抗生素概述及使用2014-6-27修改.pdf

1 1抗菌药物概述与合理使用抗菌药物概述与合理使用抗菌药物概述与合理使用抗菌药物概述与合理使用20142014年年6 6月月2 27 7日日李正翔李正翔天津医科大学总医院天津医科大学总医院2 2中国是细菌耐药最严重的国家之一中国是世界上细菌耐药增长最快的国家，年平均增长率为22%THE LANCET 2009 VOL3733 3二、抗生素概况（化学结构分类）二、抗生素概况（化学结构分类）-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等；氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、利乃唑胺等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、利乃唑胺等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等；四环素类：四环素、土霉素等；四环素类：四环素、土霉素等；林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素磺胺类：磺胺嘧啶等磺胺类：磺胺嘧啶等其他：磷霉素其他：磷霉素抗真菌药：多烯类、氟胞嘧啶、吡咯类和棘白菌素类。抗真菌药：多烯类、氟胞嘧啶、吡咯类和棘白菌素类。抗病毒药抗病毒药4 4(一)内酰胺类抗菌药物 -内酰胺类抗菌药物是指其化学结构中具有内酰胺环的一大类抗菌药物。包括：青霉素 头孢菌素类 头霉素类 单环内酰胺类 碳青霉烯类 氧头孢烯类 内酰胺类与内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂等。5 512345 611ww6 6作用特点该类药物均为杀菌剂，对人体重要脏器的毒性低。该类药物均属于时间依赖性抗菌药物，即其杀菌活力主要与细菌接触有效药物浓度（即药物浓度超过其最低抑菌浓度MIC）的时间有关。由于该类药物（除个别品种外）的消除半衰期均很短，因此临床应用时需一日多次给药，使药物浓度超过该药对细菌MIC的时间（即TMICMIC）尽可能长，达到清楚细菌、保证临床疗效并减少耐药菌产生的目的。7 71、青霉素类 按照其抗菌作用可分为：对需氧革兰阳性菌具抗菌作用的青霉素G，青霉素V。青霉素目前于下列细菌性感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌（青霉素敏感株）所致急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎、肺炎、猩红热、丹毒、产褥热、血流感染、脑膜炎等；草绿色链球菌内膜炎、肠球菌心内膜炎（与庆大霉素联合）、梭状芽孢杆菌所致的破伤风或气性坏疽、炭疽、白喉；也可用于流行性脑脊髓膜炎、李斯特菌感染、梅毒、淋病、雅司、回归热、鼠咬热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。8 8 青霉素尚可用于风湿性心脏病、先天性心脏病患者进行口腔牙科等操作时预防心内膜炎。普鲁卡因青霉素可用于中度感染患者，苄星青霉素为长效制剂，每24周肌肉注射一次，用于预防风湿热复发。耐青霉素酶所青霉素类：主要品种有甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林等。本类药物用于产青霉素酶，对青霉素耐药而对耐酶青霉素敏感的金葡菌等葡萄球菌属感染。9 9氨基青霉素：主要有氨苄西林和阿莫西林 该类药物对革兰阳性球菌和杆菌（包括厌氧菌）的作用与青霉素基本相同，对革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、百日咳杆菌、布鲁菌属、部分肠杆菌科细菌如奇异变形杆菌、沙门菌属，亦具抗菌作用。本类药物可用于上述细菌中敏感菌株所致呼吸道、胃肠道、皮肤软组织感染，也可用于血流感染、脑膜炎及心内膜炎的治疗。氨苄西林主要供注射用，阿莫西林口服吸收完全，可达给药量的90%以上，轻症感染可口服阿莫西林。1010抗铜绿假单胞菌青霉素类抗铜绿假单胞菌青霉素类：有：有哌拉西林、阿洛西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄西林、替卡西林美洛西林、羧苄西林、替卡西林等本类药物主要用等。本类药物主要用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌所致所致血流感染、呼吸道、尿路、胆道、腹腔、盆腔、皮肤血流感染、呼吸道、尿路、胆道、腹腔、盆腔、皮肤软组织等感染。软组织等感染。羧苄西林由于抗菌活性较低，临床剂量大，细菌耐药羧苄西林由于抗菌活性较低，临床剂量大，细菌耐药性较高，不良反应较多，性较高，不良反应较多，所有青霉素类抗菌药物，不论局部应用或全身应用，用所有青霉素类抗菌药物，不论局部应用或全身应用，用药前药前均需按规定作皮肤试验均需按规定作皮肤试验均需按规定作皮肤试验均需按规定作皮肤试验。11112 2、头孢菌素类、头孢菌素类 根据药物研制开发时间、抗菌谱、抗根据药物研制开发时间、抗菌谱、抗菌作用，对菌作用，对内酰胺酶的稳定性及药理作内酰胺酶的稳定性及药理作用特点等，本类药物分为第用特点等，本类药物分为第1 1、2 2、3 3、4 4、5 5代头孢菌素类。代头孢菌素类。1212AmcAmc酶：酶：-内酰胺酶内酰胺酶 ESBLsESBLsESBLsESBLs:是是是是“E E E Extendedxtendedxtendedxtended S S S Spectrum pectrum pectrum pectrum B B B Beta-eta-eta-eta-L L L Lactamases actamases actamases actamases”的缩写（的缩写（的缩写（的缩写（超广谱超广谱超广谱超广谱B-B-内酰胺内酰胺酶酶）革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生1313 第1代头孢菌素类：常用的注射品种有头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定等;口服品种有头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等。对青霉素酶稳定，但可为多数革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶水解失活，本组药物对需氧需氧革兰阴性杆菌作用差，其注射剂具有不同程度的肾毒性，并不易透过血脑屏障。选用注射剂时，对肾功能减退患者，或联合应用肾毒性药物者需严密检测肾功能，并根据肾功能损害程度调整剂量 1414 第第2 2代头孢菌素类：代头孢菌素类：注射品种有注射品种有头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多等等;口服品种有口服品种有头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙稀头孢丙稀等。等。抗菌谱较第抗菌谱较第1 1代为广，对革兰阳性菌的活性与第代为广，对革兰阳性菌的活性与第1 1代相代相仿或略低，仿或略低，对革兰阴性杆菌作用强。本类药物本类药物对多数对多数内酰胺酶较第内酰胺酶较第1 1代头孢菌素稳定代头孢菌素稳定，肾毒性亦较第肾毒性亦较第1 1代头孢菌素低，代头孢菌素低，血脑屏障穿透性亦较第血脑屏障穿透性亦较第1 1代头孢菌素好。代头孢菌素好。1515 第第3 3代头孢菌素类：代头孢菌素类：常用的注射用品种有：常用的注射用品种有：头孢噻肟头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟头孢哌酮、头孢唑肟等等头孢曲松、头孢他啶头孢曲松、头孢他啶、口服品种有：口服品种有：头孢克肟头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢特仑酯、头孢地尼头孢泊肟酯、头孢特仑酯、头孢地尼等等。对需氧对需氧革兰阴性杆菌作用强革兰阴性杆菌作用强，某些品种（如头孢他啶、头孢哌，某些品种（如头孢他啶、头孢哌酮）并对铜绿假单胞菌抗菌活性。易被上述酶水解而导致细菌酮）并对铜绿假单胞菌抗菌活性。易被上述酶水解而导致细菌产生耐药性产生耐药性,对革兰阳菌的作用不如第对革兰阳菌的作用不如第1 1代头孢菌素代头孢菌素，注射品种对注射品种对血脑屏障穿透性较高血脑屏障穿透性较高（头孢哌酮除外）（头孢哌酮除外）无明显肾毒性无明显肾毒性主要用于严重革兰阴性杆菌感染主要用于严重革兰阴性杆菌感染.1616 第第4 4代头孢菌素代头孢菌素：主要品种有主要品种有头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利。抗菌谱与第抗菌谱与第3 3代品种相仿，但对染色体介导的代品种相仿，但对染色体介导的AmpCAmpC酶酶稳定，稳定，第第4 4代头孢菌素代头孢菌素主要用于和多重耐药革兰阴性杆菌（包主要用于和多重耐药革兰阴性杆菌（包括产括产AmpCAmpC酶者）所致医院感染免疫缺陷者感染酶者）所致医院感染免疫缺陷者感染，但不宜用于上述细菌中产但不宜用于上述细菌中产ESBLsESBLs株所致感染。株所致感染1717第5代头孢菌素：（目前都是注射剂）头孢吡普：与MRS特有的青霉素结合蛋白2a具有强大的亲和力，抑制细菌细胞壁合成而杀菌。具有一般3、4代头孢菌素特点，对各种G(+)、肠杆科菌及铜绿假单胞菌抗菌效果好。但对ESBLs不稳定。对严重感染的经验治疗需联合其他抗生素。注射剂，一般500mg,tid；Cmax35.5mg/ml，t1/23.44h.一般不良反应：胃肠道；特殊不良反应：焦糖样异味。1818头孢洛林：Cerexa和Foreast公司联合开发，截止到2010年，还在三期临床中。抑制细菌青霉素结合蛋白发挥抗菌作用。对各种G(+)，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(hVISA)、青霉素耐肺炎链球菌和肠杆菌有效。但对 ESBLs和Ampc酶细菌无效，对铜绿假单胞菌抗菌效果弱对厌氧菌效果不确定。1919 注射用头孢烯的分代比较注射用头孢烯的分代比较注射用头孢烯的分代比较注射用头孢烯的分代比较 革兰阳性菌革兰阴性菌 抗菌活性 金黄色葡萄球菌 革兰阴性菌 对-内酰胺酶稳定性 头孢吡肟头孢吡肟 头孢噻肟头孢噻肟 头孢呋肟头孢呋肟 头孢唑林头孢唑林代表性药物第四代第四代第三代第三代第二代第二代第一代第一代分 代2020头头孢孢吡吡肟肟 头孢头孢他啶他啶 头孢头孢哌酮哌酮头孢头孢曲松曲松 头头孢孢唑唑肟肟 头头孢孢噻噻肟肟第第3/43/4代代 头孢头孢呋辛呋辛第第2 2代代 O O头孢头孢唑林唑林第第1 1代代流感嗜血杆流感嗜血杆菌菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌脑膜炎奈瑟脑膜炎奈瑟氏菌氏菌淋病奈瑟氏淋病奈瑟氏菌菌革兰阴性菌革兰阴性菌注射头孢菌素抗阴性菌活性注射头孢菌素抗阴性菌活性2121口服头孢抗革兰阴性菌（肠杆菌科）抗菌作用口服头孢抗革兰阴性菌（肠杆菌科）抗菌作用口服头孢抗革兰阴性菌（肠杆菌科）抗菌作用口服头孢抗革兰阴性菌（肠杆菌科）抗菌作用+柠檬酸杆菌柠檬酸杆菌+异型柠檬酸杆菌异型柠檬酸杆菌弗劳地柠檬酸杆菌弗劳地柠檬酸杆菌 摩根氏菌摩根氏菌+普罗非登斯菌普罗非登斯菌+普通变形杆菌普通变形杆菌+奇异变形杆菌奇异变形杆菌+志贺氏菌志贺氏菌+沙门氏菌沙门氏菌 沙雷氏菌沙雷氏菌 肠杆菌肠杆菌+克雷伯菌克雷伯菌+大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌+流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌头孢泊肟酯头孢泊肟酯/头孢地尼头孢地尼/头孢托仑头孢托仑头孢布烯头孢布烯头孢克肟头孢克肟头孢呋辛头孢呋辛酯酯头孢丙烯头孢丙烯头孢克洛头孢克洛/氯碳头孢氯碳头孢头孢氨苄头孢氨苄头孢羟氨头孢羟氨苄苄第第第第3 3 3 3代代代代第第第第2 2 2 2代代代代第第第第1 1 1 1代代代代头孢菌素的电子等排表头孢菌素的电子等排表头孢菌素的电子等排表头孢菌素的电子等排表碳头霉烯碳头霉烯碳头霉烯碳头霉烯拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢(X=O)(X=O)头孢美唑头孢美唑头孢美唑头孢美唑(X=S)(X=S)碳头霉烯碳头霉烯碳头霉烯碳头霉烯氧头霉烯氧头霉烯氧头霉烯氧头霉烯头霉烯头霉烯头霉烯头霉烯头霉烯头霉烯氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢X=CHX=CH2 2X=OX=O头孢唑林头孢唑林头孢唑林头孢唑林(X=S)(X=S)碳头孢烯碳头孢烯碳头孢烯碳头孢烯氧头孢烯氧头孢烯氧头孢烯氧头孢烯头孢烯头孢烯头孢烯头孢烯头孢烯类头孢烯类OCH323233 3、头霉素类、头霉素类：头孢美唑、头孢替唑、头孢西丁头孢美唑、头孢替唑、头孢西丁属此类。属此类。其抗菌谱和抗菌活性与第其抗菌谱和抗菌活性与第2 2代头孢菌素相仿代头孢菌素相仿，并对脆弱拟杆菌等并对脆弱拟杆菌等厌氧菌厌氧菌亦具良好抗菌作用，亦具良好抗菌作用，可用于需氧菌与厌氧菌的混合感染可用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。24244 4、氧头孢烯类、氧头孢烯类：有有拉氧头孢拉氧头孢和和氟氧头孢氟氧头孢 其抗菌谱和抗菌活性与第其抗菌谱和抗菌活性与第3 3代头孢菌素相仿代头孢菌素相仿，对多数肠杆菌科细菌和脆弱拟杆菌产生的对多数肠杆菌科细菌和脆弱拟杆菌产生的内酰内酰胺酶假单胞菌的抗菌稳定，因此对肠杆菌科细菌胺酶假单胞菌的抗菌稳定，因此对肠杆菌科细菌和厌氧菌均具良好抗菌作用，和厌氧菌均具良好抗菌作用，但但拉拉氧头孢可引起凝血功能障碍和出血现象氧头孢可引起凝血功能障碍和出血现象，可，可同时合用维生素同时合用维生素K K。头霉烯头霉烯头霉烯头霉烯 、氧头孢烯类氧头孢烯类氧头孢烯类氧头孢烯类不是头孢菌素，不是头孢菌素，不是头孢菌素，不是头孢菌素，是抗厌氧菌的头孢菌素是抗厌氧菌的头孢菌素是抗厌氧菌的头孢菌素是抗厌氧菌的头孢菌素！2525头孢菌素的研发方向头孢菌素的研发方向增加对酶的稳定性增加对酶的稳定性增加抗菌谱增加抗菌谱增加对阳性菌的作用强度（增加对阳性菌的作用强度（MRSAMRSA、VRSA)VRSA)增加对绿脓、不动杆菌的活性（增加对绿脓、不动杆菌的活性（G-)G-)。增加对厌氧菌的抗菌作用增加对厌氧菌的抗菌作用26265 5、单环、单环内酰胺类内酰胺类单环类单环类19781978年在美国年在美国新泽西州土壤培养液新泽西州土壤培养液中发现，现已合成，中发现，现已合成，迄今为止，上市的不迄今为止，上市的不多的如多的如 氨曲南氨曲南(G-)(G-)。2727关于头孢菌素注射剂的皮试问题关于头孢菌素注射剂的皮试问题无统一规定无统一规定无统一规定无统一规定，按说明书执行，（皮试液参考浓度，按说明书执行，（皮试液参考浓度，按说明书执行，（皮试液参考浓度，按说明书执行，（皮试液参考浓度300300300300 g g g g/ml/ml/ml/ml）.新编药物学新编药物学新编药物学新编药物学1 1 1 17 7 7 7版：版：版：版：47474747；国家处方集国家处方集国家处方集国家处方集化学药品和生物药品化学药品和生物药品化学药品和生物药品化学药品和生物药品 2009 2009 2009 2009版版版版（基层部分）：（基层部分）：（基层部分）：（基层部分）：36363636 无明确规定。无明确规定。无明确规定。无明确规定。马丁代尔药物大典马丁代尔药物大典马丁代尔药物大典马丁代尔药物大典（原著（原著（原著（原著35353535版）版）版）版）是安全的是安全的是安全的是安全的，过敏发生率很低（，过敏发生率很低（，过敏发生率很低（，过敏发生率很低（0.001%0.001%0.001%0.001%0.1%0.1%0.1%0.1%）,并不高于喹诺并不高于喹诺并不高于喹诺并不高于喹诺酮类及大环内酯类等常用的抗生素。酮类及大环内酯类等常用的抗生素。酮类及大环内酯类等常用的抗生素。酮类及大环内酯类等常用的抗生素。当代医学当代医学当代医学当代医学（学术版）（学术版）（学术版）（学术版）2008.3:1632008.3:1632008.3:1632008.3:163不需要作皮试不需要作皮试不需要作皮试不需要作皮试。目前尚无任何资料显示皮试可准确预测是否发。目前尚无任何资料显示皮试可准确预测是否发。目前尚无任何资料显示皮试可准确预测是否发。目前尚无任何资料显示皮试可准确预测是否发生过敏反应，亦无国际公认的皮实操作方法和判断标准。生过敏反应，亦无国际公认的皮实操作方法和判断标准。生过敏反应，亦无国际公认的皮实操作方法和判断标准。生过敏反应，亦无国际公认的皮实操作方法和判断标准。药学实践杂志药学实践杂志，2009:4002009:400目前，还是按说明书执行为好目前，还是按说明书执行为好。28286 6、碳青霉烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素品名品名原研公司原研公司上市时间上市时间首次上市国家首次上市国家硫霉素硫霉素默克公司默克公司无无无无亚胺培南亚胺培南（ImipenemImipenemImipenemImipenem）亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁 （1 1：1 1泰能）泰能）默克公司默克公司默沙东默沙东19801980年年19851985年年美国美国帕尼培南帕尼培南(PanipenemPanipenemPanipenemPanipenem)帕尼培南帕尼培南/倍他米隆（倍他米隆（1 1：1 1）日本三共日本三共19941994年年19941994年年日本日本美罗培南（美罗培南（MeropenemMeropenemMeropenemMeropenem）SumitomoSumitomo和和AstraZenecaAstraZeneca19941994年年意大利意大利厄他培南厄他培南(ErtapenemErtapenemErtapenemErtapenem怡万怡万之之,）默沙东默沙东20022002年年美国美国比阿培南比阿培南(BiapenemBiapenemBiapenemBiapenem)日本日本LederleLederle、美国惠、美国惠氏氏20022002年年日本日本多尼培南多尼培南ShionogiShionogi20052005年年日本日本2929碳青霉烯类药物的分类（结构）碳青霉烯类药物的分类（结构）碳青霉烯类药物的分类（结构）碳青霉烯类药物的分类（结构）3030 碳青霉烯类是一类非典型的、碳青霉烯类是一类非典型的、属时间依赖型内酰胺类抗菌药物。特点：（1）具有更耐酶的优势，特别是革兰氏阴性菌产生的酶。对多数对多数细菌产生的细菌产生的内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定(包括超广谱包括超广谱内酰胺内酰胺ESBLsESBLs)（2）广谱高效，对革兰氏阴性菌、阳性菌及厌氧菌均有较强的活性。，与第，与第3 3代头孢菌素无交叉耐药性。代头孢菌素无交叉耐药性。需氧需氧 G(+)G(+)菌：链球菌属，菌：链球菌属，MRSAMRSA等等 肠杆科菌：对肠杆科菌：对 ESBLESBL稳定性极高稳定性极高 糖非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动菌糖非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动菌 厌氧菌厌氧菌（3）长于其他内酰胺类抗菌药物的PAEPAE。3131抗革兰氏阴性菌强度：美罗培南美罗培南 益他培南益他培南 帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南抗革兰氏阳性菌强度：亚胺培南亚胺培南 帕尼培南帕尼培南 益他培南益他培南 美罗培南美罗培南 比阿培南比阿培南（有国产仿制品），对（有国产仿制品），对铜绿假单胞菌有更强铜绿假单胞菌有更强的抗菌活性，的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性均强于其他碳青霉烯类活性均强于其他碳青霉烯类 。3232碳青霉烯类抗菌谱碳青霉烯类抗菌谱碳青霉烯类抗菌谱碳青霉烯类抗菌谱、+厄他培南厄他培南+、+多尼培南多尼培南+、+美罗培南美罗培南+、+亚胺培南亚胺培南AmpcAmpcESBLESBL铜绿假单胞、铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌厌氧菌厌氧菌肠杆科细菌肠杆科细菌The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 20103333临床应用：临床应用：本类药物主要用于：本类药物主要用于：对其敏感的对其敏感的多重耐药需氧革兰阴性杆菌重症感染多重耐药需氧革兰阴性杆菌重症感染、医院、医院感染及免疫缺陷患者的感染，感染及免疫缺陷患者的感染，也用于需氧菌与厌氧菌混合感染的重症患者。也用于需氧菌与厌氧菌混合感染的重症患者。如败血症，感染性心内膜炎，腹膜感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、妇科及骨科感染。美罗培南和帕尼培南还可用于敏感菌所致的美罗培南和帕尼培南还可用于敏感菌所致的中枢神经系中枢神经系统感染统感染。碳青霉烯类的应用需严格掌握指征，以减少和延缓碳青霉烯类的应用需严格掌握指征，以减少和延缓铜绿假单胞菌等细菌耐药性的增加目前为止，是人铜绿假单胞菌等细菌耐药性的增加。目前为止，是人类所掌握的对抗细菌感染的最后杀手锏！类所掌握的对抗细菌感染的最后杀手锏！3434不良反应不良反应-1 过敏反应过敏反应 与青霉素等与青霉素等-内酰胺类抗生素可能出现内酰胺类抗生素可能出现交叉过敏。交叉过敏。中枢神经系统不良反应：头昏、抽搐、肌痉挛等，在中枢神经系统不良反应：头昏、抽搐、肌痉挛等，在脑中与脑中与r-r-氨基丁酸竞争受体，竞争性拮抗氨基丁酸竞争受体，竞争性拮抗GABAGABA，引起，引起中枢兴奋症状。中枢兴奋症状。碳青霉烯类的中枢等碳青霉烯类的中枢等不良反应属于浓度依赖型不良反应属于浓度依赖型，滴，滴注速度不要过快注速度不要过快 二重感染二重感染3535不良反应不良反应-2美国美国FDAFDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱可能诱发惊厥的风险。发惊厥的风险。亚胺培南诱发惊厥的风险亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素。霉烯类抗生素。动物试验的结果显示，动物试验的结果显示，亚胺培南与亚胺培南与-氨基丁酸受体氨基丁酸受体（GABA-receptorGABA-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和）的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南。美罗培南。在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中有有1/31/3的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗治疗。3636不良反应不良反应-3美罗培南主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、血小板增美罗培南主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、血小板增多等，偶有癫痫发作，但远低于亚胺培南。多等，偶有癫痫发作，但远低于亚胺培南。比阿培南主要为皮肤过敏、消化道症状。比阿培南主要为皮肤过敏、消化道症状。37377 7、内酰胺类与内酰胺类与内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂酶抑制剂的品种：酶抑制剂的品种：舒巴坦（舒巴坦（SulbactamSulbactam)克拉维酸钾（克拉维酸钾（ClavulanicClavulanic)他唑巴坦（他唑巴坦（TazobactamTazobactam)酶抑制作用：酶抑制作用：本身抗菌药物较弱，舒巴坦对不动杆菌具有较好抗本身抗菌药物较弱，舒巴坦对不动杆菌具有较好抗菌作用；菌作用；扩大了抗菌谱，增强抗菌活性；扩大了抗菌谱，增强抗菌活性；抑酶作用：他唑巴坦抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸钾克拉维酸钾舒巴坦；舒巴坦；不增强对不增强对-内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性。内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性。38387 7、内酰胺类与内酰胺类与内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂 内酰胺酶抑制剂的加入可使某些对内酰胺酶抑制剂的加入可使某些对内酰胺酶不稳定的青内酰胺酶不稳定的青霉素类或头孢菌素类如氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢霉素类或头孢菌素类如氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢哌酮等对产霉菌重新恢复其抗菌活性，并扩大了抗菌谱，哌酮等对产霉菌重新恢复其抗菌活性，并扩大了抗菌谱，氨苄西林氨苄西林-舒巴坦舒巴坦（2:12:1）阿莫西林阿莫西林-克拉维酸克拉维酸（5:15:1）同时有静脉及口服制剂同时有静脉及口服制剂 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸（15:1,15:215:1,15:2）哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦（8:18:1）头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦（2:12:1或或1:11:1）问题：问题：1 1、药动学：半衰期是否匹配？、药动学：半衰期是否匹配？-头孢曲松头孢曲松-他唑巴坦？他唑巴坦？2 2、药效学：两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用。、药效学：两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用。3 3、体内分布要相同或相近（可参考体内分布要相同或相近（可参考VdVd 值）值）3939酶抑制剂复合抗生素的适应症酶抑制剂复合抗生素的适应症适用于适用于 G(-)G(-)杆菌产酶株、耐药菌株包括部分产杆菌产酶株、耐药菌株包括部分产 ESBLsESBLs菌株、非发酵菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染染。混合感染：混合感染：G(+)G(+)、G(-)G(-)感染，需氧菌与厌氧菌混合感染感染，需氧菌与厌氧菌混合感染，包，包括腹腔、盆腔、口腔感染括腹腔、盆腔、口腔感染 中重度感染的经验治疗中重度感染的经验治疗不应用于不应用于：对氟喹诺酮类、氨基甙类、甲硝唑类产生的对氟喹诺酮类、氨基甙类、甲硝唑类产生的 对对G(-)G(-)杆菌的耐杆菌的耐药感染，严重感染。药感染，严重感染。非产非产内酰胺内酰胺酶耐药菌感染酶耐药菌感染4040内酰胺类与内酰胺类与内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂比较比较+头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦+NANA+替卡西林替卡西林-克拉维克拉维酸酸+哌拉西林哌拉西林-他唑巴他唑巴坦坦+氨苄西林氨苄西林-舒巴坦舒巴坦+阿莫西林阿莫西林-克拉维克拉维酸酸MRSAMRSA链球菌链球菌链球菌链球菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌鲍曼不动鲍曼不动鲍曼不动鲍曼不动杆菌杆菌杆菌杆菌铜绿假单铜绿假单铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌胞菌胞菌肠杆菌科肠杆菌科肠杆菌科肠杆菌科细菌细菌细菌细菌4141（二）二）二）二）氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 目前临床所用品种有目前临床所用品种有链霉素、新霉素，链霉素、新霉素，卡那霉卡那霉素素、阿米卡阿米卡星星，该类药物，该类药物对对G(+)G(+)肠杆菌科细菌有强大的杀菌作用，其中部肠杆菌科细菌有强大的杀菌作用，其中部分品种对分品种对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌亦有良好抗菌作用，本类药物均有不同亦有良好抗菌作用，本类药物均有不同程度的程度的肾、耳毒性肾、耳毒性，不宜作为一线药物应用，也不宜无指征地，不宜作为一线药物应用，也不宜无指征地局部应用。局部应用。氨基糖苷类系氨基糖苷类系浓度依赖性药物浓度依赖性药物，即在一定的药物浓度范围，即在一定的药物浓度范围内浓度愈高，杀菌活力愈强内浓度愈高，杀菌活力愈强,耳、肾毒性，用药期间应检测耳、肾毒性，用药期间应检测尿常规和肾功能尿常规和肾功能,小儿患者不宜用小儿患者不宜用，老年及肾功能减退患者宜，老年及肾功能减退患者宜慎用本类药物慎用本类药物。4242（三）（三）四环素类四环素类 广谱广谱。目前常见病原菌对本类药物耐药率高，。目前常见病原菌对本类药物耐药率高，且本类药物对且本类药物对骨骼、牙齿、肝、肾等脏器可引起较多骨骼、牙齿、肝、肾等脏器可引起较多不良反应不良反应，因此其临床应用仅限于因此其临床应用仅限于立克次体、布鲁菌（需联立克次体、布鲁菌（需联合治疗）、支原体属、衣原体属、霍乱、回归热合治疗）、支原体属、衣原体属、霍乱、回归热等感等感染。染。合成四环素类有合成四环素类有多西环素、米诺环素多西环素、米诺环素,对对肾功能肾功能的的影响小。影响小。4343替加环素替加环素的化学结构的化学结构Pankey GA.J Antimicrob Chemother.2005;56:470-480.米诺环素的派生物米诺环素的派生物,甘氨酰基取代米诺环甘氨酰基取代米诺环素的素的D D环第环第9 9位形成替加环素位形成替加环素(minocycline)分子式：分子式：C29H39N5O8替加环素替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体非典型病原体/厌氧菌厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制避免了四环素类的耐药机制4444替加环素替加环素 2011 2011年在中国大陆上市，年在中国大陆上市，代谢：替加环素在体内并不经过广泛的代谢，代谢：替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有只有微量的药物微量的药物形成代谢物，代谢物不具有任何抗菌活性形成代谢物，代谢物不具有任何抗菌活性 排泄：约排泄：约有有59%59%通过胆汁通过胆汁/粪便排泄消除粪便排泄消除，33%33%经尿液排泄经尿液排泄 不与细胞色素不与细胞色素P450P450相互作用，药物间相互作用很少素相互作用，药物间相互作用很少素 时间依赖性时间依赖性抗菌药物抗菌药物 有中至长时间抗生素后效应有中至长时间抗生素后效应(PAE)(PAE)，可延长给药间隔，每天，可延长给药间隔，每天2 2次次给药给药适应症适应症成人复杂性腹腔内感染，成人复杂性腹腔内感染，皮肤及软组织，社区获得性细皮肤及软组织，社区获得性细菌性肺炎菌性肺炎（适用于适用于18 18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏仅限于万古霉素敏感菌株感菌株)、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者）菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者）4545替加环素具有超广的抗菌谱替加环素具有超广的抗菌谱G+菌菌厌氧菌厌氧菌/非典型菌非典型菌广谱覆盖广谱覆盖 -内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂（除制剂（除三代头孢菌素、三代头孢菌素、碳青霉烯类碳青霉烯类）三代头孢菌素三代头孢菌素替加环素替加环素糖肽类糖肽类碳青霉烯类碳青霉烯类喹诺酮类喹诺酮类G-菌菌 耐药耐药G+菌菌耐药耐药G-菌菌 铜绿铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 014646（四）氯霉素 可用于伤寒及其他沙门菌属的敏感菌株所致的感染（现以氟喹诺酮类为首选用药），易透过血脑屏障，本品易引起骨髓抑制，严重者可发生再生障碍性贫血.4747（五）（五）大环内酯类大环内酯类1 1、经典大环内酯类：、经典大环内酯类：主要品种主要品种红霉素红霉素对溶血性链球菌、肺炎链球对溶血性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金葡菌、白喉棒状杆菌、百日咳杆菌、奈瑟菌、甲氧西林敏感金葡菌、白喉棒状杆菌、百日咳杆菌、奈瑟菌属、产气荚膜杆菌菌属、产气荚膜杆菌革兰阳性菌革兰阳性菌等具有良好抗菌作用等具有良好抗菌作用。对革兰阴性杆菌无抗菌作用对革兰阴性杆菌无抗菌作用。目前红霉素仍是军团病、肺炎支原体、肺炎衣原体等所致下呼吸目前红霉素仍是军团病、肺炎支原体、肺炎衣原体等所致下呼吸道感染的宜选药物道感染的宜选药物 。本类药物尚有本类药物尚有麦迪霉素麦迪霉素、交沙霉素交沙霉素、螺旋霉素螺旋霉素和和乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素，以及以及柱晶白霉素柱晶白霉素等，其等，其抗菌谱与红霉素相仿抗菌谱与红霉素相仿，但对部分，但对部分革兰阳革兰阳性菌的作用较差。性菌的作用较差。4848 新的大环内酯类药物新的大环内酯类药物阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素扩大了抗扩大了抗菌谱。对军团菌、支原体属、衣原体属及非典型分枝杆菌的作用菌谱。对军团菌、支原体属、衣原体属及非典型分枝杆菌的作用加强。加强。克拉霉素克拉霉素并可与其他药物联合用于并可与其他药物联合用于幽门螺杆菌幽门螺杆菌感染。感染。2 2、酮内酯类（、酮内酯类（ketolides)ketolides)由大环内酯类抗生素衍生的新型半合成抗生素，抗菌机制相似，由大环内酯类抗生素衍生的新型半合成抗生素，抗菌机制相似，对对G(+)G(+)球菌的耐药性低球菌的耐药性低，对，对红霉素敏感或耐药红霉素敏感或耐药的肺炎球菌、金葡的肺炎球菌、金葡球菌、链球菌、肠球菌均有良好的抗菌作用。与红霉素未见交叉球菌、链球菌、肠球菌均有良好的抗菌作用。与红霉素未见交叉耐药。对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体耐药。对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体和衣原体有一定的抗菌作用。和衣原体有一定的抗菌作用。泰利霉素（泰利霉素（telithromycin)telithromycin)：已上市。肝损害严重。：已上市。肝损害严重。赛霉素：赛霉素：雅培公司等。对各种呼吸道感染病原体有强大的抗菌活性，雅培公司等。对各种呼吸道感染病原体有强大的抗菌活性，特别是各种链球菌，包括特别是各种链球菌，包括对大环内酯耐药菌株、部分耐泰利霉素对大环内酯耐药菌株、部分耐泰利霉素链球菌有效链球菌有效。未发现严重肝损害。未发现严重肝损害。49493、达托霉素（daptomycin)抑制细菌DNA、RNA和蛋白质的合成。对G(+)菌，包括：MRSA、VRE、hVISA有抗菌活性。临床主要用于革兰氏阳性菌皮肤感染与右侧心内膜炎。对肺表面活性物质不稳定，不适用肺感染。常见不良反应：胃肠功能紊乱、注射部位反应皮疹、磷酸肌酸激酶上升。5050（六）（六）林可霉素类林可霉素类 有有林可霉素林可霉素和和克林霉素克林霉素。本类药物对金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等本类药物对金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革革兰阳性球菌兰阳性球菌具良好抗菌作用具良好抗菌作用。对脆弱拟杆菌等厌氧菌亦具抗菌活性对脆弱拟杆菌等厌氧菌亦具抗菌活性。在在骨组织中浓度高骨组织中浓度高，金葡菌骨髓炎及厌氧菌感染。，金葡菌骨髓炎及厌氧菌感染。克林霉素血药浓度高于林可霉素，口服吸收比林可霉克林霉素血药浓度高于林可霉素，口服吸收比林可霉素完全。素完全。有神经肌肉接头阻滞作用，引起呼吸肌麻痹。注意与麻醉药、肌松药合用要减量。静脉注射速度应小于20.04mg/min。5151（七）（七）多肽类抗菌药物多肽类抗菌药物1 1、万古霉素、去甲万古霉素万古霉素、去甲万古霉素:对对甲氧西林耐药葡萄球菌甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌、肠球菌属、草绿色链球菌属、草绿色链球菌G(+)G(+)等具强大抗菌作用。等具强大抗菌作用。适应证应为适应证应为：甲氧西林耐药葡萄球菌所致血流感染心内膜炎、骨髓炎、肺甲氧西林耐药葡萄球菌所致血流感染，心内膜炎、骨髓炎、肺炎、复杂性皮肤软组织感染等；炎、复杂性皮肤软组织感染等；对青霉素过敏的肠球菌心内膜炎患者；对青霉素过敏的肠球菌心内膜炎患者；对青霉素类或头孢菌素类过敏或经上述药物治疗无效的严重葡对青霉素类或头孢菌素类过敏或经上述药物治疗无效的严重葡萄球菌感染患者；萄球菌感染患者；对青霉素过敏或不过敏的血液透析患者发生葡萄球菌属动静脉对青霉素过敏或不过敏的血液透析患者发生葡萄球菌属动静脉分流感染者。分流感染者。去甲万古霉素对金葡菌作用强于万古霉素去甲万古霉素对金葡菌作用强于万古霉素。52522 2、替考拉宁替考拉宁:与与万古霉素抗菌谱相仿万古霉素抗菌谱相仿，但对溶血葡萄球菌和部，但对溶血葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌的作用较差。本品消除分表皮葡萄球菌的作用较差。本品消除半衰期长达半衰期长达4747100h100h，血清蛋白结合率血清蛋白结合率90%90%以上，主要自以上，主要自肾脏排泄肾脏排泄。本品的本品的肾、耳毒性较万古霉素少见肾、耳毒性较万古霉素少见。用于葡萄球菌属（包括。用于葡萄球菌属（包括耐耐甲氧西林菌株甲氧西林菌株）、肠球菌属等所致血流感染、肺炎、皮肤软组）、肠球菌属等所致血流感染、肺炎、皮肤软组织感染、骨髓炎等。织感染、骨髓炎等。3 3、多黏菌素类多黏菌素类 临床用者多黏菌素临床用者多黏菌素B B和黏菌素，由于该类药物和黏菌素，由于该类药物肾毒性和神经毒性肾毒性和神经毒性明显，目前已很少作为全身用药，主要供局明显，目前已很少作为全身用药，主要供局部应用。部应用。4 4、利利耐唑胺（斯沃）耐唑胺（斯沃）口服，与口服，与万古霉素抗菌谱相仿万古霉素抗菌谱相仿，用于，用于耐耐万古霉素的粪球菌感染万古霉素的粪球菌感染等严重感染。大肠埃希菌对其耐药。等严重感染。大肠埃希菌对其耐药。5353（八）（八）磷霉素磷霉素磷霉素钠磷霉素钠（注射剂）、（注射剂）、磷霉素钙磷霉素钙（片剂）（片剂）、磷霉素氨丁三醇磷霉素氨丁三醇（散剂）。（散剂）。其分子小，其分子小，与血浆蛋白不结合与血浆蛋白不结合，在，在组织体液中分布广泛组织体液