先天性非溶血性黄疸.pdf

file:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html疾病名：先天性非溶血性黄疸英文名：congenital nonhemolytic jaundice缩写：别名：Constitutional hepatic dysfunction；Gilbert综合征；nonhemolytic jaundice congenital；特发性非溶血性胆红素增多症ICD号：Q44.7分类：消化科概述：先天性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)，是一组综合的病症,系1092年法国医师Gilbert首先报告,为非溶血性、非结合性胆红素血症所致的黄疸。先天性病人家族中约有25%50%的人有此病，为常染色体显性遗传病。从严格的定义讲，其特点为非溶血性，非结合性高胆红素血症，而血清胆酸正常，肝功能正常。但近年来在定义上有些争议的是也包括部分轻度溶血性黄疸，病毒性肝炎后间接胆红素增高病人以及BSP试验异常的病人，将这类病人也归于本综合征。流行病学：先天性病人家族中约有25%50%的人有此病，为常染色体显性遗传病。患者主要为儿童、青少年，男女比例为2171。病因：目前多数人认为由于遗传性或获得性的肝细胞中微粒体器中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行，以致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍，因而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷。发病机制：在所有病人肝穿刺活体组织标本中，证实肝脏的胆红素葡萄糖醛酸转移酶的活力值明显减低，提示肝脏从血浆中清除间接胆红素的能力降低，但血浆非结合胆红素的浓度与该酶活力降低的程度无明显关系。这可能由于部分Gilbert综合征病人也同时存在着缓和的代偿性溶血情况所致；从胆红素转运动力学研究提示，非结合高胆红素血症的原因不是由于file:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html（第 15 页）2008-4-27 17:28:28CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html生成过多，而是由于转运缺陷。另一方面通过部分病人伴有BSP转运异常，也提示本综合征有部分病人具有转运功能缺陷，由于游离胆红素进入肝细胞后，被肝细胞浆内的两种低分子可溶性“受体蛋白”(Y、Z蛋白接受)带到滑面内质网，在酶的作用下进行结合，若Y、Z蛋白量不足或接受功能差时，则造成运输障碍也会影响肝细胞对非结合胆红素的摄取与结合，根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为两型，其发病机制可能有所不同。1.轻型 较重型多见，血清胆红素低于85.5mol/L，粪内尿胆原正常。其发病机制可能为肝细胞摄取及转运非结合胆红素的过程有缺陷。如肝细胞浆内可溶性蛋白受体不足或其接受功能不良，造成肝细胞内非结合型胆红素的转运障碍，而影响了肝细胞对非结合型胆红素的摄取不良。但也可能有一部分轻症病人与重症病人的发病机制相同，是属于同一类型的，即由于葡萄糖醛酸转移酶活力减低不明显所致，但由于缺乏敏感检测技术，而与测不出极轻度酶活力的降低有关。2.重型 血清胆红素大于85.5mol/L(5mg/dl)，常在新生儿期即出现黄疸。由于同时伴有肝细胞中微粒体内葡萄糖醛酸转移酶活力不足，而致肝细胞结合功能不良，造成非结合胆红素增高血症的黄疸。临床表现：主要表现为自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性；黄疸可以持续存在达老年，但是往往随着年龄的增长而逐渐减退。血清胆红素低于102.6mol/L，一般小于51.3mol/L，有昼夜或季节性波动，约1/3病例在常规检查时正常。可因疲劳、情绪波动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒、妊娠诱发或加重黄疸。病人一般情况尚可，多无明显自觉症状；部分病人可伴有易疲劳、肝区不适、消化不良等。有时Gilbert综合征患者也可伴有轻度溶血性贫血。file:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html（第 25 页）2008-4-27 17:28:28CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html 除偶见显性黄疸外，无异常体征，肝脾常不肿大。根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为轻型和重型。轻型较重型多见，血清胆红素低于85.5mol/L；重型的血清胆红素大于85.5mol/L，常在新生儿期即出现黄疸。并发症：可有轻度溶血性贫血。实验室检查：大多数病例的黄疸轻微，血清总胆红素在22.151.3mol/L,少数至85102mol/L或更高，主要为血中非结合胆红素升高。血清胆酸正常，其他肝功能试验正常(如ALT、AST和-GT)。无溶血证据，红细胞脆性试验正常。尿胆红素阴性，粪中尿胆原量正常，尿中尿胆原量不增加。其他辅助检查：1.胆囊显影良好，胆囊造影可无异常。2.苯巴比妥试验 苯巴比妥能够诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆非结合胆红素的浓度。口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg；服完药物后测定血浆胆红素的浓度，多数病人黄疸改善，血清间接胆红素明显下降，甚至可达正常；如系UGT1的完全缺如所引起的黄疸则无效。3.低热量饮食试验 23天内每天给予1674kJ(400kcal)饮食，若血浆间接胆红素值增加大于100%，或增加25.65mol/L，有诊断意义。恢复正常饮食后1224h，降至基础水平。低热量饮食试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%。饥饿引起Gilbert综合征患者血清胆红素升高机制可能是多因素的，与饥饿引起的下列改变有关：肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低；血红素分解代谢增加；脂肪组织内脂解，游离脂肪酸增加，引起胆红素游离和释放入循环；肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。file:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html（第 35 页）2008-4-27 17:28:28CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html 4.给Gilbert综合征病人示踪剂量的放射性核素标记的间接胆红素，并测定24h后在血浆中存留的百分数，Gilbert综合征病人的数值比正常人增高。5.肝活检查无明显改变，偶可见少量脂肪性变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着。肝穿刺取活体组织做胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力测定，其活力较正常人明显减低。电子显微镜检查，可见到肝细胞内的粗面内质网及其上的蛋白微粒均显著减少，滑面内质网则增加肥大。诊断：由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆，而导致处理错误，因而临床确诊较为重要。下列几点高度提示Gilbert综合征：1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸，有发作诱因，可有家族史，一般状况良好，无明显症状。2.体格检查除轻度黄疸外，无其他异常体征，肝脾多不大。3.一般肝功能(ALT、AST、AKP、胆汁酸)正常，仅有血浆非结合胆红素增高水平的波动性升高。4.无溶血性、肝细胞性、阻塞性黄疸证据。5.肝组织病理学检查正常。如在1218个月内经23次随访，无其他实验室异常发现，即可诊断为Gilbert综合征。检测UGT1启动子内TATAA序列或基因有无突变有助于诊断。鉴别诊断：需要与脂肪肝、酒精中毒、慢性胆囊炎、肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非结合性高胆红素血症相鉴别；还需要与慢性溶血性黄疸鉴别，后者除间接胆红素增高外，尚有贫血、网织红细胞增高，尿中尿胆原亦有所增高。部分血清病原学阴性病毒性肝炎被误诊为Gilbert综合征的原因有：病史不详、片面重视治疗试验及饥饿试验、对肝穿刺活组织检查缺file:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html（第 45 页）2008-4-27 17:28:28CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html乏重视。治疗：一般不需要特殊治疗。但是应注意避免导致黄疸加重的诱因。苯巴比妥和其他能诱导UGT1活性药物：给本病患者口服苯巴比妥、格鲁米特(导眠能)、氯贝丁酯(祛脂乙酯)，1周后，血清间接胆红素会降至正常，其机制可能为胆红素廓清加速(由于酶诱导)和胆红素转换率减低，但仅有暂时性效果。苯巴比妥30mg，3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸转移酶的活力，而促进肝细胞的结合功能，以降低高非结合胆红素血症。原卟啉锡(Tin-protoporphyrin)能竞争性抑制血红素加氧酶，减少胆红素生成，但其对本病的价值，尚待证明。预后：Gilbert综合征系一良性疾病，良性经过，预后良好。预防：目前尚无相关资料。file:/C|/html/消化科/先天性非溶血性黄疸.html（第 55 页）2008-4-27 17:28:28CDD CDD CDD CDD