吸入糖皮质激素的局部不良反应.pdf

46综述吸入糖皮质激素的局部不良反应吸入糖皮质激素的局部不良反应 目前认识和文献综述目前认识和文献综述Nicholas J.Roland,MD;Rajiv K.Bhalla,BSc(Hons);and John Earis,MD频繁使用吸入性糖皮质激素(ICSs)，尤其是大剂量使用时需要考虑全身和局部的不良反应。对ICSs的全身性不良反应已有众多深入的研究和报道，而对ICSs的局部不良反应的报道相对偏少。相对于全身不良反应，ICSs 的局部不良反应被认为是少见的小问题。但是，局部不良反应虽然通常并不严重，却有临床重要性。其常影响患者对治疗的依从性，且出现的症状可能类似更凶险的病理情况。本综述主要讨论局部不良反应的发生率、其临床表现、产生的可能原因、吸入装置在产生这些不良反应中的作用以及当前对预防这类问题所提出的方法。关键词关键词哮喘(asthma);糖皮质激素(corticosteroid);吸入器(inhaler);喉炎(laryngitis);局部不良反应(local side effects);咽炎(pharyngitis)糖皮质激素是抗炎药物中目前最强大且可靠者，其在哮喘治疗中占有重要地位1，因此，吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICSs)得到广泛、大剂量、长疗程应用 2。糖皮质激素在哮喘中抑制炎症的作用模式尚未完全明确，据认为是胞质中的激素受体转位到胞核，诱导脂皮素-1(一种磷脂酶A2抑制剂)合成增加，从而抑制了花生四烯酸代谢过程中炎症介质的产生，或减少白介素-3、白介素-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子的转录3,4。糖皮质激素收缩血管的作用还可减轻支气管黏膜的水肿和增厚，增强肾上腺素能的反应性。通过对单核细胞和粒细胞的抑制作用，预防接触抗原后所诱发的迟发反应。长期吸入激素还可减少气道黏膜肥大细胞的数量，并减少抗原和运动引起的速发性反应5,6。综述综述From the Departments of Otolaryngology(Dr.Roland and Mr.Bhalla)and Respiratory Medicine(Dr.Earis),University Hos-pital Aintree,Liverpool,UK.Correspondence to:Nicholas J.Roland,MD,Department ofOtolaryngology,University Hospital Aintree,Lower Ln,Liverpool L9 7AL,UK;e-mail:DrNJRCHEST 中文版2005 年 1 月第2 卷第 1期ICSs 的的 并并 发发 症症长期尤其是较大剂量使用ICSs需要考虑全身和局部的不良反应。ICSs 的全身并发症已有深入的研究和报道2,7。使用常规的定量吸入器metered-doseinhaler，MDI)，高达 80%的药物被吞咽下去，便产生全身不良反应8。全身不良反应呈剂量依赖性，不同种类ICSs 所引起全身糖皮质激素作用也各不相同。可出现的不良反应有：钙、磷代谢异常导致骨质疏松9,10，肾上腺皮质功能抑制2,11，青肿和皮肤变薄12,13，后囊膜下白内障14 和青光眼15。但遗憾的是很少有专门研究ICSs 局部不良反应的报道。对于使用吸入剂的哮喘患者，尤其是使用吸入激素剂型的患者，声嘶和咽部不适是常见问题16,17。相对于全身不良反应，ICSs 的局部不良反应被认为是少见的小问题。但是，局部不良反应虽然常不严重，但其具有临床重要性。它们常会影响患者对治疗的依从性，出现的症状可能类似较凶险的病理情况。发发 病病 率率研究的种类、观察的时间和记录不良反应的方法不同(问卷或访视)，所报道的发病率也有明显差异。许多试验估计治疗人群症状的发生率在 5%10%，但无客观科学证据支持这一观点。有些研究提到的是55%58%16,18，但多数也是基于症状的问卷调查。Dubus 等19 利用问卷和临床检查的方法对儿童进行了观察，他们发现在使用ICSs 治疗的儿童和婴儿中，60%以上的患者日常生活至少受1种局部不良反应的影响。此外，应严格掌握临床诊断口咽部白色念珠菌病和白色念珠菌培养阳性之间的差别。局部不良反应的病因局部不良反应的病因几项研究观察了吸入激素者的局部感染并发症，如口咽和喉部念珠菌病2,7,17(图1)，以及无念珠菌感染而表现为发音时声带弯曲的发音困难18。但迄今为止，还没有对ICSs引起局部(即咽部和喉部)炎症反应的病因或性质的报道(图2)。导致炎症的原因知之甚少，有人推测是由于吸入药物的“残留物质”刺激咽喉部黏膜。事实上MDI 的助推剂和润滑剂的成分都有促进炎症的局部作用。这可以部分说明吸入激素所使用的压力定量吸入器(pressurized MDI，pMDI)与高至中高阻力干粉吸入器(dry-powderinhaler，DPIs)在局部不良反应发生率方面的差异。相对于具有高固有阻力的DPIs，低阻力的激素DPIs例如旋转式吸入器(Rotahaler)，碟式吸入器(Diskhaler)和碟式/准纳器(Diskus/Accuhaler);GlaxoSmithKline;Research Triangle Park,NC 由于口咽部沉积较多，导致局部不良反应的频率更高。乳糖，作为基于乳糖的 DPIs 的一种成分，对咽喉部黏膜也有刺激作用。但为什么抗炎的激素会引起上呼吸道炎症呢？这个问题可能是多因素的，取决于下列几点：激素(如制剂，载体物质，激素的剂量和使用方案);推送药物到气道的方式(即吸入装置);哮喘患者上气道内原有的炎症；咳嗽造成的机械刺激；间发的炎症疾病(如鼻炎和鼻后黏膜炎);间发的炎性刺激(如吸烟和工作环境的毒性物质)。图1吸入激素进行治疗的患者喉部的念珠菌病（图像由非动态视频喉镜所记录）48综述临临 床床 表表 现现局部不良反应包括：口周皮炎20，舌体肥厚21，口和口咽部念珠菌病2,7,17，咽部炎症，喉部疾病18(图 3)，吸入时引起的咳嗽和口渴感19。咽部疾病表现为疼痛、激惹或喉部疼痛。吞咽动作可使疼痛加剧(吞咽痛)，有时患者表现为吞咽困难。最常见的局部不良反应是激素吸入器对喉部作用而引起的声音嘶哑(发音困难)。由于同样的原因使咳嗽带来诸多不利影响。吸气时发生的咳嗽常仅与pMDIs(可以带或不带大容量储雾罐)有关。细微颗粒所占比例大的DPIs多无此不良反应例如储罐型干粉吸入器，都保(Turbohaler)(AstraZeneca;Geneva,Switerland)和旋碟型干粉吸入器 (Twisthaler)(Schering-Plough;Kenilworth,NJ)。但是在使用含大量乳糖的DPIs(胶囊型,旋碟型吸入器和旋碟/准纳器)时仍会出现咳嗽。Dubus 等19 曾研究了使用ICSs的哮喘儿童的局部不良反应，但大多数研究主要是针对成年人。有咽喉部疾病的患者占五官科就诊人群的大部分，这类疾病具有不同的病因，包括感染和肿瘤。由于喉癌的主要症状是持续性喉部疼痛和声音嘶哑，因而及早排除其他原因非常重要。发音困难发音困难据报道5%50%使用吸入激素治疗的患者有发音困难2,22，发病率的范围很大程度上反映了统计数据的计算方法不一(即作为许多研究中巧合观察到的现象最终引出对另一不同、虽然有关联的问题的研究)。同样有意思的是许多研究19 把发音困难和声音嘶哑作为不同的现象，而实际上其中的差别非常微小，而且，发音困难(或声音嘶哑)经常仅通过问卷而不是通过临床检查予以评价。有报道34%的患者经pMDIs吸入二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate，BDP)或布地耐德(budesonide，BUD)时出现了剂量依赖性声嘶16。其他研究2326 报道使用丙酸氟替卡松比BDP 发生声嘶的危险性高，使用pMDIs比DPIs发生声嘶的危险性高。有人提出有些发音困难的病因是激素导致的肌病影响了声带的肌肉，结果双侧内收肌声襞变形导致发音时声带弯曲18。这是非常少见的情况，但作者认为，使用可弯曲的动态视频喉镜可显示有症状患者存在不同程度的肌病，当停用吸入激素后这种异常可获逆转。与此相反，Shaw 等27 发现，对于每天规律使用100 1 500 g BDP的129例6 15岁儿童，虽然未使用客观评价发音困难的方法，但发音困难并不成为一个问题。同样，Agertoft 等28 指出，通过使用都保长期吸入BUD治疗的儿童与健康对照组的声音嘶哑发生率相差不多。图 2持续吸入激素进行治疗的患者咽喉部黏膜的炎症(图像由非动态视频喉镜所记录)图3吸入激素进行治疗的患者由于顽固性喉炎导致显著声嘶(图像由非动态视频喉镜所记录)CHEST 中文版2005 年 1 月第2 卷第 1期口咽念珠菌病口咽念珠菌病文献报道ICS 使用者口咽念珠菌病的发生率是0%70%2932。发生率的不同也可能与所采用的诊断标准不同有关。比如说，Dubus 等19 的研究是依据临床诊断，并未进行念珠菌培养。这种不良反应可能是由于局部免疫力下降或唾液中葡萄糖水平升高促使了白色念珠菌的生长32,33。有时患者无症状，可能更为重要的是一小部分接受BDP 治疗的患者抱怨喉痛和声嘶而并无念珠菌病的临床证据29。该报道并没有对这种关联作出解释。ICS 和咽念珠菌病的关联还不清楚，因为体外实验中加入纯BDP 并没有明显促进白色假念珠菌的生长29。但无论怎样，接触 ICS 的口腔黏膜处可见到念珠菌30,3443，有人认为这可能是口腔黏膜表面免疫功能受到抑制的结果2。目前的用药指导建议吸完药后漱口，故该并发症非常少见，通常仅见于口腔卫生差或合并其他疾病者(如糖尿病、免疫受抑制或同时口服糖皮质激素者)。咳嗽咳嗽咳嗽是哮喘的固有症状且与病情控制不佳有关44。吸药时发生咳嗽见于1/3以上使用ICSs治疗的儿童19。有观点44,45 认为此不良反应伴随哮喘存在，是吸入pMDIs 的赋形剂(油酸)和 ICSs 本身非特异性刺激所致。口周皮炎口周皮炎Dubus 等19 发现口周皮炎在儿童中并不常见，主要取决于他们使用的储雾罐是否配有面罩(5%)，是否使用有面罩的雾化器或是否使用没有口器的雾化器(14%)。口周皮炎主要是ICSs 对面部皮肤直接的局部作用所致。有证据显示BUD对皮肤内胶原的合成有影响46。Held 等20 建议对严重的病例可局部使用红霉素或甲硝唑。口渴口渴使用ICS后口渴的感觉可能是由于对喉部的刺激或口腔念珠菌感染的表现。Dubus 等19 发现，20%以上使用ICS的儿童有口渴感。仅有的危险因素是联合使用ICSs 和长效2-激动剂。舌体肥厚舌体肥厚这个问题少有报道。舌体肥厚见于用雾化BDP治疗支气管肺发育不良的婴儿21 和用雾化BUD治疗的哮喘儿童19。它被认为是由于ICS的直接作用导致舌体肌肉肥厚和局部脂肪积聚，停止激素治疗可使这种状况缓解。局部不良反应的治疗局部不良反应的治疗如缺乏特异性诊断，很难对这些问题的最恰当治疗方法进行评价。尚无研究对任何特异性治疗的价值进行评价。大多数患者被建议在吸药后立即用水漱洗口唇和口咽部。用储雾罐可使吸入物质在咽喉部的沉积减至最小。一项研究24 显示这是有益处的，但其他研究19 发现咳嗽是储雾罐依赖性的一个不良反应。用药频率的增加与局部不良反应的发生率呈正相关。Toogood等47 发现一天使用2次比一天使用4次的方案可减少发音困难和念珠菌病的发生率。每天1次通过都保吸入BUD的患者实际上不发生局部不良反应24。过去使用其他ICSs 和装置所导致的局部不良反应则可能仍会延续。吸入装置的类型吸入装置的类型 理想的吸入装置应将预定剂量的药物输送到肺部，而且要使用方便，能重复使用，具有良好的效价比并在其他部位的沉积最少22。患者因素和吸入装置本身都会影响药物的输送。年龄、躯体或认知方面的残疾可能使患者不能使用某种装置。将药物分散形成雾化吸入主要有3 种方法：pMDI，DPI 或雾化器22。pMDI 可配合储雾罐使用。50综述pMDIs在pMDI 中，药物在压力下被解散或悬浮在推进剂中，当启动时活瓣系统释出定量的药物和推进剂，推进剂提供推进的动力并使颗粒分散。pMDIs可人工启动或通过呼吸启动。其可以单独使用或与不同的装置或连接器(如储雾罐或延长的口器)合用，以减慢气溶胶雾、减少药物在口咽部的沉积并促进使用的方便性22。吸入器释出的药物颗粒大小必须能到达肺部并沉积在气道内，颗粒直径在1 3 m 时在气道沉积可能最多。大多数治疗用气溶胶的制造系确保产生的颗粒直径为1 5 m，直径10 m 的颗粒主要沉积在口腔和喉内，或由于气流的突然改变或咳嗽反射而不能进入上气道。目前使用的pMDIs包括两种：手工启动或用呼吸启动的MDIs。前一种因已使用了40 y，故患者对之比较熟悉。其携带方便，可快速启动且价格便宜。但要达到有效的药物传输，需要很好的协调技巧以保证启动、吸入和屏气按恰当的顺序进行。常见的错误是用药前不摇匀、吸得太快、或吸时不平稳而呈抽动样、或吸气末屏气时间不够长。“冷氟利昂效应”系指高速度的气溶胶碰到喉部后壁，也会引起患者提前中止吸气。根据患者操作的技能，药物的输送率上下波动于7%20%48,49，有80%的药剂沉积在口咽部50。因此，pMDI不适用于躯体或认知能力受损的成年人51,52 或大多数 12 岁以下的儿童53，这也是为什么建议这两组人群使用储雾罐的原因。呼吸启动的MDIs约在30 L/min的吸气流速时启动，这减少了对启动和吸气时协调的要求，以方便老年、躯体能力下降者使用51，故这些装置应保留用于成年人和年长儿童。迄今尚无应用这类装置输送激素的疗效评估试验报道。这类装置比通常应用的 MDIs 体积大，不便于携带。“冷氟利昂效应”有时也成问题，口咽部的激素沉积往往很多8。所有的pMDIs均含氯氟烃化物驱动剂，但由于这种化合物破坏地球的臭氧层54，在今后3 y左右将会逐渐被取消使用，但距使用不消耗臭氧的推进剂如氢氟烃化物尚有一个过渡时期55,56。pMDIs与储雾罐联用与储雾罐联用储雾罐、pMDIs 一起使用有两种方式：容纳器和延伸装置。容纳器作为药物的贮存器，患者从中吸取药物，老年人、虚弱患者52 和儿童53 使用比较方便。延伸装置增加了气溶药物被吸入之前的距离，可有效减慢气溶药物的速度，使推进剂有蒸发的时间。这可减小气溶胶微粒的大小并使大(不能被吸入)的颗粒停留在储雾罐内，由此可减少药物对口咽部的作用。由于多达80%的吸入药物可沉积在咽喉部黏膜50，故这种装置有其一定的作用24。药物必须在每次按动后进入储雾罐，然后立即吸气，重复这些动作直至所需吸入的全部药物均被吸入57。在每次按动之前都要摇匀金属罐。用放射性核素标记发现储雾罐可减少口咽部沉积并增加肺内的沉积58,59，因此，大容量的储雾罐通过减少口咽部的沉积可减少局部不良反应，如口咽念珠菌病和减少消化道的吸收50,57。其也应该应用于并发口咽念珠菌病而需要限制剂量的患者，同时还可以有效输送相同剂量的药物而不需增加每天的使用喷数，从而节约了药物的费用60。使用 MDI 吸入ICSs的儿童61 和需要吸入大剂量激素的成人62 推荐使用大容量储雾罐。在塑料和多聚酯储雾器壁上的静电积聚可吸附药物颗粒，在体外试验中因而减少了药物的输出63。在第一次使用前及使用期每个月都要用洗涤液清洗储雾罐并吹干，以此减少静电和增加沙丁胺醇向肺部的输送量64。DPIsDPIs不需要推进剂，但要靠患者的吸气作用将药物分散成小颗粒后输送到肺部。使DPIs 发挥最大效能所需要的吸气峰流速为30 L/min，几乎所有的成年人(即使是有喘鸣时)都可达到这个速度(成人平均值是60 L/min)65。在这些情况下，虽然口咽部沉积量为输送剂量的60%或低于该值，但还是建议CHEST 中文版2005 年 1 月第2 卷第 1期患者用 DPI 后立即漱口以减少局部不良反应24,50。DPIs 的保护作用可能与声带的位置有关，在吸气过程对抗阻力时声带是开放的。吸入技术需要监督，有困难要及时识别并加以纠正。所使用的装置能被接受的程度可能影响患者对治疗的依从性22。常见问题包括不能精确地协调按动启动开关和吸气动作，从而不能使用pMDI或在有喘鸣时使用DPI 的吸气力量不够。结论结论为了更有效地治疗局部不良反应，首先要识别它们。局部不良反应多数比较轻微，对患者的整体健康影响极小，但是患者会担心ICS的不良反应，从而对患者的依从性造成不良影响。有些局部不良反应呈剂量依赖性，这表明有必要明确ICS的最低有效剂量。然而更重要的是，文献显示许多局部不良反应和所用的吸入装置有关，这时就需要更换吸入装置；同时还要建议患者在吸药后注意清洗口腔、漱口和洗脸。最后本综述提示，需要更多地观察和随机对照试验对现有的吸入装置进行检验，特别应研究它们是如何和为何会引起局部不良反应的。一项用动态视频喉镜记录的前瞻性研究，对声带的活动、位置和ICS治疗的黏膜起伏进行记录，将有很大价值并引起广泛兴趣。相关的研究应包括一系列动态视频喉镜的记录：治疗前的情况作为基线状态，以及使用ICS后发生声嘶的每位患者的复查情况。成功地收集和分析需要肺病学家、声音治疗专家和其他喉科专家在使用ICS治疗的哮喘患者的治疗过程中进行协作。(周敏 译；黄绍光 校)参 考 文 献1Szelfler SJ.J Allergy Clin Immunol 1991;88:147-1652Hanania NA,et al.Am J Med 1995;98:196-2083Schleimer RP.Am Rev Respir Dis 1990;141:S59-S694Taylor IK,et al.Respir Med 1993;87:261-2775Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990;141:S70-S766Barnes PJ.Annu Rev Med 1993;44:229-2427Barnes PJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:S1-S538Anonymous.Drug Ther Bull 2000;38:5-89Toogood JH,et al.Am Rev Respir Dis 1988;138:57-6110Packe GE,et al.Thorax 1992;47:414-41711Maxwell DL.Biomed Pharmacother 1990;44:421-42712Capewell S,et al.BMJ 1990;300:1548-155113Mak VH,et al.Eur 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