红霉素溶析结晶过程的介稳特性.pdf

第2 0 卷第5 期2 0 0 6 年l O 月高校化学工程学报J o u m a lo f C h e m i c a lE n g i n c c f i n go f C h i n e s eU n i V e 侣i t i e sN 0 5、，0 1 2 0O c t 2 0 0 6文章编号：1 0 0 3-9 0 1 5(2 0 0 6)0 5-0 8 4 7-0 5红霉素溶析结晶过程的介稳特性陈葵，朱家文，纪利俊，武斌(华东理工大学化学工程研究所，上海2 0 0 2 3 7)摘要：在工业生产中，红霉素采用溶析结晶的方法制备，红霉素溶析结晶过程的介稳特性直接影响红霉素晶体的粒径和粒度分布。本研究采用差重法测定丙酮水溶液中红霉素的溶解度，采用激光散射法测定红霉素的超溶解度，由此获得红霉素丙酮-水结晶体系的介稳区宽度。红霉素在丙酮水溶液中的溶解度随着丙酮浓度的降低而减小，3 2 以下的各溶解度曲线有逐渐趋于一点的趋势。5 0 时，介稳区的宽度随着丙酮浓度的降低而变窄，并于质量比们如。，双。约为1 7 时趋于最小值；红霉素的超溶解度随着反溶剂水导入速率的增大而减小，导致介稳区宽度变窄；搅拌速率的增加使红霉素的超溶解度先减小再增大，介稳区宽度于转速约为3 4 0 r m i n“时达最小值。基于以上研究结果形成的变温、变搅拌强度的红霉素动态溶析结晶方法制备的红霉素晶体的粒度增大且分布集中，其生物效价也有明显提高。关键词：红霉素；超溶解度；介稳区宽度；溶析结晶中图分类号：R 9 7 8 1 5；T 0 0 2 8 6文献标识码：AT h eM e t a s t a b l eC h a r a c t e r i s t i co fE r y t h r o m y c i nS o l V e n t i n g o u tC r y s t a l l i z a t i o nP r o c e s sC 玎三NK u i，Z H UJ i a-w e n，J IL i _ j u n，W UB i n(C h e m i c a lE n g i n e e r i n gR e s e a r c hC e n t c r，E 鹬tC h i n aU n i V e r s i t yo fS c i e n c e 锄dT c c l l I l o l o 既S h a n g h a i2 0 0 2 37，C h i n a)A b s t r a c t：I ni n d u s n Mt h ee r y t l l r o m y c i ni su s u a J l yp m d u c e db yt h em e t t l o do fs o l v e n t i n g-o u tc D r s t a l l i z a t i o n T h em e t a L s t d b l ec h a r a c t e r i s t i co fe r y t h r o m y c i ns o l v e n t i n g-o u tp r o c e s sd i r e c U yi n n u e n c e sm eg r a n u l a r i 够a n dc 呵s t a ls i z ed i s 仃i b u t i o no ft h ep r O d u c t I nt h ep r e s e n tw o r k，t h em e t a s t a b l ez o n ew i d t hO fe r y t l l r o m y c i nw 嬲s t u d i e d，w h e r em e 盯a v i m e 仃i cm e t l l o dw a Se m p l o y e dt om e a s u r et h ee r y t l l r o m y c i ns o l u b i l i 够i nw a t e 卜a c e t o n es o l u t i o n，a n dt h el a S e rs ca _ r i n gm e m o dw a Su s e dt od e t e n l l i n ei t ss u p e r s o l u b i l i 够T h ei n v e s t i g a t i o ni n d i c a t e st h a tm ee r y t h r o m y c i ns o l u b i l i 够i nw a t e 卜a c e t o n es 0 1 u t i o nr e d u c e sw i t hd c c r e 嬲i n gt c m p e r a t u r e，锄da ns o l u b i l i 够c u r、，e sw i t l lt c m p e r a t u r e sb e l o w3 2 w o u l dt e n dt 0c o n v e r g eo nac e n a i np o i m T h em e t a S t a b l ez o n ew i d mo fe r)，t l l r o m y c i nn a r r o w sd o w nw i t ht l l ed e c r e 2 L s eo fm ea c e t o n ec o n c e n 仃a t i o n，觚dm em i n i m u mw i d t l lw i l lb er e a c h e dw h e nt h em a S sr a t i oo fM 如t c r 地c c t o n ci sa b o u t1 7a t5 0 S u p e r s o l u b i l i 够c u r v e sd r o po b v i O u s l yw h e nt l l ew a t e ra d d i n gr a t ei si n c r e a S e d T h em e t a s ta：b l ez o n ew i d t ha t5 0 c h a n g e sw i mm eV a r i a t i o no fs t i r r i n gs p e e da I l dr e a c h e s“sm i n i m u mw h e n 也es t i 仃i n gS p e e di s3 4 0r m i T l _ 1 B 孙e d0 n 也ea b o v es t u d i e s，an o V e la l t e r n a t i V e l yc o n 仃o l l e dc r)，s t a l l i z a t i o np r o c e s sw a Sp r o p O s e d，i nw h i c hm eh i g ht e m p e r a：t I l r e 砒l dh i g hs t i H i n gi r 她n s i 锣a r eta：k e nf o rt l l eb e g i n n i n go ft h ec r y s t a l l i z a t i o n，锄dm e nal o w e rt e m p e r a t u r e 锄dl o w e rs t i 玎i n gi n t e n s i 够a r eu s e dt oe x t e n dt h e 分o w t ho ft t l ec 珂s t a l s T h ea l t e m a t i v e l yc o n 缸o l l e ds o l v e m i n g o u tc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sp r o p o s e dc a nf a v o rt h ef o r m a t i O no fc r)，s t a l sw i ma p p a f e n t l yl a r g e rc r y s t a ls i z e 锄dh o m o g e n e o u ss i z ed i s t r i b u t i o n，a n dm ep r o d u c tw i mh i 曲s p e c i f i ca c t i v 时c 舭t l l u sb eo b t a i n e d K e yw o r d s：e 咖n l y c i n；s u p e r s o l u b i l i 够；m e t a s t 刁【b l ez o n ew i d m；s o l v e n t i n g-o u tc 哆s t a l l i z a t i o n收稿日期，2 0 0 5-0 5 2 3 i 修订日期l2 0 0 5-1 1 2 8。作者简介：陈葵(1 9 6 5)女，江苏无锡人华东理工大学副教授，硕士通讯联系人l 朱家文，E-m n：j w z l l c c m t c d u c“万方数据高校化学工程学报2 0 0 6 年1 0 月1引言目前国内红霉素生产一般采用溶析结晶的方法，也就是将红霉素盐中间体在丙酮溶液中经反应转化为红霉素碱，接着一次性加入反溶剂水使红霉素结晶析出，然后再静置陈化。研究红霉素在丙酮水溶液中的溶解度和超溶解度、以及红霉素丙酮水体系的介稳区宽度及介稳区变化与结晶过程中搅拌速率、结晶速率等的关系，能为红霉素溶析结晶过程的控制提供理论依据。2 实验2 1 原料和装置实验以经过多次重结晶制备的高纯度红霉素为原料。结晶器为带夹套的玻璃釜，直径为3 5r r 肌，高度为8 5m m。采用可连续调节转速的磁力搅拌器控制搅拌速度，转子的长度约为1 5m m，直径约为6m m。2 2 实验方法2 2 1 溶解度的测定在恒定搅拌速率条件下，采用称重法来测定红霉素于不同温度下在丙酮水溶液中的溶解度，其中红霉素溶解度单位是：g(1 0 0 9 溶液)。2 2 2 超溶解度的测定采用激光散射法测定红霉素在丙酮水溶液中的超溶解度【2 卅。H e-N e 激光发射出的单色激光光束遇到与波长相近的源体便发生散射和衍射，激光光强度大幅度衰减，通过激光接受仪显示的功率数据可以确定过饱和溶液中首批晶核出现的时间，从而计算出红霉素在丙酮水溶液中的超溶解度。5 0 恒温和搅拌条件下，用蠕动泵将反溶剂水恒流加入到装有红霉素丙酮溶液的结晶器中，记录光强度迅速下降点的时间，由时间可计算出出现晶核时水的导入量，并据此求得红霉素的超溶解度。2 3 实验分析红霉素晶体粒度分析采用美国B E C K M A NC O U L T E R 公司的L S 2 3 0 型粒度分析仪，该仪器的测量范围为O 0 4 2 0 0 0 哪，测量的重复性偏差1。3 结果与讨论3 1 红霉素在丙酮水溶液中的溶解度图1 是红霉素在不同浓度丙酮水溶液中的溶解度曲线。红霉素在丙酮水溶液中的溶解度随着丙酮浓度的降低而减小，3 2 以下各条溶解度曲线逐渐靠拢而将趋于一点。红霉素在水中的溶解度随着温度的升高而减小，呈现负溶解度现象；红霉素在丙酮中的溶解度随着温度的升高而增大，呈现正溶解度现象【l 5】：红霉素在丙酮水溶液中，温度于2 0 3 2 范围内，这两种趋势同时作用的结果使各条溶解度曲线随着丙酮浓度的降低而趋于一点。图中此点在水与丙酮的质量比坛，a t c r 众。协。约2 2 处，此处对应的丙酮质量百分浓度约为2 5。但是，5 0 时的红霉素溶解度曲线并没有与其它较低腻m，M 蛔g g _ 1图l红霉素在丙酮水溶液中的溶解度F i g 11 1 1 cs o l u b i l n yo f e 咖m y c i ni nw 毗c 卜a c c t c 咀es o l u t i o n口2 0 2 5 2 8 3 0 3 2 o5 0 温度下的各溶解度曲线相交的趋势。丙酮和水的共同作用决定着红霉素在丙酮水溶液中的溶解度，红霉素在水中的溶解度于5 5 时为最低，5 0 时红霉素在水中的溶解度已接近最低值，相对于丙酮，此温度下水对红霉素溶解度的影响减弱，红霉素在丙酮中的正溶解度特性占主导作用，所以5 0 时红霉素的溶解度曲线没有急剧下降而与其他相对较低温度下的各溶解度曲线相交的趋势。万方数据第2 0 卷第5 期陈葵等：红霉素溶析结晶过程的介稳特性3 2 红霉素丙酮水体系介稳区介稳区是指物系的超溶解度曲线与溶解度曲线之间的区域。特定温度下，一个特定物系只有一明确的溶解度曲线，而超溶解度曲线的位置因受诸多因素的影响，为一簇曲线，介稳区宽度会随着结晶条件的改变而变化【6】。结晶操作的最佳过饱和度应该处于介稳区的一定范围之内，而此范围是便于控制结晶过程中的成核速率及晶体的生长速率，以取得理想的粒度及粒度分布，获得高质量的晶体【7 1。5 0 时保持搅拌速率和反溶剂水的导入速率不变，改变结晶器中红霉素丙酮液的浓度，得到对应于 乱时。成t。蛐。变化的红霉素超溶解度数据。用相同条件下的红霉素在丙酮水溶液中的超溶解度和溶解度数据作图，得红霉素丙酮水体系的介稳区宽度，见图2。随着 氛叶飙n。的增大，也就是丙酮浓度的降低，红霉素在丙酮水溶液中的超溶解度减小，介稳区宽度变窄，当质量比坻蹴朋双。呦。达到1 7 以后，介稳区宽度变化的趋势减小，继续降低丙酮浓度，介稳区宽度不出现明显变化。红霉素的溶解度和超溶解度都是随着丙酮浓度的降低而减小的，但超溶解度的下降趋势明显大于溶解度的下降趋势，因此使得红霉素介稳区的宽度变窄。对于红霉素的结晶操作来说，并非是反溶剂对溶剂的比值越大越好，因为在介稳区宽度相对窄的范围内，结晶过程难于控制，不易形成晶型、粒度都较为均匀的晶体，所以，红霉素溶析结晶时水的加入量不宜超过丙酮量的1 7 倍，即 氩。t e 咖。1 7。3 3 溶析结晶速率对介稳区的影响5 0 时保持搅拌速率和结晶器中红霉素及丙酮的量不变，改变反溶剂水的导入速率，也就是改变溶析结晶的速率，得到红霉素超溶解度随结晶速率变化的数据，见图3。红霉素的超溶解度随着水的导入速率增大而减小。介稳区宽度等于超溶解度与溶解度(固定不变)之间的差值，超溶解度的降低导致系统介稳区宽度变窄，而宽度相对窄的介稳区范围内不利于控制结晶。反溶剂的导入速率越快，溶液中产生的局部过饱和度也越高，系统就刍墨云善奶M w|M h 香茁1图25 0 时红霉素在丙酮水溶液中的介稳区宽度F i g 2T 1 l em e t l 吼a b l ez o n eo fe r y l 如o m y c mi nw a t e r a c e t o n es o l u t i o na t5 0 os o l u b i l i t y口s u p e f S o l u b i l i t y二8o6 0bQ、v g-m i n 1图3 加水速度与超溶解度的关系F i 9 3R e l a t i o n s h i pb e t l】v e e nm ef l o wr a t eo f w a t e r姐ds u p e r S o l u b i l i t yt 一一BL 尸一77。，R，r m i n-1图4 搅拌速率对超溶解度的影响F i g 4E 矗色c to f s t i r r i n gs p e e d0 ns u p e r s 0 1 u b i l i t y会瞬时形成大量的晶核以降低整个体系的过饱和度，这样系统的结晶速率会产生较大的波动。结晶系统不能维持一个较稳定的结晶速率，则形成的晶体粒度差异大，粒度分布不均匀，同时容易夹带杂质。控制稳定的结晶速率并维持体系的过饱和度处于适当的介稳区范围内是形成高品质红霉素晶体的关键。3 4 搅拌速率对介稳区的影响5 0 时保持反溶剂的导入速度和结晶器中红霉素及丙酮的量不变，改变搅拌速率，得到红霉素超溶解度随搅拌速率变化的关系，如图4 所示。万方数据高校化学工程学报2 0 0 6 年1 0 月搅拌速率的增加使红霉素的超溶解度先减小再增大。搅拌速率的增大，一方面使红霉素-丙酮一水体系的混合趋于均匀，搅拌形成的扰动有利于新晶核的产生，导致红霉素超溶解度下降(图4 中A 部分)；另一方面，高速搅拌使整个系统内的湍动越来越剧烈，晶核生成困难，体系过饱和度增大(图4 中B 部分)，同时形成的晶体因无法长大而趋于细小。控制一个适当的稳定的搅拌转速有利于晶核的形成和晶体的生长均匀。对于红霉素结晶过程，其成核段和晶体生长段的搅拌速率不宣过快。本实验确定溶析结晶过程中的搅拌速率不大于3 0 0r I m 酊1，并要随着结晶过程中成核和晶体生长的不同阶段作相应的调整。3 5 晶体的粒度分布红霉素在丙酮水溶液中的溶解特性和体系的介稳区特性研究表明：5 0 时，通过控制反溶剂水的导入速率和结晶体系的搅拌强度可以控制红霉素的溶析结晶过程。以此研究结果形成了变温度和变搅拌强度的鋈动态控制溶析结晶方法来制备红霉素嗯1，也就是将红皇霉素的整个结晶过程分段控制，采用在较高的温度下起晶，然后逐渐降温养晶的方法，期间不同的阶段采用了不同的搅拌强度以控制整个结晶过程的稳定性。图5 是分别采用一次性导入反溶剂的静置结晶方法和采用动态控制结晶方法制备的红霉素晶体的粒度分布曲线。静置结晶法红霉素的期望粒径为1 1 9 3“m、效价为9 2 0u m g，动态结晶法的红霉素的期望粒径为1 7 5 9“m、效价为9 3 5 6u m g：同时前者的晶体粒P a 嘣c l ed i a m e t e r 啪图5 两种不同的溶析结晶方法所得的红霉索粒度分布F i g sT h cg r a n u l 耐t yd i s 砸b u t i o n so f 哪吨h r 咖y c j l li I l 铆od i 任b r e n ts o l v c n t i I l 哥o u tc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s e s口f o n n e rp r o c e s sn e wp m c c s s度分布曲线峰相对矮且宽，而后者的晶体粒度分布曲线峰相对高而窄，表明动态控制结晶方法制备的红霉素的粒度分布更为均匀，所得红霉素产品的纯度也较原方法的有明显提高。4 结论(1)红霉素在丙酮水溶液中的溶解度曲线随着丙酮浓度的降低而降低，3 2 以下的各溶解度曲线有逐渐趋予一点的趋势，而5 0 时的红霉素溶解度曲线无此现象。(2)5 0、相同的搅拌速率和反溶剂导入速率时，红霉素一丙酮一水体系的介稳区的宽度随着 九。棚r A。协。的增大而变窄，当质量比必，。钯 双。协。达到1 7 以后，介稳区宽度不再发生明显变化。因此，红霉素溶析结晶时反溶剂水的加入量不宜超过丙酮量的1 7 倍。(3)红霉素的超溶解度随着反溶剂水导入速率的增大而减小，导致介稳区宽度变窄，系统的结晶速率会产生较大的波动，使结晶操作控制困难，易形成粒度分布不均匀的晶体。因此，要控制溶析结晶的速率，使晶体稳定生长。(4)搅拌速率的增加使红霉素的超溶解度先降低再增大，控制红霉素溶析结晶过程中的搅拌转速不大于3 0 0r m i I：I-1，并随着结晶过程作相应的调整，这样有利于晶核的形成和晶体的稳定生长。(5)变温度和变搅拌强度的红霉素动态溶析结晶优化方法改善了红霉素晶体的粒度分布，提高了红霉素的纯度。符号说明：S一溶解度，g(1 0 0 溶液)_ 1p一超溶解度，g(1 0 0 溶液)Q w一反溶剂水的导入速率，m m i f l-1R一搅拌速率，r-m i n。万方数据第2 0 卷第5 期陈葵等：红霉素溶析结晶过程的介稳特性8 5 l参考文献：【1】W Ux i n g-y a I l(邬行彦)，x I O N Gz o n 争g u i(熊宗贵)，H Uz h a l l 分z h u(胡章助)T e e h n o l o g ya n dP r o c e 豁f o rA n t i b i o t i cP r o d u c 硒n(抗生素生产工艺学)口咽B e I j i l l g(北京)：C h e m i c a lI I l d u s 缸yP r e s s(化学工业出版社)，1 9 8 2，3 5 2-3 6 5 2 1M e r s m a I l I l A，B a r t o s c h K H o w t op r e d i c t t h e m e t a s t a b l ez o n e 埘d m【J 1 J o u r n a Io f C r y s t a l G r o w t h，1 9 9 8，1 8 3：2 4 0-2 5 0【3】s u NC h a l l 乎g u i(孙长贵)，S 眦NG u o l i a I l g(沈国良)，X uw 昏q i n，“口，(徐维勤等)M e t a s t a l b ez o n e 埘d t I lo fb o r a xa q u e ss o l u t i o n(硼砂水溶液介稳区性质的研究)【J】JC h e mI n da n dE n g(C h i n a)(化工学报)，1 9 9 l，4 2(2)：1 7 卜1 7 7【4 1Q I A N GL i-m m g(强黎明)。Z H O UC 缸-r g(周彩荣)，W A N GJ i a n 曲a o，口f 口f(王建召等)S 饥d yo nc r y s t a l l i z a t i o nm e t a s t a b l e n eo f t r a n s-1，2 _ c y c I o h e x 柚e d i o l(反式。l，2 环己二醇和甲酸钠的结晶介稳区研究)【J】JC h e mE n go f c h i n e s eu n i v(高校化学工程学报)，2 0 0 4，l8(5)：6 5 3-6 5 8【5】H u A N OA g e n(黄阿根)，W U)(i n g _ y 锄(邬行彦)S o l u b i l j 母o f e D 他m m y c i n 抽8 c e t o n e-w a t e rs o】u t j o n(红霉素在丙酮-水系统中的溶解度)【J】C h i n e s eJ o u r 岫Io f A n t i b i o t i c(中国抗生素杂志)，1 9 9 9，2 4(6)：4 1 5 4 1 6【6】D I N Gx u-h u a i(丁绪淮)，T A NQ i u(谈道)I n d u s t r i a IcD r s t a I l i 拍t i o n(工业结晶)M】B e i j i l l g(北京)：c h 锄i c a lI I l d u s 时P r e s s(化学工业出版社)1 9 8 5 8-1 8【7】K a r p i n s l(iPH，J a r o s I a vN y v l t M e t a s t a b l ez o n e 丽d t I li I ls a l 血哥0 u tc r y s t a l l i z a t i o nm C r y s t a IR 鹊T e c h n o l，1 9 8 3，1 8(7)：9 5 9-9 6 5 8】C H E NK u i(陈葵)，z 聃J i a-w e n(朱家文)，w uB i I l，P f 口，(武斌等)D y n a m i cc 叫s t a I l i 盟t i p r o c e s so fe D 他r o m y c i I lf m mi t ss a I t(红霉素盐制备红霉素的动态结晶控制方法)【P】C h i I l aP a t t，C N：0 3 1 1 6 0 3 3 6，2 0 0 5 0 9 2 1 万方数据红霉素溶析结晶过程的介稳特性红霉素溶析结晶过程的介稳特性作者：陈葵，朱家文，纪利俊，武斌，CHEN Kui，ZHU Jia-wen，JI Li-jun，WU Bin作者单位：华东理工大学,化学工程研究所,上海,200237刊名：高校化学工程学报英文刊名：JOURNAL OF CHEMICAL ENGINEERING OF CHINESE UNIVERSITIES年，卷(期)：2006,20(5)被引用次数：5次 参考文献(8条)参考文献(8条)1.邬行彦;熊宗贵;胡章助 抗生素生产工艺学 19822.Mersmann A;Bartosch K How to predict the metastable zone width外文期刊 1998(1/2)3.孙长贵;沈国良;徐维勤 硼砂水溶液介稳区性质的研究 1991(02)4.强黎明;周彩荣;王建召 反式-1,2-环己二醇和甲酸钠的结晶介稳区研究期刊论文-高校化学工程学报 2004(05)5.黄阿根;邬行彦 红霉素在丙酮-水系统中的溶解度 1999(06)6.丁绪淮;谈遒 工业结晶 19857.Karpinski P H;Jaroslav Nyvlt Metastable zone width in salting-out crystallization外文期刊1983(07)8.陈葵;朱家文;武斌 红霉素盐制备红霉素的动态结晶控制方法 2005 本文读者也读过(5条)本文读者也读过(5条)1.陈葵.朱家文.纪利俊.武斌.CHEN Kui.ZHU Jia-wen.JI Li-jun.WU Bin 红霉素的动态溶析结晶过程期刊论文-华东理工大学学报（自然科学版）2006,32(8)2.韩佳宾.王静康 咖啡因在水和乙醇中介稳区的测定期刊论文-天津大学学报2003,36(6)3.陈琪.朱家文.陈葵.王维娜.符晓晖.CHEN Qi.ZHU Jia-wen.CHEN Kui.WANG Wei-na.FU Xiao-hui 高速逆流色谱法分离制备红霉素中的红霉素A及红霉素B期刊论文-中国医药工业杂志2008,39(9)4.宋应华.朱家文.陈葵.丁锐.SONG Ying-hua.ZHU Jia-wen.CHEN Kui.DING Rui 红霉素在大孔树脂上的吸附动力学研究期刊论文-高校化学工程学报2008,22(1)5.宋应华.朱家文.陈葵.武斌.SONG Yinghua.ZHU Jiawen.CHEN Kui.WU Bin 大孔吸附树脂对红霉素的平衡吸附行为及其热力学性质期刊论文-化工学报2006,57(4)引证文献(6条)引证文献(6条)1.李小松.陈艳.罗妍.汪瑾.宋兴福.于建国 光卤石反浮选-冷结晶法生产氯化钾过程的结晶热力学期刊论文-华东理工大学学报（自然科学版）2009(4)2.常俊芳.刁莹.王建龙.王文艳.尉志华 黑索今在丙酮-水混合溶剂中介稳区的测定及关联期刊论文-上海化工2011(1)3.常俊芳.刁莹.王建龙.王文艳.尉志华 黑索今在丙酮-水混合溶剂中介稳区的测定及关联期刊论文-上海化工2011(1)4.HANG Fang-xue.丘泰球 超声对穿心莲内酯溶析结晶的影响期刊论文-高校化学工程学报 2008(4)5.赵宏宇.顾正彪.程力.李兆丰.洪雁 莱鲍迪苷A在甲醇-水体系中溶解度与超溶解度的测定期刊论文-食品工业科技 2012(11)6.祝远姣.陈祖芬.陈小鹏.陈月圆.周龙昌.童张法 反应-结晶耦合单离脱氢枞酸过程研究期刊论文-高校化学工程学报 2008(3)本文链接：http:/