甘丙肽家族及其受体的功能.pdf

533 生命的化学2 0 1 0 年3 0 卷4 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0，3 0(4)小综述文章编号:1 0 0 0-1 3 3 6(2 0 1 0)04-0533-07甘丙肽家族及其受体的功能陆 婕 杨精静华中科技大学生命科学与技术学院，生物物理与生物化学研究所，分子生物物理教育部重点实验室，武汉4 3 0 0 7 4摘要：甘丙肽家族包含甘丙肽(g a l a n i n)、甘丙肽信息相关肽(g a l a n i n-m e s s a g e-a s s o c i a t e d p e p t i d e,G M A P)、甘丙肽样肽(g a l a n i n-l i k e p e p t i d e,G A L P)和 a l a r i n。目前已经克隆了三种甘丙肽受体，分别是 G a l R 1、G a l R 2、G a l R 3，它们都是 G蛋白偶联受体。三种受体具有不同的分布特征，介导不同的生理过程。甘丙肽及其受体在生物体内中枢神经系统和外周神经系统中分布广泛，参与学习和记忆、焦虑行为、痛觉调节、摄食活动、渗透平衡、神经损伤修复和神经保护、胃肠道活动以及皮肤炎症处理等多种生理过程。这些生理功能提示甘丙肽及其受体可能在多种疾病的病理过程中发挥着潜在的作用，如阿尔茨海默氏病、癫痫、酗酒、糖尿病、神经性疼痛、抑郁症和癌症。关键词：甘丙肽家族；甘丙肽受体；生理功能；病理中图分类号：Q 4 2收稿日期：2 0 1 0-0 4-1 5湖北省科技计划项目(2 0 0 9 C D B 0 7 6)资助作者简介：陆婕(1 9 7 3-)，博士，讲师，通讯作者，E-m a i l:l j.j a n e 1 6 3.c o m；杨精静(1 9 8 6-)，女，硕士生，E-m a i l:j i j i w a n g y o u c a o 1 2 6.c o m1.甘丙肽家族甘丙肽(g a l a n i n)最早是从猪的小肠分离提取的一种含2 9 个氨基酸残基的多肽 1，根据其N 末端甘氨酸(g l y c i n e)和C 末端丙氨酸(a l a n i n e)命名这种肽。后来发现它也存在于其他很多物种中，并且在外周和中枢神经系统中具有广泛的分布。甘丙肽的 m R N A在大鼠和小鼠的下丘脑和脑干区域含量最多，在视叶前核、室周核、下丘脑背内侧核、床核终纹(B N S T)、内侧和外侧杏仁核、蓝斑、孤束核区域都有高密度分布，在嗅球、隔核、丘脑、旁核、三叉神经脊束核区域有轻微至中等密度分布 2-4。并且甘丙肽和多种传统神经递质及神经肽共存，包括乙酰胆碱(A c h)、羟色胺、谷氨酸、-氨基丁酸(G A B A)、去甲肾上腺素(N E)和多巴胺。甘丙肽信息相关肽(g a l a n i n-m e s s a g e-a s s o c i a t e dp e p t i d e,G M A P)是p r e p r o-g a l a n i n 中紧跟在甘丙肽之后的由5 9 或6 0 个氨基酸残基组成的肽段 5。目前仅发现它在脊髓伤害修复方面有作用，对其研究较少。甘丙肽类似肽(g a l a n i n-l i k e p e p t i d e,G A L P)最初是作为甘丙肽受体的内源性配体被发现，从猪的下丘脑中分离出来的含6 0 个氨基酸残基的多肽，它也是甘丙肽家族的成员 6。后来，G A L P 也陆续在其他很多物种体内发现。G A L P m R N A 在弓状核、正中隆起、漏斗柄和垂体神经叶中含量较多 7-9。实验数据提示G A L P 可能与食欲肽(o r e x i n)、黑色素聚集激素、瘦蛋白和促黄体激素释放激素(L H R H)存在相互作用。A l a r i n 是神经肽甘丙肽家族的新成员，它于2 0 0 6年在人神经母细胞瘤的神经节细胞中发现 1 0，目前对其研究不多。在小鼠和人类血管周围的真皮血管周细胞（周皮细胞和平滑肌细胞）中检测到a l a r i n 的表达 1 1。2.甘丙肽受体目前已经克隆了三种甘丙肽受体(g a l a n i n r e c e p t o r,G a l R)，分别是G a l R 1、G a l R 2 和G a l R 3，它们都属于G蛋白偶联受体。每种G a l R 在不同物种之间呈现高度的保守性，但在同一个物种中，各种G a l R 之间却呈现很低的序列相似性。G a l R 序列上的差异对于其偶联不同的 G蛋白和下游信号系统很重要，造成了甘丙肽生理功能的多样性。G a l R 1 最早是从人B o w e s 黑色素瘤细胞中克隆出来的 1 2。G a l R 1 m R N A 在中枢神经系统的所有区域均有表达，特别是在杏仁核、下丘脑、脊髓和背根 534 生命的化学2 0 1 0 年3 0 卷4 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0，3 0(4)M i n i R e v i e w神经节(d o r s a l r o o t g a n g l i a,D R G)中有高表达；G a l R 1m R N A 在周围神经系统中也有表达 1 3。激活G a l R 1 可以活化其偶联的 Gi/o蛋白，使稳定转染了人或大鼠G a l R 1 的中国仓鼠卵细胞(C H O)中c A M P 水平降低，该c A M P 是由毛喉素(f o r s k o l i n)刺激产生的并且是百日咳毒素(P T X)敏感的；G a l R 1 活化Gi/o蛋白还可以打开G蛋白偶联的内向整流 K+通道，促分裂原活化的蛋白激酶(M A P K)活化，这种活化是不依赖蛋白激酶C(p r o t e i n k i n a s e C,P K C)的并且也是P T X 敏感的 1 4。G a l R 2 最早于1 9 9 7 年从大鼠下丘脑中克隆得到，与大鼠G a l R 1 有3 8%的氨基酸相似度 1 5。G a l R 2 m R N A在中枢和外周组织中分布广泛，在海马、下丘脑、皮质、杏仁核、D R G、嗅觉器官、乳头体、小脑、垂体前叶、肺和肾中有高表达 1 3,1 6。G a l R 2 通过与多种类型的G 蛋白偶联传递信号，促进多种细胞内通路。主要是和Gq/1 1偶联，激活磷脂酶C(P L C)，促进磷酸肌醇水解，介导C a2+释放到细胞质中，打开依赖C a2+的氯通道，该过程不受P T X 影响 1 7。G a l R 2 也与GO耦合激活 M A P K，这条途径是 P T X敏感的，并且是P K C 依赖的 1 8。G a l R 3 最早于1 9 9 7 年从大鼠中克隆得到，与大鼠G a l R 1 和G a l R 2 分别有3 6%和5 4%的同源性 1 9。G a l R 3m R N A在中枢和外周组织均有不同程度的表达，特别是在海马、下丘脑、肺、肾和肝有较高水平的表达，在皮质、杏仁核、脊髓、D R G、垂体前叶、大小肠和脾中表达水平较低。G a l R 3 m R N A 整体表达水平比前两种受体要低很多，例如它在下丘脑、杏仁核、脊髓和D R G 等区域表达水平都很低 1 3。G a l R 3 信号偶联机制与G a l R 1 类似，通过和Gi/o偶联，激活P T X敏感的内向整流 K+通道 2 0。关于G A L P 和a l a r i n 的受体，目前还处于推测阶段，没有明确的实验证据证明或检测到这两种受体的存在。3.G a l R 的配体甘丙肽和G A L P 都是G a l R 的天然配体。G A L P 与G a l R 1 和G a l R 2 具有高亲和性，且更倾向于G a l R 2，它具有激动剂效应 2 2。为了便于分析研究甘丙肽及G a l R 的生理功能，人工合成了大量的选择性和非选择性肽类/非肽类配体。常用的有以下几种：(1)甘丙肽(2-2 9)同G a l R 1 亲和性很低，而同G a l R 2、G a l R 3 亲和性较高 2 1；(2)甘丙肽(1-1 6)同G a l R 具有较高的亲和性，并且亲和程度与完整序列的甘丙肽类似 2 2；(3)甘丙肽(2-1 1)是所有物种甘丙肽的高度保守序列(1 0 0%)，又称A R-M 1 8 9 6，起初是作为G a l R 2 的选择性配体被引入的，它与 G a l R 1 亲和性很低，后来又发现它与大鼠G a l R 3 和G a l R 2 亲和性相似，故被重新定义为非G a l R 1 选择性配体 2 3,2 4；(4)M 3 5 和M 4 0 是目前使用最广泛的配体，它们在体外均表现出激动剂效应，而体内注射时却表现出拮抗剂性能，可以阻碍G a l R 发挥作用。其中M 3 5 是G a l R 1 的选择性拮抗剂，M 4 0 是G a l R 2 的选择性拮抗剂 2 2；(5)M 6 1 7 选择性识别G a l R 1，在体内和体外均表现出激动活性 2 5；(6)M 8 7 1 是一种G a l R 2 的选择性配体，它具有拮抗效应，与G a l R 2 亲和性比G a l R 1 高3 0 倍 2 6；(7)S N A P 3 7 8 8 9 和它的水溶性类似物S N A P 3 9 8 2 9 9 都属于拮抗化合物，对G a l R 3 具有选择性高亲和性 2 7。4.甘丙肽及G a l R 在神经系统和外周组织中的生理功 能4.1 甘丙肽及G a l R 在神经系统中的生理功能甘丙肽及G a l R 在神经系统中分布广泛。甘丙肽与一些神经调制在某些部位共存，参与调节多种生理功能，如痛觉处理、神经损伤修复与神经保护、学习和记忆、渗透平衡、摄食和代谢、焦虑样行为调节等。目前利用G a l R 选择性激动剂和拮抗剂，以及多种转基因模型(G a l-K O、G a l-O E、G a l R 1-K O、G a l R 2-K O 或G a l R 3-K O)等研究手段，进一步确定了参与上述活动的G a l R。甘丙肽在痛觉处理方面具有双面性，可以同时作为抑制型或激动型调节因子，其亲伤害或抗伤害活动依赖于痛觉刺激的急性或慢性状态、刺激的性质(热刺激、机械刺激或化学刺激)、作用于伤害性传入神经的甘丙肽的可获得性浓度等。研究表明，低剂量的甘丙肽通过G a l R 2 介导脊髓水平的痛敏效应，而高剂量的甘丙肽通过G a l R 1 介导镇痛效应 2 3,2 8。值得注意的是，长期鞘内注射甘丙肽也会增加痛觉敏感性 2 9。神经损伤会引起甘丙肽的 m R N A 表达增加，提示甘丙肽可能起到神经营养作用。例如，坐骨神经结扎后表达甘丙肽样免疫反应(G a l-L I)的细胞体数量增加，甘丙肽水平也急剧增加 3 0。并且在不同脑区的多种伤害模型中，包括运动和感觉神经切断或挤压、中央神经横断、局灶性脑缺血后，均观察到甘 535 生命的化学2 0 1 0 年3 0 卷4 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0，3 0(4)小综述丙肽水平的提高。研究表明，G a l R 2 是参与这种损伤修复的主要受体。G a l R 2参与调节海马神经元的存活，大脑损伤或多种疾病都会导致内源性甘丙肽含量增加，通过激活 G a l R 2 减少细胞凋亡，维持神经元存活，起到保护机体的作用 3 1。关于甘丙肽参与学习和记忆的研究很多，但由于涉及研究人员的主观因素，并且测试结果同具体的动物和实验条件有关，故存在一定的争议性。普遍认为甘丙肽过多会引起大鼠和小鼠出现学习和记忆障碍，这可能和 A C h或谷氨酸释放减少，或产生A C h 的认知神经元数量减少有关 3 2,3 3。关于哪种G a l R参与这种学习记忆障碍仍待进一步研究，目前有学者偏向G a l R 2。下丘脑中甘丙肽和加压素共存，并且甘丙肽抑制加压素和醛固酮的活性，提示甘丙肽在生理性水保留机制、水获取和水消耗行为中起抑制作用。脑室内注射甘丙肽引起饮水行为减少，抑制了高渗盐水诱导的视上核和室旁核加压素 m R N A的增加，也抑制了血浆介导加压素的释放 3 4。已有相关实验证明这种抑制作用可能是由G a l R 1 介导的。部分脑区域内注射甘丙肽引起快速的摄食反应，而与摄食相关的其他行为却没有明显改变。研究表明甘丙肽是通过激活摄食行为而不是抑制饱食感来促进摄食的 3 5。甘丙肽在下丘脑室旁核(P V N)和N E共存，并且此处的甘丙肽是通过它对 N E系统的直接作用来影响食物摄取的 3 6。P V N 注射甘丙肽可以引起大鼠对脂类食物的偏好性增加，其次是糖类 3 7。但是长期注射甘丙肽并不会引起肥胖，而且对血清中胰岛素、葡萄糖和皮质酮的浓度均没有影响 3 8。实验证明G a l R 1 参与甘丙肽摄食和代谢行为调节。在情感行为相关脑区域(比如杏仁核和B N S T)中发现甘丙肽及G a l R，也发现它和N E、羟色胺在相关神经通路中共存，这些都促进了在动物焦虑模型中研究甘丙肽的作用。杏仁核是恐惧和焦虑机制的核心结构，育亨宾(一种突触前2-肾上腺素受体拮抗剂)可以增加在固定压力下中央杏仁核中 N E 的释放，产生抗焦虑作用。而内源性甘丙肽产生的抗焦虑作用和育亨宾预处理结果类似，都可以被M 4 0 阻断 3 9。实验表明在相对较高的压力条件下甘丙肽通过G a l R 1发挥抗焦虑活性，另有实验表明G a l R 2 和G a l R 3 也参与焦虑行为调节。但是关于三种G a l R 具体的参与程度还需进一步研究。G A L P除了一些和甘丙肽相同的生物活性，如快速增加食物摄取量和抑制甲状腺轴以外，还有一些自身特有的活性，如长时程抑制食物摄取和促进雄性大鼠促黄体激素(L H)的分泌 4 0。并且弓状核G A L P m R N A 的表达不受雌激素或孕激素调节。G A L P调节多种生理功能，如参与摄食调节，可能介导交感神经系统中瘦蛋白的激活和产热；也可能响应胰岛素循环浓度的变化，参与胰岛素调节；可以诱导雄性大鼠体内血清L H 水平增加，参与代谢生殖；也能增强雄性大鼠性行为，并且在阉割动物体内仍保持这种诱导活性等等 4 1-4 3。总之，G A L P 是一种重要的中介因子，在瘦蛋白和胰岛素的促性腺激素释放激素(G n R H)/L H 分泌以及生殖轴方面发挥重要生理作用。4.2 甘丙肽及G a l R 在外周组织中的生理功能甘丙肽也参与外周器官系统的功能调节，在胃肠道(G I T)系统及皮肤系统中也有重要作用，参与这些系统的疼痛处理过程和神经损伤后的营养和再生过程。甘丙肽也调节心脏和胃肠(G I)壁等器官的神经传递。甘丙肽在哺乳动物整个消化道中分布广泛，其免疫反应存在于肠神经元，并经神经纤维投射到G I T壁的所有层次。甘丙肽可以通过对肠道平滑肌细胞的直接作用，或通过递质的释放等间接的神经调节机制调节G I 运动，在不同物种的不同G I 部位实现舒张或收缩反应。人体实验表明，甘丙肽非常有效的抑制餐后G I 运动，引起明显的胃排空延迟，也有效的抑制了餐后初始阶段血清中葡萄糖、胰岛素、酪氨酸肽、肠高血糖素、胰高血糖素、神经降压素、生长抑素和胰多肽等浓度的增加 4 4。G a l R 1 介导甘丙肽对G I 蠕动的调节，也参与调节其他神经递质的释放，可以通过抑制内源性组胺的释放来抑制胃酸分泌 4 5。关于G a l R 2/3 以及甘丙肽家族其他成员在G I T中生理作用的研究很少。G a l-L I 存在于神经支配的汗腺、神经末梢和感觉纤维的真皮、皮肤感觉结构、表皮、人体皮肤血管周围等处，并且在人体皮肤的滤泡、滤泡间的表皮、真皮血管的平滑肌细胞、汗腺的导管上皮细胞中也发现了额外迁移性G a l-L I 4 6。甘丙肽参与皮肤炎症处理，抑制逆向 C-纤维刺激、P 物质或者组胺 536 生命的化学2 0 1 0 年3 0 卷4 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0，3 0(4)M i n i R e v i e w诱导的皮肤血浆外渗，减少皮肤血流量，抑制炎症水肿的形成。小鼠皮肤R T-PC R 实验检测到G a l R 2 和G a l R 3 m R N A 的表达，而没有G a l R 1，意味着甘丙肽通过减少皮肤血流量抑制炎症水肿形成的过程是G a l R 2 或G a l R 3 介导的 4 7。另有实验发现人类乳房皮肤标本培养的角质形成细胞只表达 GalR2及其m R N A，对这种细胞进行甘丙肽处理后，可以观察到白细胞介素-1(I L-1)和I L-8 产物上调，提示该过程可能是G a l R 2 介导的 4 8。5.甘丙肽及 G a l R在多种病理疾病中的应用甘丙肽及G a l R 众多的生理功能提示其在多种相关疾病中发挥重要作用，如阿尔茨海默氏病、癫痫、酗酒、糖尿病、神经性疼痛、抑郁症和癌症等。G a l R可以作为新型的潜在药物作用靶点，为这些疾病的治疗带来了新的解决方案。5.1 在阿尔茨海默氏病中的应用阿尔茨海默氏病(A D)的特点是：伴随着大脑皮质、海马、基底前、蓝斑和中缝背神经元的逐渐丢失，逐步丧失认知功能。甘丙肽可以作为基底核胆碱能神经元活性的调节因子，这种神经元存在于基底前脑及其到皮层和杏仁核的投射中。A D患者胆碱能神经元大量丢失，并伴随着皮质中剩余胆碱能神经元到终端变性的二级反应。此时，甘丙肽表达上调 4 9，但有实验表明基底前脑胆碱能神经元丢失本身并不足以引起甘丙肽表达增加，并且甘丙肽过度增加和胆碱能细胞丢失的数量没有直接关系，这种增加可能为大脑损伤提供保护作用 5 0。甘丙肽还可能兴奋胆碱能神经元，促进 A C h从 A D患者脑中所有剩余细胞中释放 5 1。现在还是不清楚甘丙肽上调是 A D的促成因素，还是神经损伤的结果，还是为了维持胆碱能传输的补偿变化，有待进一步研究。5.2 在癫痫中的应用甘丙肽是一种内源性抗惊厥剂。P e r f o r a n t p a t h间歇性刺激3 0 分钟，或注射锂和匹鲁卡品，可诱导自我维持的癫痫持续状态(S S S E)，这是一种可以持续数小时或数天的连续癫痫活动状态，一周后原本在大鼠海马神经纤维中正常存在的 G a l-L I 出现急剧枯竭。甘丙肽预处理可以明显减少 S S S E的持续时间，而注射G a l R 1 拮抗剂M 3 5 可以反转这种作用。并且，M 3 5单独作用就可以促进癫痫的形成，并且延长它的持续时间，表明甘丙肽可以影响癫痫形成的维持阶段，这一过程可能是通过G a l R 1 介导的 5 2。相反，激活G a l R 2 产生亲惊厥效应。5.3 在酗酒中的应用下丘脑处的肽调节食物摄取(特别是高脂饮食)提示这些肽可能调节乙醇摄入量，第三心室或室旁核注射甘丙肽可以增加乙醇消耗量和自愿乙醇摄入量 5 3,5 4。相关数据提示G a l R 3 可能介导甘丙肽的酗酒相关活性。5.4 在糖尿病中的应用正常大鼠胰腺的胰岛外周和中心区域均存在大量的G a l-L I 细胞，而糖尿病大鼠胰岛G a l-L I 细胞数量明显减少，因为甘丙肽是由胰岛素分泌细胞合成的，而这些细胞在糖尿病动物体内含量减少。甘丙肽既参与胰岛自分泌调节中胰岛素释放的调节，也参与胰岛功能的交感神经调节。血糖升高可以促进胰岛素的释放，而甘丙肽抑制餐后初始阶段葡萄糖浓度的上升，因此也抑制了胰岛素浓度的上升。有关实验显示糖尿病患者中甘丙肽含量较高 5 5。5.5 在神经性疼痛中的应用神经性疼痛症状包括自发灼热痛或刺痛、痛觉过敏、异常性疼痛，这些通常是由周围神经损伤引起的。而完全或部分神经损伤，如慢性神经压迫、部分神经结扎、脊神经结扎、光化学诱导的缺血性神经损伤、备份神经损伤等都会导致甘丙肽水平上调。甘丙肽在神经性疼痛调节中起抑制作用，但具体参与的G a l R 还不太清楚，有待进一步研究。如G a l R 1-K O 小鼠对热板的反应潜伏期缩短，对冷的反应也有所提高，并且疼痛样行为持续期明显增加，而对机械损伤的敏感性却没有明显变化，但在部分坐骨神经损伤的条件下会对机械痛和热痛呈现痛觉超敏现象 5 6；G a l R 2-K O 小鼠模型研究得出的结果矛盾性和争议性更大。5.6 在抑郁症中的应用抑郁症表现出抑郁情绪、相关的社会功能障碍，自杀风险增加，涉及某些区域(如蓝斑)处生物胺失衡。蓝斑投射活动失调会导致血清素和多巴胺能神经传递失调，血清素神经传递损伤会引起情绪波动，也会导致中脑区域多巴胺能神经元活动减少，丧失动力。甘丙肽会加强蓝斑功能障碍，进一步减弱面对压力刺激的适应性 5 7。甘丙肽同N E 和多巴胺在一些区域共表达，并存在相互作用，而这两种系 537 生命的化学2 0 1 0 年3 0 卷4 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0，3 0(4)小综述统也与抑郁症有关。羟色胺上调抑制物氟西汀(F L X)可以引起甘丙肽的 m R N A水平上调和G a l R 2结合位点数增加 5 8。并且刺激G a l R 1 或G a l R 3 可以引起抑郁样表型，而激活G a l R 2 则减弱抑郁样行为，提示G a l R可以作为新型抗抑郁药物的作用靶点，有广阔的发展前景 5 9。5.7 在癌症中的应用在肾上腺嗜铬细胞瘤、胸腺的神经内分泌肿瘤、神经节细胞瘤、产生肾素的肾上腺原点副神经节瘤、垂体腺瘤、胶质瘤等多种人类肿瘤中均检测到上调的G a l-L I，提示甘丙肽可能参与肿瘤病理生理过程。甘丙肽在人胰腺癌细胞中有一定的有丝分裂效应，在体外实验条件下促进大鼠垂体瘤细胞增殖和催乳素分泌。并且甘丙肽表达水平和垂体腺瘤的肿瘤体积呈负相关，可以帮助预测甘丙肽阳性腺瘤。目前三种 G a l R都已经在人神经细胞肿瘤中检测出来：G a l R 1 和G a l R 3 m R N A 在神经母细胞瘤中高表达，而在节细胞神经瘤表达很低；G a l R 2在两者中表达均很高 6 0。但是在其他癌症中各种G a l R 表达仍存在很大差异。可以确定的是，G a l R 2 的激活会抑制细胞增殖，进而诱导细胞凋亡；G a l R 1 的抗增殖作用不太明显。总之，甘丙肽及G a l R 在肿瘤中的表达提示了g a l a n i n 在其中的作用，为人们提供了新型的诊断和治疗癌症方案。6.结语甘丙肽家族在中枢神经系统和外周神经系统以及多种组织结构中发挥重要作用，其中甘丙肽是家族中研究的最为详细的成员，其次是G A L P。新成员a l a r i n 的发现进一步壮大了甘丙肽家族系统。三种G a l R 的发现为甘丙肽功能研究带来了突破性进展。受体选择性激动剂或拮抗剂的研发和G a l*-K O 模型的使用，使甘丙肽的作用不断细化，其参与的多种复杂生理功能也逐渐明朗化。但是甘丙肽在某些生理功能方面的作用仍存在争议，如学习记忆和焦虑样行为调节等。需要研究新的有效的实验方法来进行深入研究。生理功能往往和病理相关，于是甘丙肽及G a l R 在病理方面的作用越来越被重视，为当前的一些疑难病症提供了新的潜在的解决方法。如G a l R 可以为某些疾病提供潜在的药物作用靶点，而各种受体选择性激动剂或拮抗剂则可以作为潜在的主要药物成分。参 考 文 献 1 T a t e m o t o K e t a l.G a l a n i n-a n o v e l b i o l o g i c a l l y a c t i v e p e p t i d ef r o m p o r c i n e i n t e s t i n e.F E B S L e t t,1 9 8 3,1 6 4:1 2 4-1 2 8 2 R y a n M C e t a l.L o c a l i z a t i o n o f p r e p r o-g a l a n i n m e s s e n g e rR N A i n r a t b r a i n:I d e n t i f i c a t i o n o f t r a n s c r i p t s i n a s u b p o p u l a t i o no f c e r e b e l l a r P u r k i n j e c e l l s.N e u r o s c i e n c e,1 9 9 6,7 0:7 0 9-7 2 8 3 C h e u n g C C e t a l.D i s t r i b u t i o n o f g a l a n i n m e s s e n g e r R N A-e x p r e s s i n g c e l l s i n m u r i n e b r a i n a n d t h e i r r e g u l a t i o n b y l e p t i ni n r e g i o n s o f t h e h y p o t h a l a m u s.N e u r o s c i e n c e,2 0 0 1,1 0 3:4 2 3-4 3 2 4 J a c o b o w i t z D M e t a l.G a l a n i n i n t h e b r a i n:c h e m o a r c h i t e c t o n i c sa n d b r a i n c a r t o g r a p h y a h i s t o r i c a l r e v i e w.P e p t i d e s,2 0 0 4,2 5:4 3 3-4 6 4 5 L i a n g R e t a l.T h e g a l a n i n p e p t i d e f a m i l y:r e c e p t o rp h a r m a c o l o r y,p l e i o t r o p i c b i o l o g i c a l a c t i o n s,a n d i m p l i c a t i o n si n h e a l t h a n d d i s e a s e.P h a r m a c o l T h e r,2 0 0 7,1 1 5:1 7 7-2 0 7 6 O h t a k i T e t a l.I s o l a t i o n a n d c D N A c l o n i n g o f a n o v e l g a l a n i n-l i k e p e p t i d e (G A L P)f r o m p o r c i n e h y p o t h a l a m u s.J B i o l C h e m,1 9 9 9,2 7 4:3 7 0 4 1-3 7 0 4 5 7 L a r m J A e t a l.G a l a n i n-l i k e p e p t i d e (G A L P)m R N A e x p r e s s i o ni s r e s t r i c t e d t o a r c u a t e n u c l e u s o f h y p o t h a l a m u s i n a d u l t m a l er a t b r a i n.N e u r o e n d o c r i n o l o g y,2 0 0 0,7 2:6 7-71 8 J u r e u s A e t a l.G a l a n i n-l i k e p e p t i d e (G A L P)i s a t a r g e t f o rr e g u l a t i o n b y l e p t i n i n t h e h y p o t h a l a m u s o f t h e r a t.E n d o c r i n o l o g y,2 0 0 0,1 4 1:2 7 0 3-2 7 0 6 9 S h e n J e t a l.G a l a n i n-l i k e p e p t i d e m R N A i n n e u r a l l o b e o f r a tp i t u i t a r y.I n c r e a s e d e x p r e s s i o n a f t e r o s m o t i c s t i m u l a t i o ns u g g e s t s a r o l e f o r g a l a n i n-l i k e p e p t i d e i n n e u r o n-g l i a li n t e r a c t i o n s a n d/o r n e u r o s e c r e t i o n.N e u r o e n d o c r i n o l o g y,2 0 0 1,7 3:2-1 1 1 0 S a n t i c R e t a l.G a n g l i o c y t e s i n n e u r o b l a s t i c t u m o r s e x p r e s sa l a r i n,a n o v e l p e p t i d e d e r i v e d b y d i f f e r e n t i a l s p l i c i n g o f t h eg a l a n i n-l i k e p e p t i d e g e n e.J M o l N e u r o s c i,2 0 0 6,2 9:1 4 5-1 5 2 1 1 S a n t i c R e t a l.A l a r i n i s a v a s o a c t i v e p e p t i d e.P r o c N a t l A c a dS c i U S A,2 0 0 7,1 0 4:1 0 2 1 7-1 0 2 2 2 1 2 H a b e r t-O r t o l i E e t a l.M o l e c u l a r c l o n i n g o f a f u n c t i o n a l h u m a ng a l a n i n r e c e p t o r.P r o c N a t l A c a d S c i U S A,1 9 9 4,9 1:9 7 8 0-9 7 8 3 1 3 W a t e r s S M e t a l.D i s t r i b u t i o n o f g a l a n i n-1,-2,a n d -3 r e c e p t o rm e s s e n g e r R N A s i n c e n t r a l a n d p e r i p h e r a l r a t t i s s u e s.N e u r o s c i e n c e,2 0 0 0,9 5:1 6 5-2 7 1 1 4 W a n g S e t a l.D i f f e r e n t i a l i n t r a c e l l u l a r s i g n a l i n g o f t h e G a l R 1a n d G a l R 2 g a l a n i n r e c e p t o r s u b t y p e s.B i o c h e m i s t r y,1 9 9 8,3 7:6 7 1 1-6 7 1 7 1 5 S m i t h K E e t a l.E x p r e s s i o n c l o n i n g o f a r a t h y p o t h a l a m i cg a l a n i n r e c e p t o r c o u p l e d t o p h o s p h o i n o s i t i d e t u r n o v e r.J B i o lC h e m,1 9 9 7,2 7 2:2 4 6 1 2-2 4 6 1 6 1 6 O Do n n e l l D e t a l.E x p r e s s i o n o f t h e n o v e l g a l a n i n r e c e p t o rs u b t y p e G A L R 2 i n t h e a d u l t r a t C N S:D i s t i n c t d i s t r i b u t i o n f r o mG A L R 1.J C o m p N e u r o l,1 9 9 9,4 0 9:4 6 9-4 8 1 538 生命的化学2 0 1 0 年3 0 卷4 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 1 0，3 0(4)M i n i R e v i e w 1 7 P a n g L e t a l.T h e m o u s e G a l R 2 g a l a n i n r e c e p t o r:g e n o m i co r g a n i z a t i o n,c D N A c l o n i n g,a n d f u n c t i o n a l c h a r a c t e r i z a t i o n.J N e u r o c h e m,1 9 9 8,7 1:2 2 5 2-2 2 5 9 1 8 H a w e s J J e t a l.G a l a n i n a n d g a l a n i n-l i k e p e p t i d e m o d u l a t en e u r i t e o u t g r o w t h v i a p r o t e i n k i n a s e C-m e d i a t e d a c t i v a t i o no f e x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e l a t e d k i n a s e.E u r J N e u r o s c i,2 0 0 6,2 3:2 9 3 7-2 9 4 6 1 9 W a n g S e t a l.C l o n i n g a n d e x p r e s s i o n a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f an o v e l g a l a n i n r e c e p t o r.I d e n t i f i c a t i o n o f d i f f e r e n t p h a r m a c o p h o r e sw i t h i n g a l a n i n f o r t h e t h r e e g a l a n i n r e c e p t o r s u b t y p e s.J B i o lC h e m,1 9 9 7,2 7 2:3 1 9 4 9-3 1 9 5 2 2 0 S m i t h K E e t a l.C l o n e d h u m a n a n d r a t g a l a n i n G A L R 3 r e c e p t o r s.P h a r m a c o l o g y a n d a c t i v a t i o n o f G-p r o t e i n i n w a r d l y r e c t i f y i n gK+c h a n n e l s.J B i o l