基因型是生物机体形表型是个体间药物代谢和反应差异的表现，而基目型则是反应差异的根本原因
具有遗传多态性的常见药物代谢酶见表4一
    N—E酰基转移酶(N…tvl口柏se一，N^T)是参与Ⅱ相z酰化反应酌代谢酶。^体内N^T具有NATl自NAT2日种亚堑。N^T2在体内参与T 20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化台物的±物澈活或弧话代谢，与一些药物的疔教自毒副作用密切相关，同目也与某些癌症的遗传易感性相关。N盯镕性在人群中呈多志分布，人群被分为慢型L酰他代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。亚洲人中幔型乙酰化代谢者的发生率为10％吗0％，而白种人达帅’舯惭。N^T基因定位于人染色体8p2l.l-231，NA乃q为NAT2白g野生型等位基因．其纯合子或杂合子构成了快型乙酰化代谢者，各种突变等位基因的组台则梅成慢型乙酰化代谢者。异烟肼、肼屈嗪、柳氮磺胺呲啶、氨苯砜和普普卡因胺等多种药物在体内经‘酰化代谢．N^T遗传多态性可通过影响这些药物的血药浓度而影响其疗效和不良反应。
    cYP2D6早期称异睦胍氧化代谢酶．是cvp超采藤中的一种常见药物氧化代谢酶，它至少介导50多．种药物的氧化代谢．包括常用的抗心律失常药、抗糖尿病药和抗精神病药。c~P2D6基因的核苷酸变异有-的产生多拷m cYP2蹦，导致酶话性增高，成为“超快代谢者(m响一npm mcc女。1一)”；有的导致cYP2D6酶活性降低或缺失．成为“慢代谢者(poo…曲dIz”，pM)”．而不含核苷酸变异的则酶活性正常 为“强代谢者(……b。】…EM)”。酶活性的改变影响底物的体内代谢和药物效应。不同种族中PM的发生率不同．白人巾的PM发生率在5肾io％．而其他种族多在l纷2％。但是，导致CYP2D6酶活性降低的cYP2E~6"10突变昔位基因频率在中国人群中高达50％(白种人中的频率<1％)，这种突变的广泛分布埘降低中国人群cYp2D6酶的平均括性。
    cYP2c19也嚣s-美芬妥因氧化酶，是一重耍的具有遗传多志性的药物代谢酶。美芬妥因(m印h阳卜㈣mMP)为抗癫痫药，是s_自R目种对映体组成的j昆旋体。卜MP经cYP2c19氧化生成4’一羟美芬妥盟(4…OH MI，)。cYP2c19酶活性在^群巾g二态分布(目4 1)．存在EM和PM两种表型。白种人中PM的发生率为，蜘6％．黑人丹于门种人与东方人之间，而东方人中PM的发生章高达13％m*。cYP2c19遗传多态性是由多个sNp所引起，“cYP'2(：T9*2自．|两种突变等位基因发生频率最高．编码几乎1㈣的东方人和85％白人人群中的PM。许多抗抑郁药、抗癫痫药、抗焦虑药和抗消化性溃疡药经cYP2(：19代谢它们在体内的代谢与cVP2C19基因型有关，如地西洋、奥美扣唑等在野生型纯合子中的代谢清除率比野生型杂合子高．而后者又比突变等位基因纯合子高。这种影响可能导致临床治疗效应的差异。如奥美拉唑在cYP2c19突变等位基因纯合子病人中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高，野生型等位基因纯合于最低，而野生型杂台子则居中。
    编码药物受体的很多基因存在遗传多态性．由此导致药物抬疗效应发生改变。如B受体的多态性政变B受体对激动药的敏感性而影响这类药在哮喘中∞治疗作用。血管紧张素Ⅱ的1型(T．)受体基目多态性引起血管对靖血管药击氧肾上腺素(ph叫ePhnne)的反应性改变，也影响血管紧张素转换酶抑制暂如培哚昔利(p町1ndopm)和钙通道阻滞药如尼群地平(眦n却眦)韵作用。
    2药物反应种族差异(rac吲dIHerences m d兀_g response) 种旗园衰包吉遗传和环境两个方面。不同种族具有不同的遗传背景(如不同的基因型厦相同基因型的不同分布频率)．长期生话在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异(一m／eth肼m蠡…{)。不步药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的己醛血浆浓度比自人更高，更容易出现面红和心悸。服用普蓁洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗(th㈣……daw)。
    药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。美国FDA还在1995年批准丁首个根据种族差异开发的新药，即专门用于黑人心力衰竭的BiDil。
    与种族之间的药物代谢和反应差异比较．同一种族内的个体差异更为显著和重要，如在u服同一剂量的普萘洛尔后．在白人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍．但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洁尔剂量后的个体间差异却可达到10倍。
四、特异质反应
    特异质反应(1mosvncrasy)是一种性质异常的药物反应．通常是有害的．甚至是致命的常与剂量无关．即使很小剂最也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉隶(cM…nphenIcd)导致的再生障碍性贫血发生率约为1／50000。
    特异质反应通常与遗传变异有关．例如伯氨喹、氯苯砜、阿霉素和一些磺胺类药物．甚至新鲜蚕豆在极少散病人中引起的溶m并导致严重贫血，就是因为这些个体的葡萄糖一6磷酸脱氢酶(G6PD)块乏。G6PD缺乏是一种性连锁隐性遗传。这种酶对于维持红细胞内谷胱甘肽(GsH)的音量是必不可少的，而GSH卫是防止溶血所必需的。伯氨喹等能在正常红细胞中损害GsH而使之减少．但是只有在G6pD缺乏的红细胞中才能导致溶血。又如恶性高热(mdigTt。nt hyp。nh…la)是对包括琥珀胆碱(蛐一e[h。n…)和各种吸入性麻醉药、慎静药等在内的一些药物的代谢反应，其成因是横纹肌内(也包括心肌)肌浆网上的钙离子释放通道，即已知的肉桂碱受体(咖od…陀c叩眦)发生了遗传异常。
五、疾病状态
    疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。肝肾功能损伤易引起药物体内蓄积．产牛过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应。回肠或胰腺疾病，或由于心衰或肾病综合征导致回肠黏膜水肿时．会因吸收障碍而使药物吸收不完全。肾病综合征时因有蛋白尿、水肿和血浆自蛋白降低．不仅会因肠遭黏膜水肿而影响药物吸收．也舍因为药物与血浆白蛋白结合率降低而影响药物的分布．而且还会使作用于肾小管上皮细胞的离子转运机制的利尿药如峡塞米与肾小管液中的白蛋白结合而致利尿效应降低。甲状腺功能低下时对哌替啶(pe山Ⅻne)的敏感性增高。体温过低(特别是老年人更易发生)可显著降低许多药物的消除。
六、心理因素一安慰剂效应
    安慰剂(pl扯ebo)一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。但从广义上讲．安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疔措施如假手术等。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应(p叩_h。10粤c&…pl虻ebo effect)。
    药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起，一个病人服药后的效应实际是由多种因素引起的．包括药理学效应、非特异性药物效应、非特异性医疗效应和疾病的自然恢复4个因素(图42)。非特异性药物作用和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，加上疾病的自然恢复，则是安慰剂效应。因此安慰剂效应是导致药物治疗发生效果的重要影响因索之一。
    安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的信赖，病人在经医生给予药物后．会发生一系列的精神和生理上的变化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且包括许多客观指标。当医生对疾病的解释投预后的推测给病人带来乐观的消息时，病人的紧张情绪町大大缓解 安慰剂作用会比较明显。
    由于安慰剂效应的广泛存在．在评价药物的临床疗效时．应考虑这一因素的影响。实际上在临床有不少药物或其他手段的治疗效果往往不是药物本身的作用只是安慰剂效应。
七、长期用药引起的机体反应性变化
    长期反复用药可引起生物机体(包括病原体)对药物反应发生变化，主要表现为耐受性、耐药性和依赖性。还可因长期用药突然停药后发生停药综合征。
1耐受性ftole rance)和耐药性(drug resIsla九ce) 耐受性为机体在连续多次用药后反应性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可}肖失，再次连续用药叉可发生。易引起耐受性的药物有巴比妥类、亚硝酸类、麻黄碱、肼屈嗪等。有的药物仅在应用很少几个剂量后就可迅速产生耐受性，这种现象称急性耐受性(a呲tol…ce／hchyPhyl删)。交叉耐受性(…s tok…)是对一种药物产生耐受性后，在应用同一类药物(即使是第一次使用)时也会产生耐受性。耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低．也称抗药性。是因为长期反复应用抗菌药，特别是剂量不足时．病原体产生r使抗菌药物失活的酶、改变r膜通透性而阻止抗菌药物的进^、或改变了靶结构和代谢过程．滥用抗菌药物是病原体产生耐药性的重要原因。
    2依赖性f dependence)和停药症状(w{thdrawal symptoms)或停药综台征《wlthd憎wal svnd㈣) 依赖性是在长期应用某种药物后．机体对这种药物产生丁生理性的或是精神性的依赖和需求。分生理依赖性和精神依耧性两种。生理依赖性(phy,~i加1。目c“d。P。Tld…)也称躯体依赖性(physld depemd…e)，具有耐受性证据或停药症状。精神依赖性(p叫chnlo昏cd dePend—e)是需要药物缓解精神紧张和情绪障碍、但无耐受性和停药症状的一种依耧性。药物滥用，尤其是兴奋药或麻醉药的滥用是引起依赖性并具有社会意义的重要问题。
    接受药物治疗的病人在长期反复用药后突然停药可发生停药症状，如高血压患者长期应坩B受体阻断药后如果突然停药．血压及心率叮反跳性升高．这类病人停药时必须逐渐减量。对药物如吗啡产生了依赖性者在停药后会发生停药综台征，精神和躯体表现出一系列特有的症状。
    耐受性、依赖性、停药综合征都是一种生物学理象，是药物应用的自然结果。可出现在动物试验．也可出现在病人反复用药后。它们不只是发生在药物滥用的个体，就是在应用r卜确的药物和剂量也同样可以出现耐受性和依赖性．如果突然停药，而不是逐渐减量．也可出现停药症状或综合征。
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