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狂犬病的诊断与治疗

n 2007年，在国际狂犬病控制联盟的倡议下，世界卫生组织、世界动物卫生组织及美国疾病预防控制中心等共同发起了“世界狂犬病日”，各国纷纷开展相应宣传活动，“共同努力，使狂犬病成为历史”。
概述

n 狂犬病是由狂犬病毒引发的急性、进行性、几乎不可逆转的脑脊髓炎，是人畜共患的急性传染病。因其有恐水特征，故又名恐水症，它是目前病死率最高的疾病。
n 1881年法国巴斯德认为本病的病原体是极小的生物，1903年Negri在狂犬病人尸脑部发现了包涵体，并命名为Negri小体，直至现在仍然是诊断狂犬病的标准之一。
病原学
n 狂犬病毒于1962年首次在电镜下被发现，一年后，对其形态结构进行了描述。随后在鸡胚组织、神经组织中增殖成功。
n 狂犬病毒属弹状病毒科拉沙病毒属，大小约75×180nm，病毒中心为单股负链RNA，狂犬病毒是拉沙病毒属的典型种。从感染动物或病人中发现的狂犬病毒称野毒株或街毒，街毒经过系列传代 称固定毒。
n 根据对不同毒株的血清学反应和单克隆抗体分析，将狂犬病毒分为5个血清型：
n 1血清Ⅰ型：为典型的狂犬病毒标准攻击毒株；
n 2血清Ⅱ型：拉哥斯蝙蝠病毒，从非洲分离到，包括6个亚型；
n 3血清Ⅲ型：马可拉原型株，在非洲分离出，包括5个亚型；
n 4血清Ⅳ型：杜文海格原型株，首先从南非分离到，以后从南非和中欧的蝙蝠中分离到，含有8个亚型；
n 5血清Ⅴ型：欧洲蝙蝠狂犬病毒。
流行病学
(一)传染源
n 病犬仍是狂犬病的主要传染源，其它传染源还有猫、狼、狐、獾、熊、臭鼬、蝙蝠等动物。近年来对世界上54个国家和地区狂犬病报告的综合分析表明，因犬所致的狂犬病占57％，野生动物所致占33％，因蝙蝠所致占10％。
n 国内由狂犬传播者约占80％一90％，其次是猫、猪及牛、马等家畜和野兽如狼、狐、狗獾等温血动物。

狂犬病的主要传染源
n 区域 　　　　　　　　　　主要宿主

n 亚洲 　　　　　狗，猫，猫鼬，
n 非洲 　　　　　狗，豺，猫鼬，狐狸
n 拉丁美洲 　狗，蝙蝠
n 北美洲 　臭鼬，浣熊，狐狸 ，蝙蝠
n 加勒比海地区 猫鼬
n 西欧 　　　　　狐狸 ，蝙蝠
n 东欧 　　　　　狐狸，狗

几乎所有的温血动物都可以感染狂犬病。
亚洲和非洲：狗是主要的传染源，猫也可以传染狂犬病。
欧美发达国家野生动物是主要的传染源。
n 各种家畜、家禽及小哺乳动物均对狂犬病有易感性，各种野生动物也能感染，总之，几乎所有的温血动物，包括禽类都可感染狂犬病。一种动物对同种动物传染的狂犬病更易感。
动物对狂犬病病毒的敏感性如下：
最敏感：狐狸、山狗、效狼、豺、狼、袋鼠和棉鼠。
敏感：地鼠、臭鼬、浣熊、猫鼬、蝙蝠、猫鼬、豚鼠、兔和其他啮齿类。
中度敏感：狗、牛、马、绵羊和灵长类。
低度敏感：负鼠。
(一)传染源（人传人？）
n 狂犬患者唾液中含有少量病毒，但人传人例子甚少。这是因为人唾液中病毒数量相当少，但这并不等于绝对不引起传染。人—人传播也有报道，如有6例角膜移植接受者发生狂犬病，调查表明每位角膜捐献者均死于有狂犬病症状的疾病或已证明患有狂犬病。
n 我国及欧美国家均报道过经口对口呼吸引起感染狂犬病的病例。埃塞俄比亚近年报道了两例人—人传播狂犬病，其一是被狂犬病患者咬伤手指后发病；另一例是被狂犬病患者在发病期间反复亲吻而发病。

健康家犬带毒
n 目前国内认为狂犬病毒可被“健康”动物所携带。
n 报告外观健康家犬带毒率平均为14．9％(8％一25％)。
n 1973年印度报导1例为健康家犬咬伤男童，42天后死于狂犬病者，而该家犬健在4年之久，并13次从其唾液中分离到狂犬病毒。
n 我院收治病人中，有5条犬咬人致病后仍健在，内有一幼犬，待患者发病死亡时，该犬己长大且又生育小犬。因此证实狂犬病毒可在动物中隐性感染和“健康”携带。
n 1992年广东省曾用免疫荧光方法进行过“健康”犬带狂犬病毒的调查，结果阳性率为17%；
n 1999年武汉生物制品研究所用多种方法调查了广西地区102份外观“健康”犬脑标本，结果4份狂犬病毒阳性；
n 四川省15个地市抽样采集：“健康”犬的唾液标本；用快速狂犬病酶联免疫诊断试剂进行检测，结果3126份犬的唾液标本中，阳性61份，阳性率为1．95％。
(二) 传播途径
狂犬、病猫、病狼等动物的唾液中含病毒量较大，于发病前3—5天即具传染性。人主要通过咬伤传播，也可由带病毒唾液经各种伤口和抓伤、舔伤的粘膜和皮肤而入侵。
n 其他途径：
n 1.剥狗皮：可通过对病犬宰杀、剥皮、切割等过程而被感染，可能和体表皮肤有隐性破损有关。国外已有多例报告，我院有2例，一例发病前14个月曾剥狗皮，另一例发病前40天剥狗皮时手指碰破。

n 2.从粘膜入侵：
n 含毒唾液污染人的眼结膜、口腔、肛门和外生殖器粘膜也可造成感染。广东报告一例女婴，自养狗舔肛门、会阴，2—3天前突然咬死家禽后被打死，后患儿发病，入院四天死亡，临床及尸检证实为狂犬病。广西报告一狂犬患儿母亲，曾替其子缝补衣服，后发病死亡，疑为口腔粘膜感染。
n 3.呼吸道传播：
n 偶因吸入蝙蝠群居洞穴中含病毒气溶胶而感染。经莹光抗体法检查，可在其体肺上皮细胞、肺气管细胞、肾细胞中发现有狂犬病毒的抗原。

n 综上所述，狂犬病毒主要通过破损的皮肤粘膜进入体内，但也可能通过皮肤的隐性破损或呼吸道感染。因此医护人员、密切接触者、实验室工作人员在检查或接触狂犬患者或进行实验时要进行严密隔离，如穿隔离衣裤、鞋，戴口罩、手套、必要时加防护镜
（三）人群易感性
n 人被病犬咬后的发病率约为15％一30％，被病狼咬伤后为50％一60％。若及时伤口处理和接种疫苗后，发病率可降为0.15％左右
狂犬病的易感人群和分布特征
n 不同性别、不同年龄组人群普遍易感
n 发病人群中不同性别、年龄、职业的差异系因接触犬机会的多少所致
n 亚非国家：病例性别、年龄分布特征:男性多于女性，青少年发病较多
n 欧美国家：人群分布有一定职业性，以野外考察、旅游者等与野生动物接触的人群多见
儿童狂犬病的特殊性
n 发病率高，15岁以下儿童占发病数的40％以上。
n 极易咬伤头面部、颈部及上肢。
n 被抓伤或咬伤后，未及时告诉监护人，未能得到及时处置，所以容易被忽视。
与发病有关因素有

n ①咬伤部位及程度
n ②伤口处理情况
n ③咬伤时情况
n ④有无及时全程注射狂犬疫苗。
n ⑤被咬者有免疫功能低下或免疫缺陷者。
如未做预防接种的头面部伤口深者发病率80%，伤口浅者30—40%；躯干及肢体浅表伤者的发病率为15%。

发病机制与病理解剖
狂犬病致病机理

病理解剖
病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，以大脑的海马回、延髓、脑桥、小脑等处为重。可见内基氏小体
临床表现
n 潜伏期：长短不一，5d—1年以上，一般为1—3个月大多在3个月内发病，大于半年者约占4%—10%，大于1年以上者约1%，文献报道最长为19年或更长。
n 影响潜伏期长短的因素为：年龄、伤口部位、伤口深浅、病毒数量及毒力、是否狼、狐等野生动物咬伤、受伤后是否扩创处理、是否按种疫苗。受寒、惊吓、劳累或悲痛可能为发病诱因
(一)前驱期
n 常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适，类似感冒，继而出现恐惧不安，烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。最有意义的早期症状是，在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉，约发生于80%的病例。这是由于病毒繁殖刺激神经元，特别是感觉神经元而引起，此症状于维持数小时至数天。
n 本期持续1—2d，很少起过4日以上。
(二)兴奋期
n 1.高度兴奋状态，突出为极度恐怖表情、有大难临头的预兆感;
n 2.恐水、怕风、发作性咽肌痉挛;
n 3.体温常升高(38—40℃);
n 4.咽肌、声带痉挛，风、光、声均可引起咽肌痉挛。
n 5.交感神经功能亢进
n 6.神志多清晰，极少有侵人行为，少数病人可出现精神失常，幻视幻听、冲撞号叫等;
n 7.其他少见临床表现
n 8.病程进展很快，多在发作中死于呼衰或循环衰竭。本期约1—3日。
(三)麻痹期
n 患者渐趋平静，有时尚可勉强饮水吞食，反应减弱或消失，进入全身弛缓性瘫痪。由于咽喉肌痉挛和恐水症状的消失，给医患造成的印象似乎病人在好转中，但很快出现心衰、呼衰死亡。临终期患者可出现昏迷状态。
n 该期持续时间较短，一般仅为6—18小时。
狂犬病早期特殊临床表现
n 1 上感型
n 患者起病时有发热、乏力、咳嗽,多伴有鼻塞、咽痛及咽部不适,甚至胸痛,咽部充血及扁桃体增大,白细胞正常或偏高,有时肺纹理增粗、模糊,酷似上呼吸道感染,经相应治疗无效。
n 本型临床较常见。一般认为上感症状是许多感染性疾病的非特异性早期临床表现。
n 2　胃肠型
n 胃肠型患者起病时可出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻,甚至肠积气、积液、肠鸣音消失、无便,呈麻痹性肠梗阻样表现,有的呈急腹症样改变,经相应治疗无效一般认为引起此类症状可能是狂犬病毒直接作用于消化道引起自身免疫反应造成消化道损伤所致,也可能是严重的毒血症引起中毒性肠麻痹。
n 3 泌尿系感染型
n 有报道该型患者起病时可出现尿急、尿频、尿痛,甚至出现少尿及尿时淋漓不尽,排尿困难,同时伴有发热、全身不适。白细胞增高,尿蛋白阳性,镜下有白细胞,严重者尿素氮升高,酷似泌尿系感染或急性肾功能衰竭,经应用抗生素及相应治疗无效。
n 一般认为引起该类症状可能系狂犬病毒除侵犯神经系统外也可直接侵犯泌尿系统或感染较弱的狂犬病毒长期潜伏于体内,引起机体自身免疫反应造成泌尿生殖系统损伤。
n 4 生殖系统异常改变型
n 4.1　阴茎异常勃起。该型患者往往突出表现为阴茎勃起,每2~3min发作一次,发作时伴有阴茎疼痛,可见少许异常分泌物溢出,可有腰部不适及下腹疼痛,伴或不伴尿急、尿频、尿痛等。有时排尿时喜强力扭扯阴茎,每次发作持续20~30min。无畏寒、寒战、血尿等,血、尿常规检查正常。
n 4.2　频繁射精。患者阴茎异常勃起,随即频繁射精,每天数次至10余次,同时有恐慌,痛苦状,极度乏力、意识恍惚等,查体龟头可有少许精液残迹。此症状可持续4~6d。
n 4.3　外阴阵发性剧痛。患者发病后以持续性、阵发性加重的外阴剧痛为主要临床表现,查体无异常改变。
n 以上三种生殖系统异常经相应治疗无效。文献报道引起此类症状者多见于动物咬伤腹部以下某个部位,结合狂犬病发病机制,一般认为可能是狂犬病毒直接侵害阴茎、盆腔及腹下神经,从而引起阴茎异常勃起和(或)在此基础上的频繁射精,部分患者出现外阴剧痛。

n 脑症状型
n 发病时可有发热、头痛、恶心、喷射性或非喷射性呕吐,呕吐胃内容物,以进食后为著,同时伴有全身乏力不适、厌倦或伴有肢体运动功能障碍。查体颈部无明显抵抗感,可出现对称性或非对称性肌力障碍,无病理反射,脑脊液检查正常或呈病毒感染样改变。
n 5.2　精神分裂症型　
n 患者可有心慌不安、皮肤奇痒,有蚁样感,情绪紧张。坐立不安、喜吐唾液,甚至躁动、乱喊乱叫,多伴有失眠。甚至部分患者始终没有恐水、恐风。查体无明显定位体征,酷似精神分裂症。
n 以上二者按相应治疗无效。一般认为其发病机制可能系狂犬病毒侵害神经系统,直接造成脑实质损伤所致。
n 6 脊髓炎型
n 患者可有发热、下肢疼痛不适,对称性或非对称性下肢感觉、运动障碍的弛缓性瘫痪,并伴有感觉平面改变及深、浅反射的降低或消失,脑脊液检查正常或呈病毒感染样改变,血、尿常规检查正常。大剂量激素、维生素、能量合剂、抗生素等治疗无效。该型患者临床多见于带毒动物咬伤下肢,且大都注射过狂犬疫苗,部分患者无明显三恐征,多误诊为急性脊髓炎、格林-巴利综合征、脊髓灰质炎等。
n 其发病机制为狂犬病毒侵害脊髓及延脑所致。
n 7 神经炎型

n 患者可有发热、对称性双下肢和(或)双上肢感觉、运动障碍,乏力明显,部分可出现面神经及其他末梢神经样改变,酷似神经炎,经相应治疗无效。
n 其机制尚不明了。
n 8 心肌损害型
n 有报道,患者因劳累后突然出现烦躁不安、咳嗽、咳白色泡沫样痰,痰中带少量血丝,伴有胸闷、憋气,有的患者可出现胸骨处心前区剧烈的压榨痛。查体呈急性心力衰竭及心肌梗样改变,并可出现心电图的改变(提示心肌缺血、坏死,甚至心律失常),相应治疗无效。
n 一般认为引起心肌损害的原因可能是狂犬病毒作用于迷走神经、交感神经节和心脏神经节所致。也有人认为心肌损害系狂犬病病毒直接侵害心肌。
n 9 败血症型
n 患者较急起病,可有高热,全身酸痛不适,部分有头痛,甚至出现痉挛、抽搐。查体可出现重病容及休克体征。血象示白细胞极度偏高或明显减少,酷似败血症。但血培养阴性,抗生素治疗无效。
n 其原因可能系狂犬病病毒毒素侵入血液引起严重病毒血症所致。
n 10 出血型
n 有报道患者因上腹痛,继之发热、呕血起病,或单纯呕吐咖啡色物,继之烦躁、惊恐起病。查体急性病容,精神差,恐惧、烦躁,面色灰暗,呼吸困难,口中流涎或不断涌出暗红色血性液体。经镇静、吸氧、强心、抗感染、止血等综合治疗疗效差。研究认为引起上述症状的原因可能系交感、副交感神经功能紊乱所致应激性溃疡。但一般报道均未作病理解剖,故出血部位不明。

狂犬病的整个病程，包括前驱期在内，平均6—8日。

特异性检测
n 1.抗体检测：测定血清中和抗体对未接种疫苗者有诊断价值。但由于病程第8天前不易测出，而患者发病后很快死亡，故意义不大。接种疫苗者，如中和抗体大于1：5000仍有诊断价值。
n 但若患者脑脊液中的特异性抗体阳性，可不考虑有否狂犬病免疫史，而认为是狂犬病毒感染的指标。
n 2.抗原检测：应用荧光抗体法可在脑组织涂片、角膜印片、冷冻皮肤切片等查病毒抗原，数小时内可得结果。其他尚有单克隆抗体检测病毒的糖蛋白等。
n 抗原检测的敏感性高于抗体检测，颈部发际皮肤活检标本及脑活检标本的抗原检测阳性率高于角膜印片
n 3.PCR：
n PCR技术检测狂犬病毒RNA于20世纪90年代初兴起，方法为从未稀释的唾液、脑组织或其它组织中提取核酸，PCR法完成RNA的逆转录和CDNA的扩增，引物源于狂犬病毒N蛋白基因的序列。该方法的敏感性；特异性均较高。

诊断与鉴别诊断
临床诊断
n 1. 流行病学：有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史。
n 2. 临床表现：兴奋、狂躁、恐水、怕风、咽喉痉挛，或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出现麻木、感觉异常等。
n 3. 体检：扇风实验、饮水实验阳性。
n 4.实验室检查：WBC及N升高。脑脊液细胞数可稍增多（大多在200以内，以淋巴细胞为主），蛋白质可轻度增高，糖及氯化物正常。
入院后的实验室诊断：
n 免疫荧光抗体法检测抗原
n RT－PCR方法检测病毒核酸
n 死后的实验室诊断
n 脑组织中病理切片存在Negri 体
n 脑组织标本中分离到病毒
n 脑组织标本抗狂犬病毒荧光抗体染色阳性
狂犬病诊断标准(中华人民共和国国家标准)
3.1 流行病学史
有被犬、猫或其他宿主动物舔、咬史。
3.2  临床症状
3.2.1        愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、刺痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧，对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。
3.2.2        “恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进（流涎、多汗、心律快、血压增高），继而肌肉瘫痪或颅神经瘫痪（失音、失语、心律不齐）。
3.3 实验室检查
3.3.1 免疫荧光抗体法检测抗原：发病第一周内取唾液、鼻咽洗液、角膜印片、皮肤切片，用荧光抗体染色，狂犬病病毒抗原阳性。
3.3.2 存活一周以上者做血清中和试验或补体结合试验检验抗体、效价上升者，若曾接种过疫苗，中和抗体效价需超过1:5000。
3.3.3 死后脑组织标本分离病毒阳性或印片荧光抗体染色阳性或脑组织内检到内基氏小体。
3.4 病例分类
3.4.1 临床诊断病例：具备3.1加3.2.1或3.2.2。
3.4.2 确诊病例：具备3.4.1加3.3的任一条。

鉴别诊断
n 1.破伤风 破伤风有外伤史，患者牙关紧闭、苦笑面容及角弓反张等特点，而无高度兴奋、恐水症状。预后良好。
n 2.病毒性脑膜脑炎 病毒性脑膜脑炎早期多有意识障碍和脑膜刺激征，对症治疗后大多康复。

n 3.类狂犬癔病 多见于女性，有被动物咬伤史，可出现咽肌痉挛，恐惧感甚至恐水症状，但不发热、无怕风、流涎和瘫痪，暗示说服和对症治疗后顺利恢复。
n 4.接种后脑炎 接种狂犬病疫苗后偶可出现发热、肢端麻木、运动失调、各种瘫痪等称疫苗接种后脑炎或疫苗接种后多发性神经炎，采用肾上腺皮质激素后多可恢复。
误诊分析
n 本组17 例中
n 误诊为格林巴利综合征8 例, 其中以饮水呛咳、吞咽困难误诊为颅神经型格林巴利综合征5 例, 因四肢软瘫, 吞咽困难呼吸费力误诊为全身型格林巴利综合征3 例;
n 因发热、易怒、烦躁、意识模糊、精神异常误诊为病毒性脑炎4 例, 其中3 例曾去精神病院就诊;
n 3 例病前均因生气而发病, 临床表现以发作性抽搐为特点, 有夸张特点, 误诊为癔病性抽搐;
n 2 例均以被咬伤肢体开始出现麻木、疼痛、无力为首发症状, 误诊为周围神经病变。
治疗
n 病死率几达100％，以对症综合治疗为主，包括：
n 1.严密隔离病人，防止唾液污染，尽量保持病人安静，减少光风、声等刺激，狂躁时用镇静剂。
n 2.加强监护治疗，包括给氧、必要时气管切开，纠正酸中毒，维持水电解质平衡。有心动过速、心律失常、高血压等可用β受体阻滞剂或强心剂。有脑水肿时给予脱水剂。
n 3.免疫及抗病毒治疗
n ①人抗狂犬病球蛋白可直接脑室或颈椎侧方注入脊髓腔；
n ②干扰素300万—500万单位肌注；
n ③白细胞介素2—3万单位肌注，5—8次为一疗程；
n ④狂犬病单克隆抗体，是研究方向。
预防
n (一)管理传染源
n 禁止或控制养犬。养犬应做好预防接种(大面积给家犬注射兽用狂犬病毒疫苗) ，发现野犬应消灭，病死动物应予焚毁或深埋处理，切勿剥皮，对进口动物检疫。

n (二) 咬伤后的处理原则
n 在流行区内被犬或其他动物咬伤后均应及时有效地处理伤口和进行全程免疫。

WHO：咬伤程度的分级和处理意见
级别 状态 处理意见
I级 触摸动物,被动物舔及完好 一般不需处理
的皮肤

II级 轻度咬伤无防护皮肤，无出血 应接种狂犬疫苗
性轻微抓伤或擦伤、舔触破损皮肤

III级 一处或多处皮肤被穿透性 应接种狂犬疫苗、
咬伤或被抓伤出血, 唾液 抗血清或免疫球蛋白
污染粘膜
n 在上述原则下,对免疫功能低下者建议首剂狂犬疫苗 剂量加倍
如果非流行区明显健康的猫或狗被隔离观察或被实验室检验后证实未感染狂犬病毒，则可以终止治疗。本条款不提倡在中国国内使用。
暴露于啮齿动物（包括鼠、兔等），也需要暴露后免疫治疗。

预防免疫，越早越好
（三）伤口处理
目的是尽可能多地清除局部感染的病毒
物理方法清除病毒颗粒
化学作用灭活剩余的病毒
立即用流动的水、肥皂水或含有清洁剂的水强力冲洗伤口；
严重伤口的处理：
伤口的清创处理请咨询外科.除非是动脉，否则延迟缝合伤口.然后使用酒精 (70%)或碘酊消毒；伤口一般不予缝合或包扎以便排血引流，防止病毒传入神经纤维；若咬伤头颈部、手指或严重咬伤时，除用疫苗外，还需用抗狂犬病免疫血清在伤口及周围行局部浸润注射。伤口如能及时彻底清洗消毒，可明显降低发病率；
尚要注意预防破伤风及细菌感染。
（四）预防接种
n 1.主动免疫：
n （1）狂犬疫苗：WHO推荐的狂犬疫苗
n Vero 细胞纯化疫苗 (PVRV)
n 人二倍体细胞纯化疫苗 (HDCV)
n 鸡胚细胞纯化疫苗 (PCEC)
n 鸭胚纯化疫苗 (PDEV )
n ①人二倍体组织培养疫苗（HDCV）：
n 该疫苗1964年由Wiktor发明，1974年首次获准生产，并于1978年商品化。人二倍体细胞为正常核型细胞，无致癌性。HDCV不含任何神经毒因子；不含任何外源动物杂质，故重复注射有良好的耐受性。本疫苗优点为接种后抗体出现快，在14天时几乎达100%阳转，且抗体水平高，持续时间长，5年仍有中和抗体存在，注射后反应轻微。
n 目前该疫苗在美国、加拿大、大多数欧洲国家和几个亚洲国家使用已成为评价任何一种人用新型疫苗的标准疫苗。
n 但该疫苗的价格昂贵，在美国用HDCV暴露后处理一个疗程的费用高达1000多美元，而在巴基斯坦用Semple疫苗进行全疗程处理只需2．5美元，这样就限制了该疫苗在发展中国家的使用。
n ②原代细胞培养疫苗 ：
n 如原代地鼠肾组织培养狂犬病疫苗(PHKC-RV)，该疫苗首先由Kissling提出,并由Fenje进一步发展，是将狂犬病毒株固定毒适应到地鼠肾细胞上生产灭活的疫苗.目前我国各生产单位正逐步采用改进的浓缩、精制PHKC-RV，但该疫苗也有引起严重过敏反应的报道。
n ③.传代细胞系疫苗：
n 如Vero细胞疫苗，1984年由法国Merieun研究所研制成功，20世纪80年代和最近的大量实验证明，无论用作暴露前人体免疫或暴露后处理，Vero疫苗均获得很好的免疫效果。由于Vero细胞较人二倍体细胞能生产较高滴度的狂犬病毒，并可利用微载体技术进行工业化大罐培养，因而其价格较HDCV便宜。进口Vero细胞疫苗如维尔博因其免疫接种效果好及过敏反应极少而成为当今WH0推荐产品。
（2）方法：
①暴露前预防：
n 对高危人群如暴露于狂犬病的工作人员，要预先作疫苗注射。全程3针，WHO建议的方案为0、7、28天于三角肌注射三剂疫苗，并每两年加强一剂。 (人二倍体细胞疫苗1ml或地鼠肾细胞疫苗 2m1)。
暴露前免疫的优点
n 保护
q 高暴露风险的职业人群
q 狂犬病高发地区，如果有足够的疫苗供应，可以建议儿童接受暴露前免疫而获得抗体保护
q 那些可能意识不到暴露的人或没有条件及时进行暴露后处理的人
n 简化
q 与暴露后免疫相比，可减少所需疫苗的针次和剂量
n 避免
q 使用抗狂犬免疫球蛋白

目标人群
n 持续暴露风险的对象 必须接种
Û 狂犬病诊断、研究和生产者，以及实验室工作人员
n 频繁暴露风险的对象 应当接种
Û 护士、医务工作者、宠物主人、动物管理员、旅行者和兽医
n 儿童 应该考虑接种
Û 5-15岁的儿童被咬伤的风险高于普通人
q 体形小不足以吓退动物
q 他们意识不到危险而且也不能避免危险的行为
q 他们不能保护自己，难以逃离攻击
q 他们的身高使头面部特别易受攻击，造成发病率高
Û 儿童狂犬病发病的速度快于成人
②暴露后预防：
n 到目前为止，使用或已经使用过的疫苗接种程序至少有21种。
n 目前我国推荐方案：
n 在O、3、7、14、30和90天(最后一剂非强制性)于三角肌注射5～6剂1.0ml／剂疫苗，咬伤严重者在0天同时注射人或马的狂犬病免疫球蛋白；
n 常用方案：
n 全程5针，在0、3、7、14、30日各肌内注射l针；
n 如严重咬伤可全程10针，在当日至第六日，以及10、14、30、90日各肌内注射l针。

n 一般情况下，全程接种狂犬病疫苗后体内抗体水平可维持至少1年。
n 如再次暴露发生在免疫接种过程中，则继续按照原有程序完成全程接种，不需加大剂量；
n 全程免疫后半年内再次暴露者一般不需要再次免疫；
n 全程免疫后半年到1年内再次暴露者，应当于0和3天各接种1剂疫苗；
n 在1-3年内再次暴露者，应于0、3、7天各接种1剂疫苗；
n 超过3年者应当全程接种疫苗。
既往5针全程免疫者的暴露后免疫程序
（2005版中国药典）
全程免疫后1年内者只需要接种2剂量，
全程免疫1年后需要全程接种疫苗，
3年内全程免疫，并进行过加强免疫者，只需要接种2剂量，
全程免疫，并进行过加强免疫但超过3年者，需要全程接种疫苗，

n 下面情况应进行全程的暴露后接种(5针肌肉接种方案)，包括III类暴露一定要使用抗狂犬免疫球蛋白：
q 没有接种记录或没有完成全程5针接种；
q 所接种的疫苗效价不够或 疫苗质量不可靠；
q 免疫水平低下者；
q 最后一次加强狂犬病疫苗已超过3年。
狂犬病疫苗的注射部位
③注射方法：肌内注射，成人必须在上臂三角肌内，儿童注射于大腿肌内前外侧区，不要在臀部注射。
（3）效果：可明显降低发病率，接种后的发病率国外为0.015—0.04%，国内报告为0.15%（0.016—0.48%），接种组的发病率约为未接种组的1%。
（4）失败原因：①接种过晚（咬伤后10天才开始接种）；②接种量不足；③病毒毒力过强；④各种不良因素，如过劳、受寒、酗酒、浓茶、咖啡等刺激性饮料（可使潜伏于体内的病毒提早发病）。

狂犬病疫苗引起哪些常见的不良反应
n 局部反应（<5%）
q 红晕、浸润：12～24小时出现，48～72小时消退
q 疼痛、压痛：12～24小时出现，48小时～7天消退
q 硬结：7天至2～3月
q 淋巴结肿大、淋巴腺炎：24小时至1～2周或更长

n 全身反应（0.68%～1.31%）
q 发热：8～24小时，24～48～72小时消退
q 毒性症状：头晕、头痛、乏力、全身不适，1～2天消退
q 胃肠道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。1～2天消退
q 特殊皮疹：5～7天出现，7～10天消退。
q 其它：荨麻疹或血管神经性水肿等，需要治疗。
2.被动免疫：
n 由于接种狂犬病疫苗后尚需1～3周才能产生有效的抗体，故疫苗联合被动免疫制剂才是较完整可靠的预防方案。
n 已经使用或正在试用的被动免疫制剂有四种，即抗狂犬病马血清、人抗狂犬病免疫球蛋白、人源性抗狂犬病单克隆抗体、基因工程Vh单域抗体。
被动免疫的原理
在第 0,3,7,14,28天使用单剂量人二倍体细胞培养的狂犬病疫苗后
狂犬病毒抗体滴度的变化。
在疫苗能够产生可检测到的抗体之前（7天），
抗狂犬病免疫球蛋白在患者被感染后的第一周提供被动保护。
如咬伤严重或咬伤部位在头、面、颈、手部，或确系狂犬咬伤，应尽快使用抗狂犬免疫血清（最好在72小时内）.
抗狂犬病免疫球蛋白/血清的使用方法
n 在局部伤口内部和周围尽可能多地浸润注射抗狂犬免疫球蛋白/血清以中和病毒，如伤口多时可以全部用于局部。
n 剂量： 人抗狂犬免疫球蛋白/血清: 20 IU/kg 体重
马抗狂犬免疫球蛋白/血清: 40 IU/kg 体重
n 使用马抗狂犬免疫球蛋白/血清之前要进行皮肤过敏试验。
n 剩余的抗狂犬免疫球蛋白/血清应当在远离疫苗接种的部位肌肉注射。如果伤口面积大，可以将抗狂犬免疫球蛋白/血清用生理盐水稀释后再浸润注射。
n 不可以和疫苗使用同一支注射器。
特殊情况下的免疫（1）
n 伤后延误处理时间如何处置？
q WHO推荐任何时间均应按新伤者的方法处理，已经愈合伤口不再进行伤口处理。

n 延误情况下是否使用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清？
q 伤后注射第一针疫苗超过7天者，可不需要使用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清。

n 延误情况下，疫苗的接种日程？
q 疫苗可以按照原来日程注射。
n 免疫水平低下者，如何处理？
q 严格按WHO推荐的要求处理，方法、剂量、时间应更加严格的执行，II类伤者应加用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清。
n 过敏体质者如何进行免疫接种？
q 疫苗过敏
可选择换用另一品种疫苗，仍然发生过敏者，可到医院就诊进行抗过敏治疗，完成全程疫苗的注射。
q 抗狂犬病血清脱敏注射仍然过敏
停用抗狂犬病血清改用人源狂犬病特异免疫球蛋白。
n 没有条件注射抗狂犬病免疫球蛋白情况下如何处置？
q 因使用抗狂犬病免疫球蛋白或抗狂犬病血清具有不可替代性，因此，目前无明确的替代方案。
q 对于确实无制品来源者，可否尝试性首针加量？

n 疫苗使用过程中注意事项？
q 忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈运动等。（2005版国家药典）

n 疫苗联合使用？
q 由于狂犬病具有极高的致死性，应优先注射狂犬病疫苗。
n 全程接种中混用不同品牌疫苗、不同工艺同类疫苗？
q WHO建议：全程接种中尽量不混用不同品牌的疫苗，当遇不可避免的情况时，应使用细胞培养疫苗。

n 被注射过兽用狂犬疫苗的动物咬伤后，是否要注射狂犬病疫苗？
q 基于CDC无法对每一只动物接种兽用疫苗后的免疫结果进行评价；所以建议伤者注射狂犬病疫苗。
妊娠妇女接种狂犬病疫苗的有关问题
n 疫苗有两种：减毒活疫苗和灭活疫苗。减毒活疫苗：在体内会呈现一过性的类似自然感染的过程，其中某些病毒能通过胎盘屏障致使胎儿出现畸形、异常；灭活疫苗是将病毒彻底灭活，疫苗中不存在活病毒，因此不会对胎儿致畸。
n 现代狂犬病疫苗已经进行了高度纯化，不含有目前已知的100多种能引起胎儿致畸、致瘤、致突变的药物，因此是安全的。
n 狂犬病是致死性疾病，暴露后接种狂犬病疫苗无任何禁忌症；到目前为止尚无由于接种狂犬病疫苗而引起胎儿致畸、异常的报道。
暴露后免疫失败分析
n 伤口未处理或未及时处理
n 没有同时使用抗狂犬免疫球蛋白
n 抗狂犬免疫球蛋白没有浸润注射于伤口周围或在伤口周围浸润不充分
n 没有及时接种疫苗或延误处理时间
n 免疫水平低下
n 免疫功能状态: 如60岁以上者、患有某些慢性疾病(如肝硬化、尿毒症、肿瘤等)、严重营养不良、免疫缺陷病、病毒感染尤其是单纯疱疹病毒感染)、内毒素血症、应用免疫抑制剂等导致机体免疫功能低下的情况下，接种效果往往欠佳，需增加疫苗的剂量来解决。
n 而有报道在疫苗接种的同时加用干扰素可提高保护效果。
通常情况下，免疫失败的绝大部分原因是由于暴露后免疫处理不当。
狂犬病疫苗的抗体检测
n 世界卫生组织推荐两种标准的抗体检测方法：
q 小鼠中和法
q 快速免疫荧光灶抑制试验（RFFIT）
n 目前国内所用的ELISA试剂盒均无国家证书
n ELISA方法测定的是总抗体，不代表具有保护性的中和抗体水平，其结果仅供参考。
WHO：对暴露后的处理原则
n III 度咬伤必须按下法处理
1.立即彻底清洁、处理局部伤口
2.立即注射马或人的抗狂犬免疫球蛋白
3.立即注射狂犬疫苗

注意：
该处理程序无任何禁忌征
由于潜伏期长，即使咬伤后数月的病人也应与被刚咬伤者一样同法处理