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肺泡蛋白沉积症的治疗进展
肺泡蛋白沉积症 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP) 是 Rosen 等于 1958 年首先报道的一种少见的肺部疾病。PAP 的病理学特征为肺泡及细支气管腔内充满无定形的过碘酸雪夫 (periodic acid-Schiff,PAS) 染色阳性的磷脂蛋白样物质。过量的磷脂蛋白样物质沉积导致患者肺通气和换气功能障碍，引起进行性呼吸困难等。
 PAP 分为先天性、继发性、免疫性三类，其中约 90％为免疫性。长期以来临床治疗方法主要是全肺灌洗术 (whole lung lavage，WLL)，但近年来随着医学界对 PAP 发病机制认识的进一步深化，一些新方法逐渐应用于临床实践中。现将 PAP 的治疗研究进展综述如下。
 1 支气管肺泡灌洗：Ramirez1965 年首次使用支气管肺泡灌洗术治疗 PAP 后，此方法已成为目前治疗 PAP 的首选手段，有效率约为 85％。支气管肺泡灌洗通过去除 PAP 患者体内过量的肺泡磷脂样物质、抗 GM-csF 抗体、肺泡巨噬细胞 (GM-csF 的靶细胞)，从而改善 PAP 患者的肺功能，缓解患者症状。
临床工作中肺泡灌洗术主要有两种形式：(1) 全肺灌洗术：患者全身麻醉后行双腔气管内插管，灌洗下侧肺，上侧肺行机械通气，灌洗单侧肺常需要 10~20 L 生理盐水。WLL 的优势为灌洗较彻底，效果显著，疗效维持时间长，因此仍是目前治疗 PAP 最有效的方案。
但 是 WLL 时需要患者行全身麻醉准备，灌洗液体量大，耗费时间长，并非所有患者可耐受，特别是婴幼儿、老年人，或机械通气也不能改善低氧血症的 PAP 患者，可在体外循环支持下或采用高频通气技术辅助对以上人群进行 WLL。(2) 支气管镜下分段肺泡灌洗术：患者局部麻醉后在支气管镜下行肺叶或肺段灌洗治疗，灌洗单叶肺每次需 200~300 ml。
此方法优势为灌洗液量少、操作时间缩短，灌洗造成的不良反应较轻，适用于不能耐受全身麻醉或单侧肺通气的患者。但是因其单次灌洗液量少，可能造成灌洗不彻底。
肺泡灌洗术的适应证尚未有统一共识，大多认为当 PAP 患者呼吸困难症状明显，静息时 PaO2<65 1=""40="" mmhg="0.133">10％时，即有肺泡灌洗指征。
肺泡灌洗术的常见并发症有灌洗液外漏、低氧血症、气液胸、肺出血、心律失常等。最常见的是灌洗液外漏，可使用支气管镜定位或水杯法试漏装置确认两肺 分隔是否满意。单侧通气及肺内分流常造成术中低氧血症，可在灌洗间期进行问隔正压纯氧通气合并交替负压吸引；伴发肺气肿的 PAP 患者易发生气液胸，可采用小潮气量、快频率的通气模式或术中灌洗侧肺不做加压通气来预防其发生。
临床工作中常有 PAP 患者不能使用肺泡灌洗术治疗或使用后疗效不佳、病情复发，可试用 GM-CSF、利妥昔单抗、血浆置换术等方法治疗免疫性 PAP。
2 粒 - 巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)：GM-CSF 是一种造血细胞生长刺激因子，不仅具有刺激骨髓细胞增殖和分化的作用，还可以调节肺泡巨噬细胞的吞噬功能及其对表面活性物质的降解能力。
而 PAP 患者体内存在特异的 GM-CSF 抗体，造成 GM-CSF 减少，使肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能受损，从而导致表面活性物质堆积。Dranoff 等及 stanley 等发现 GM-CSF 基因敲除小鼠可引起免疫性 PAP 也证实了以上观点，由此可尝试予免疫性 PAP 患者补充 GM-CSF 治疗。
 目前 GM-CSF 治疗主要有 2 种：(1) 皮下注射 GM-CSF：sevmour 等于 1996 年首次报道了皮下注射 GM-CSF 治疗 1 例 PAP 患者取到满意疗效的病例，并于 2001 年再次报道予 PAP 患者皮下注射 GM-CSF 3ug·kg-1·d-1，逐渐加量为 5~20ug·kg.d 继续治疗。
该 作者认为，治疗初期效果不佳系 GM-CSF 剂量偏小，同时基线肺活量低或乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高的 PAP 患者多对皮下注射 GM-CSF 治疗反应不佳。给予 PAP 患者 250 ug／d 起始剂量皮下注射 GM-CSF 治疗，8～12 周后加量为 7～18ug•kg-1·d-1，有效率为 43％～75％(表 1)。
约 29％的患者出现“首剂效应”，包括皮肤潮红、畏寒、恶心及呕吐等，约 85% 的 PAP 患者皮下注射 GM-CSF 治疗后产生不良反应，包括注射部位水肿、皮疹、周身不适及中性粒细胞减少等，其中少数因 PAP 病情进展出现呼吸困难，另有学者对皮下注射 GM-CSF 的患者进行长达 39 个月的随访，并未发现严重不良反应。
  (2) 吸人 GM-CSF：Tazawa 等于 2005 年首次使用吸入 GM-CSF 治疗 PAP，3 例患者症状均缓解，且血清及 BALF 中的 GM-CSF 抗体滴度均下降。Tazawa 等于 2009 年再次进行多中心Ⅱ期临床试验，给予患者吸入高剂量 GM-CSF(125ug，2 次／d) 共 6 个周期，继续 6 个周期吸入低剂量 GM-CSF(125 ug，1 次／d)，总体有效率为 69％(表 2)，但是此次研究结果示血清中 GM-CSF 抗体滴度无明显下降。
目前对 GM-CSF 抗体滴度与疾病严重程度或治疗反应的相关性意见不一_，尚需进一步研究。吸入 GM-CSF 的不良反应，包括发热、上呼吸道感染、肺炎、胃溃疡、腹泻、中耳炎及淋巴结结核等，研究指出以上不良反应多为一过性，其中发生肺炎者经抗生素治疗后可迅速 好转。
  Khan 等的荟萃分析结果显示 GM-CSF 治疗免疫性 PAP 患者的有效率约 59％，但患者接受 WLL。治疗存在干扰，最终有效率可能被夸大，该研究发现吸入 GM-CSF(76％) 优于皮下注射 GM-CSF(48％)，作者认为可能是吸入治疗可使患者肺内 GM-CSF 浓度较高。目前观察到的研究结果提示，使用 GM-CSF 的不良反应较轻，耐受性较好。
 3 利妥昔单克隆抗体 (rituximab): 利妥昔单克隆抗体是 B 细胞表面 CD20 抗原的单克隆抗体，通过减少表达 CD20 的 B 细胞数量，影响 T 细胞的活化，进而引起细胞因子产生减少，抑制浆细胞产生 GM-CSF 抗体治疗免疫性 PAP。
1996 年由 Borie 等首次报道 1 例 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 1 000 mg 每月两次，9 个月后患者病情明显改善，伴血清 GM-CSF 抗体滴度下降 (1：20 000～1：15 000)。
 Amital 等对 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 375 mg／m2 每周 1 次，4 周后患者病情改善。Kavuru 等开展的Ⅱ期临床试验，对 10 名 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 l 000 mg 每月 2 次治疗，其中 7 例病情缓解，伴血清及 BALF 中 GM-CSF 抗体滴度明显下降 (表 3)。静脉使用利妥昔单抗的不良反应较少，有恶心、乏力、头痛、头晕、鼻塞及胸痛等，暂无严重不良反应报道。
4 血浆置换术：由于免疫性 PAP 患者体内存在 GM-CSF 抗体，血浆置换术可清除患者血清 GM-CSF 抗体以治疗免疫性 PAP。Kavuru 等对 1 例 GM-CSF 无效的患者使用血浆置换术，2 个月内完成 10 次血浆置换，患者症状缓解，血清 GM-CSF 抗体滴度从 1：6 400 下降到 1：400。
 Luisetti 等报道了 1 例 PAP 患者接受 10 次血浆置换术后，血清 GM-CSF 抗体滴度从 250ug/ml 下降到 130ug/ml，但此时患者的临床症状、肺功能及高分辨率 CT 表现无明显改变，之后加用 WLL 治疗症状缓解，2 年后复查 GM-CSF 抗体滴度降至 56ug/ml，指出血浆置换术虽可降低 PAP 患者血清 GM-CSF 抗体滴度，但仍需将滴度降至闻浓度之下才有效，目前认为引起 PAP 的 GM-CSF 抗体浓度闽值为 8~22ug/ml。
 使用血浆置换术可引起血源性感染等。目前血浆置换术治疗的病例较少，有待进一步研究，应在 WLL、GM-CSF 及利妥昔单克隆抗体治疗无效时再尝试使用血浆置换术。
  5．联合治疗：对于难治性 PAP 患者，单一治疗方法常疗效不佳，可采用联合治疗。Price 等对 1 例免疫性 PAP 患者行 3 次 WLL 治疗无效，联合吸人 GM-CSF 250 ug，2 次／d，治疗 1 个月后，患者症状及影像学均明显改善，之后逐渐减停 GM-CSF，停药 3 个月后随诊患者病情稳定。
Yamamoto 等报道 1 例免疫性 PAP 患者吸入 GM-CSF 125ug，2 次 /d，治疗 1 个月后无效，加用 3 次 WLL 后再次评估患者症状及影像学表现，均得到改善。
 目前，联合治疗仅限于个案病例，尚无系统评价联合治疗 PAP 的报道，其优势有待进一步研究证实，临床工作中需依据 PAP 患者病情选择联合治疗方案。随着对 PAP 发病机制的深入研究，骨髓移植及基因治疗等逐渐应用于继发性及先天性 PAP 患者的治疗。
6 骨髓及自体造血干细胞移植：研究结果显示，PAP 小鼠存在 GM-CSF、IL-3、IL-5 的共同受体单位 B 链缺损，骨髓移植能逆转小鼠肺部病理改变，因此推测骨髓移植可治疗存在 B 链缺损的 PAP 患者。血液系统恶性肿瘤常伴有巨噬细胞数量减少或功能下降，造成肺泡表面活性物质清除障碍引起继发性 PAP。
骨髓移植、造血干细胞移植通过重建造血系统及免疫系统治疗 PAP，作为治疗继发于血液系统肿瘤 PAP 患者的一种新手段，但其疗效尚待进一步证实。
 7 基因治疗：先天性 PAP 患者存在表面活性物质相关蛋白 B(sufactant protein-B，SP-B) 缺乏或 GM-CSF、IL-3、IL-5 的共同受体 B 链基因突变，可尝试对 PAP 患者行基因治疗。有研究使用腺病毒载体将 GM-CSF 基因转染至 GM-CSF 缺乏小鼠并使其表达 GM-CSF，发现小鼠的肺泡蛋白样物质含量下降。
 将带有 SP-B 和表面活性物质相关蛋白 A(sufactant protein-A,SP-A) 的 DNA 转染至人或小鼠细胞内，均有相应的表而活性蛋白的表达。因此基因治疗有望成为未来治疗先天性 PAP 的有效方案。
 8． 肺移植：在以上治疗方法均无效时可试用肺移植治疗 PAP 患者，特别是先天性 PAP 患者。Huddleston 等统计 1990~2002 年，190 例儿童接受了 207 例单肺移植术，其中有 12 例 (6.3％) 为 PAP 患者，PAP 患者接受肺移植治疗的总存活率与其他肺部疾病无明显差别。考虑肺移植的创伤大及风险高，近年来已不推荐使用该方法治疗 PAP。
综合国内外 文献，笔者认为 PAP 治疗虽然有了一些新进展，但仍需更多研究进一步明确各种治疗方案的适应证、禁忌证以及疗效，因此尚未广泛应用于临床工作。鉴于 PAP 患者中有 90％为免疫性 PAP，故 GM-CSF 理论上应是除 WLL 之外的 PAP 首选治疗方案，但尚未推广 GM-CSF 治疗 PAP，可能原因如下：(1) 研究中选用 GM-CSF 治疗的 PAP 患者病情较轻，可能造成有效率偏高，应按患者的病情严重程度进行分层，减少选择偏倚。
 (2) 吸入 GM-CSF 的起效期为 4～12 周，皮下注射 GM-CSF 的起效期为 6～12 周，GM-CSF 的起效时间长，限制其在重症 PAP 患者中的使用。肺泡灌洗术疗效显著，仍为目前治疗 PAP 的首选方案，其他治疗方法则在肺泡灌洗术疗效不佳时再尝试使用。
PAP 患者自然病情存在明显个体差异，其中约有 7.9％的 PAP 患者可自发缓解，故并非所有 PAP 患者均需治疗。有研究将 PAP 患者病情分为轻、中、重度 (表 4)，依据病情严重程度选择相应治疗方案。对 PAP 患者病情严重程度的评估是综合性的，包括动脉血气、肺功能、6 min 步行试验及 x 线朐片等。有学者认为轻中度患者均可暂不治疗，轻度患者需要每 3～6 个月进行 1 次系统评估，中度患者则需要每个月进行。若中度患者在半年内病情稳定，可以延长至每 3 个月进行 1 次评估。
 轻中度患者均推荐每年复 查 1 次胸部高分辨率 CT。对于重度或出现肺内分流率 (Qs／Qt)>10％、胸部高分辨率 CT 示肺部磨玻璃影进行性加重的患者，应首选 WLL 治疗。当 wLL 无效时，可试用吸入 GM-CSF 250ug，2 次／d，治疗 1 周后停药 1 周，2 周为 1 个周期，6 个周期为 1 个疗程。
 若效果仍不理想，可加量至 500 ug，2 次／d，具体方案同前。当 WLL 和吸人 GM-CSF 均无效或出现严重不良反应时，建议在第 0 天、第 15 天静脉注射利妥昔单抗 1 000 mg。
  根据目前对 PAP 的研究认识，PAP 可分为免疫性、先天性、继发性 3 类。对于免疫性 PAP 患者首选肺泡灌洗，其次可考虑使用 GM-CSF、利妥昔单抗及血浆置换术，少数难治性患者可采用联合治疗。PAP 患者自然病情存在个体差异，多数学者主张应依据患者病情严重程度进行分层治疗。对于先天性、继发性 PAP 患者，可考虑使用骨髓移植、自体造血干细胞移植、基因治疗或肺移植术治疗。