中国男性痛风患者SLC2A9基因单核苷酸多态性与尿酸水平的关系.pdf

5 9 6 生堡丛堡痘堂蓥蠢垫!生璺旦筮!鲞箜!塑丛婴丛!坠幽!Q!，鼬!墅螋U。!吐玉尘k 中国男性痛风患者S L C 2 A 9 基因单核苷酸多态性与尿酸水平的关系周丹秋顾小叶李佩蕾马玮哲张心菊邹和建关明张瑾【摘要】目的S L C 2 A 9 是新近发现的尿酸转运子，该基因单核苷酸多态性可影响血清尿酸水平。本研究检测S L C 2 A 9 基因第6 内含子r s 7 4 4 2 2 9 5 多态性在中国男性痛风和原发性高尿酸血症患者中的分布情况以及与尿酸代谢指标的相关性。方法选取2 6 8 例原发性痛风患者和2 8 8 名健康志愿者，分别检测血压、体质量指数、血尿酸、血糖、血脂、肾功能水平并同时提取外周血D N A，运用高分辨率熔解曲线(H R M)分析r s 7 4 4 2 2 9 5 基因型，并用测序法证实。统计学方法采用r 检验及t 检验。结果运用H R M 技术能准确区分r s 7 4 4 2 2 9 5A 从和M G 基因型，而G G 基因型则在本研究人群中未发现。A A 和M G 基因型在人群分布频率分别是9 6 2 和3 8。与健康对照组相比。痛风组的A A 和M G 基因犁频率及A、G 等位基因频率分布差异无统计学意义(r=0 0 0 3，P=O 8 2；r=0 0 0 3，P=-I 0 0)，但携带A G 基因型个体的尿酸水平(2 9 3+1 0 0)斗m o l L 明显低于携带A 基因型的个体(3 9 2 1 3 3)斗m o l L (t=2 4 2 6，P 0 0 1)，且正常尿酸组内M G 基因型频率明显高于高尿酸组(r=6 2 7 9，P=0 0 1)，基于H R M 技术的基因分型结果与测序法所得结果完全一致。结论S L C 2 A 9 基因r s 7 4 4 2 2 9 5 多态性可能是评估中国汉族男性人群原发性高尿酸血症危险性的一个遗传学标志，H R M 技术简单、方便、快速，并实现闭管检测，非常适合单核苷酸多态性分析。【关键词】高尿酸血症；尿酸；单核苷酸多态性；痛风；S L C 2 A 9M o l e c u l a ra n a l y s i so faS N Pi nS C L 2 A 9a n du r i ca c i dl e v e l si nC m n e s em a l eg o u tp a t i e n t sZ H O UD a n-q i u。G UX i a o-y e L IP e i l e i。M AW e i-z h e z H A N GX i n-j u，Z O UH e-j i a n，G U A NM i n g，z H A N GJ i n*D e p a r t m e n to f L a b o r a t o r yM e d i c i n e。J i n s h a nH o s p i t a l,F u d a nU n i v e r s i t y，S h a n g h a i2 0 0 5 4 0，C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r：z H AN GJ i n E m a i l：z h a n 百i n _ j h b 1 6 3 c o m【A b s t r a c t】o b j e c t i v eS L c 2 A 9i San o v e li d e n t i f i e du r a t et r a n s p o r t e rt h a ta f f e c t ss e r u mu r i ca c i dl e v e l s T h ep r e s e n ts t u d yi sa i m e dt oi n v e s t i g a t e 玛7 4 4 2 2 9 5p o l y m o r p h i s mi ni n t r o n6o fS I f 2 A 9i nap o p u l a t i o no fC h i n e s em a l eg o u to rh y p e m r i c a e m i as u b j e c t s M e t h o d sAt o t a lo f2 6 8g o u tp a t i e n t sa n d2 8 8h e a l t h ym a l ev o l u n t e e r sw e r ei n c l u d e d B l o o dp r e s s u r e。b o d ym a s si n d e x(B M I)，s e r l l mu r i ca c i d，g l u c o s e，l i p i d，u r e aa n de r e a t i n ew e r ed e t e c t e d D N AW a sp u r i f i e df r o mp e r i p h e r a lb l o o da n dt h er s 7 4 4 2 2 9 5p o l y m o r p h i s mW t L s,e v a l u a t e du s i n gh i g hr e s o i u t i o nm e l t i n g(H R M)a n a l y s i sa n dd i r e c ts e q u e n c i n g D a t aw e r ea n a l y z e dw i t htt e s to rc h i s q u a r et e s t R e s u l t sA Aa n dM Gg e n o t y p e sw e r eu n a m b i g u o u s l yd i s t i n g u i s h e dw i t hH R Mt e c h n o l o g y 1 1 1 eo c c u r r e n c eo ft h eh o m o z y g o u st y p e(G G)w a sc o m p l e t e l ya b s e n ta m o n gt h es t u d yp o p u l a t i o n T h ep r e v a l e n c eo ft h eA Aa n dM Gg e n o t y p ew a s9 6 2 a n d3 8 r e s p e c t i v e l y H o w e v e r，U Os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e so fg e n o t y p ef r e q u e n c i e sw e r ef o u n di ng o u tp a t i e n t sa n dn o r m a ls u b j e c t s=0 0 0 3，P=O 8 2；r=O 0 0 3 P _ 1 0 0)B u tt h es e l a l mu r i ca c i dl e v e l si ni n d i v i d u a l sw i t ht h eM Gg e n o t y p e【(2 9 3 1 0 0)p,m o l L Jw e r es i g n i f i c a n d yl o w e rt h a nt h o s ew i t ht h eM Ag e n o t y p e【(3 9 2 1 3 3)p,m o l LJ(t=2 4 2 6，P 0 0 1)T h eA，Gg e n o t y p of r e q u e n c yW a ss i g n i f i c a n d yh i s h e ri nt h el o w u r i ca c i dg r o u pt h a ni nt l I eh i g hu r i c a c i dg r o u p(r=6 2 7 9 P-0 0 1)G e n o t y p i n gb a s e do nH R Mw a sf u l l yc o n c o r d a n tw i t hs e q u e n c i n g C o n c l u s i o nT h ep o l y m o r p h i s mm 7 4 4 2 2 9 5i nS L C 2 A 9m a yb eag e n e t i cm a r k e rt oa s s e s sr i s ko fh y p e n J r i c e m i aa m o n gC h i n e s em a l eH a np o p u l a t i o n H R Mi sas i m p l e，f a s t，r e l i a b l ea n dc l e s e-t u b et e c h n o l o g yf o rg e n o t y p i n g【K e yw o r d s】H y p e r u r i c a e m i a；U r i ca c i d；S i n g l en u c l e o f i d ep o l y m o r p h i s m；G o u t；S L C 2 A 9D O I：1 0 3 7 6 0 1 c m a j i s s n 1 0 0 7-7 4 8 0 2 0 1 1 0 9 0 0 4基金项目：浙江省台州市*q-t t 计划项目(0 9 0 K Y 4 1)作者单位：2 0 0 5 4 0 上海，复旦大学附属金山医院检验科(周丹秋)；复旦大学附属华山医院中心实验室(顾小叶、马玮哲、张心菊、关明)护理部(李佩蕾)，风湿科(邹和建)；浙江省台州市立医院检验科(张瑾)通信作者：张瑾，E m a i l：z h a n g j i n j h b 1 6 3 伽万方数据主堡拯湿痘堂盘查2 Q!堡窆旦筮!鲞箜皇魍丛JB h 曼!啦g!Q!，曼!P!堕尘曼12 Q!。l：!，胜Q：2已清楚遗传因素在痛风与原发性高尿酸血症的发生中起着重要作用。在痛风患者的家族成员中，无症状的高尿酸血症的发生率为2 5。7 0 m。最近，2 个独立的全基因组关联分析(g e n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u d y，G W A S)研究都显示S L C 2 A 9 的基因多态性与血清尿酸水平的升高及痛风相关1 2-3 1。S L C 2 A 9(也可以称为G L U T 9)是果糖转运子该基因家族的成员对维持葡萄糖的稳定起重要作用。最新的研究发现它不仅可以作为葡萄糖的转运蛋白，也可以作为尿酸盐的转运蛋白，负责从尿液中重吸收尿酸盐到血液中。该蛋白质的功能损害与特发性的。肾性低尿酸血症有关，其原因是由于突变导致S L C 2 A 9失活使其对尿酸盐的重吸收下降t 4 1。针对不同人种中S L C 2 A 9 基因的r s 7 4 4 2 2 9 5 基因型与疾病相关性的研究已有报道，在一项全基因组关联分析中围，r s 7 4 4 2 2 9 5位点被视为与血中尿酸水平最具有相关性的位点，然而在中国汉族人群中r s 7 4 4 2 2 9 5 单核苷酸多态性的研究尚未见报道。高分辨率熔解曲线技术(h i g hr e s o l u t i o nm e l t，H R M)是近年发展起来的简单、可靠的基因分型方法。H R M 是基于核酸的物理性质，通过饱和染料监控核酸的熔解曲线变化进行分析的一种技术。它是在常规聚合酶链反应(P C R)基础上增加一种饱和染料，无需使用序列特异性探针。H R M 检测不受突变碱基位点和种类的局限，具有高灵敏度、高特异性、简单方便、成本低、高通量等优点，可应用于基因分型、短片段重复序列的分析、序列匹配、突变扫描、甲基化和R N A 编辑等多方面。近年来它已为生命科学中的热点技术。本研究建立以H R M 检测S L C 2 A 9 基因r s 7 4 4 2 2 9 5 多态性的方法，并分析其基因型与中国汉族男性痛风的易感性以及与尿酸水平的关系。l 对象与方法1 1 研究对象2 6 8 例男性痛风患者，符合美国风湿病学会的诊断标准。年龄3 4 7 6 岁。平均(5 6 1 2)岁；2 8 8 名年龄匹配，无个人及家族痛风、高尿酸史的男性健康者作为对照组，年龄3 0。7 9 岁，平均(5 6 1 6)岁。均来自复旦大学附属华山医院，该研究经华山医院伦理委员会批准。1 2 试剂和仪器Q I A a m pD N AB l o o dM i n iK i t(Q i a g e n，德国)，H o t S t a r T a qM a s t e rM i x(Q i a g e n)，S Y T O9(1 n v i t r o g e n，美国)，A B I9 7 0 0 基因扩增仪(A B I，美国)，R o t o r 一5 9 7 G e n eQ(Q i a g e n)，水平电泳仪(天能，中国)，T a n o n2 5 0 0 凝胶成像分析系统(天能。中国)，引物由上海生工生物工程有限公司合成。1 3 方法1 3 1 标本采集与D N A 抽提：乙二胺四乙酸(E D T A)抗凝的真空采血管采集静脉血，使用Q I A a m pD N AB l o o dM i n iK i t 按照说明书提取D N A。1 3 2 空腹静脉采集血标本：血清尿酸、尿素、肌酐、总胆同醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(H D L C)和低密度脂蛋白胆固醇(L D L C)用7 6 0 0 生化分析仪(H i t a c h iL t d，日本)检测。并记录血压、体质量等l|缶床资料。1 3 3H R M 检测：采用P r i m e r3 软件(h t t D：l f r o d o w i m i t e d u)设计S L C 2 A 9 基因r s 7 4 4 2 2 9 5 扩增引物，由上海生工生物工程有限公司合成。上游引物为5 一T G A T A A A A A T C A A A A G T T C r r C T C T T C 一3，下游弓I物为5 一T G A T A A A A A T C A A A A G T T C T T C T C T T C 一3 扩增片段长度为1 5 lb p。反应体系包括：D N A 模板lp,l，1 0 x 聚合酶链反应(P C R)b u f f e r(M 9 2+F r e e)2 5斗l，M g C l 2(2 5m m o l L)1 5 斗l，上、下游引物(5 0m m o l L)各O 5 斗l，d N T P(1 0m m o l L)2 0w l，S Y T O9(1 5 斗m o l L)染料0 7 5 斗l，T a q 聚合酶(5u，L)0 1 2 5 恤l，最后去离子水补足2 5 山。P C R 扩增条件为：9 5 预变性2r a i n；然后9 5 3 0s，5 6 3 0s，7 2 3 0s，共4 0 个循环；7 2 延伸2m i n，1 0o C 停止。然后在R o t o r-G e n eQ 进行高分辨熔解分析，条件为：9 5 2m i n，6 0 2m i n 预处理后，熔解温度从7 5 到9 5，每升高0 1 采集一次数据。获得高分辨熔解曲线图，进行分析。1 3 4 测序分析：随机抽取1 0 例标本，用上述引物在A B I9 7 0 0 扩增仪上扩增，反应体系除不加S Y T O9 染料外其余同前，终体积用去离子水补足2 5 仙l。P C R 扩增条件同上，产物送上海华大基因科技股份有限公司测序。1 4 统计学处理正态分布计量资料用；s 表示，数据间比较采用t 检验；计数资料行r 检验。用H a r d y W e i n b e r i g检验确认标本的群体代表性。以P 0 0 5)，A、A G2 种基因型在痛风患者组和健康对照组的频率分别为：9 6 3、3 7 和9 6 2、3 8，基因型的分布在痛风患者组和健康对照组差异无统计学意义，但根据血尿酸水平把所有受试者按照原发性高尿酸血症诊断标准分为2 组：正常尿酸组(血尿酸 4 2 0l r m o l L)。正常尿酸组中A G 基因型的频率显著高于刖A 基因型的频率。2 3S L C 2 A 9 基因r s 7 4 4 2 2 9 5 基因型与临床参数的关系：分析不同人群的基因型与临床资料的关系，发现A，A 基因型的尿酸水平明显高于M G 基因型(RO 0 1)，而年龄、体质量、血压、血尿素、肌酐、总胆固醇、甘油三酯、H D L C 和L D L C 在所有受试者内各基因型间的差异没有统计学意义，结果见表2。3 讨论越来越多的证据表明遗传因素影响血液尿酸水平。2 0 0 2 年，S L C 2 2 A 1 2 被确认是肾脏的尿酸一阴离子转运子。S L C 2 2 A 1 2 突变引起的功能丧失会引起肾脏特发性的低尿酸血症1 6 1。先前的研究中检测了中国男性人群中S L C 2 2 A 1 2 基因r s 8 9 3 0 0 6 位点单核苷酸多态性，发现1 T r 等位基因的出现与低尿酸水平相关，从而导致3 种基因型的尿酸水平差异有统计学意义问。但是，日本学者发现即使S L C 2 2 A 1 2 基因未发生突变患者体内也具有低尿酸水平的现象1 5 1，提示表1 痛风人群和高尿酸人群中的r s 7 4 4 2 2 9 5 基因型和等位基因分布注：-与A，A 型组比较t=2 4 2 6 P O 0 1万方数据史堡匝星痘堂盘查垫!堡2 旦蔓!鲞筮窆塑丛鲢h!H 塑!Q i。曼P!班b!至Q!，y Q l：!，盥Q：窆在肾脏中存在着其他重要的尿酸转运子。最近基因组学的相关研究揭示在基因S L C 2 A 9内存在与尿酸水平最具有相关性的单核苷酸多态性位点。在本研究中，我们对中国人群中原发性痛风患者及对照组的S L C 2 A 9 基因r s 7 4 4 2 2 9 5 的多态性进行了检测。结果发现在中国男性中，A 及G 等位基因的频率分别为9 8 1 及1 9，未出现G G 型的纯合子突变。痛风患者与健康对照者的基因型差异无统计学意义。按照美国国立生物技术信息中心(N C B I)的记载，G 等位基因的频率在高加索人中为2 5 0，在S u b S a h a r a n 人中为3 7 5。因此，我们研究的人群中G 等位基因的频率是已知文献报道中最低的(1 9 o据报道S L C 2 A 9 基因r s 7 4 4 2 2 9 5 多态性与尿酸水平具有很强的相关性1 5 1，我们的研究目的是为了确定该位点的多态性是否也影响中国人的尿酸水平。我们在研究中同时检测了个体的尿酸浓度及其他生化指标。结果发现纯合子A 基因型的携带者较杂合子M G 型者具有更高的尿酸水平(刖A(3 9 2+1 3 3)I 上m o l L，A G(2 9 3 1 0 0)p m o l L 。与高尿酸组比较。低尿酸组出现G 等位基因的频率更高，与先前的研究相一致I g l，因此，这个单核苷酸多态性标志可以作为潜在的原发性高尿酸血症的分子标志物。最近，已有研究证实S L C 2 A 9 的功能是从肾小管近曲小管上皮细胞往外转运尿酸，从而对血清尿酸具有直接的调节作用。S L C 2 A 9 基因的其他位点也可导致高尿酸血症及痛风。M c A r d l e 等1 9 1 发现S L C 2 A 9 基因的另一个多态性位点(r s l 6 8 9 0 9 7 9)在A m i s h 人群中与血清尿酸浓度相关。另一项由S t a r k等1 8|在德国人群中进行的研究发现，S L C 2 A 9 基因内及附近的4 个多态性位点在6 6 5 名痛风患者及6 6 5名健康对照者中具有显著相关性，这些研究均提示S L C 2 A 9 的多态性与痛风的发生有关。还需要进一步的研究来明确这些已确认的多态性位点是如何影响尿酸水平的。本次研究运用H R M 技术对r s 7 4 4 2 2 9 5 进行基因分型。H R M 技术在区分纯合子及杂合子基因时具有1 0 0 的准确性。H R M 是近年来发展出的最新的S N P 及突变研究丁具因其高通量、低成本、不受检测位点的局限，且真正实现S N P 的闭管检测而广受国内外同行的推崇。H R M 根据序列长度、G C 含量和互补性分析样品。其原理是在P C R 过程中加入了新型5 9 9 的饱和染料(S Y T O9 等)。这类染料有着更强的D N A结合能力和很低的抑制作用，在D N A 解链过程中不会发生重排，使用这些染料的熔解曲线有了更高的分辨率。微小的碱基的差异，可以体现在熔解温度的差别上，因此H R M 检测不受突变碱基位点和种类的局限，是一种准确、快速而又经济的方法I l q。总之，本研究结果揭示了中国汉族男性人群中r s 7 4 4 2 2 9 5 单核苷酸多态性G G 基因型的缺失。并首次在汉族人群中发现r s 7 4 4 2 2 9 5 单核苷酸多态性与尿酸水平的相关性，可以作为评估中国男性人群原发性高尿酸血症风险的一个遗传标志。本研究中建立的H R M 技术可以作为该单核苷酸多态性筛查的一个很有用的工具。参考文献【l】W i l kJ B，D j o u s s eL B o r e e k iI，e l：a 1 S e g r e g a t i o na n a l y s i so f8 e n n mu r i ca c i di nt h eN H L B If a m i l yh e a r ts t u d y H u mG e n e t。2 0 0 0。1 0 6：3 5 5 3 5 9 2 1Y a n gO，C,u oC Y，C u p p l e sL A，e ta 1 G e n o m e-w i d es e a r c hf o rg e n e sa f f e c t i n g m mu r i ca c i dl e v e l s：t h eF r a m i n g h h e a r ts t u d y M e t a b o l i s m。2 0 0 5 5 4：1 4 3 5 一1 4 4 1【3】L iS S a n n aS。M a s c h i oA，e ta 1 T h eG L U T 9g e n ei sa s s o c i a t e dW i t hE E r u mu r i ca c i dl e v e l si nS a r d i n i aa n dC h i a n t ic o h o r t s P L o SG e n e t，2 0 0 7，3：e 1 9 4 4 1M a t s u oH C h i b aT N a g a m o r iS e ta 1 M u t a t i o n si ng l u c o t r a n s p o r t e r9g e n eS L C 2 A 9e a u l*r e n a lh y p o u r i e e m i a A mJH u mG e n e t。2 0 0 8，8 3：7 4 4 7 5 1【5】D 6 r i n gA，G i e g e rC，M e h t aD je ta 1 S L C 2 A 9i n f l u e n c e su r i ca c i dc o n c e n t r a t i o n sw i t hp r o n o u n c e ds e x-s p e c i f i ce f f e c t s N a tG e n e t，2 0 0 8，4 0：4 3 m-4 3 6【6】h u nC W。K o 嘴A P，T s u iT K e ta 1 A n o v e lm u t a t i o no fS L C 2 2 A 1 2g e n ec a u s i n gp r i m a r yr e n a lh y p o u r i c e m i ai nap a t i e n tw i t hm e t a b o l i cs y n d r o m e C l i nC h i mA c t s 2 0 0 8 3 9 8：1 5 7-1 5 8【7】G u a nM，Z h a n gJ C h e nY e ta 1 H i g h-r e s o l u t i o nm e l t i n ga n a l y-s i sf o rt h er a p i dd e t e c t i o no f i n t r o n i es i n g l en u e l e o t i d ep o l y-m o r p h i s mi nS L C 2 2 A1 2i nn u d ep a t i e n t sw i t hp r i m a r yg o u ti nC h i n a S e a n dJB h e u m a t o l，2 0 0 9。3 8：2 7 6-2 8 1【8】S t a r kK，R e i n h a r dW N e u r e u t h e rK，e ta 1 A s s o c i a t i o no fc o m-m o np o l y m o r p h i s m si nG L U T 9g e n ew i t hg o u tb u tn o tw i t hC O L D-n a r ya r t e r yd i s e a s ei nal a r g ec a 舱-c o n t r o ls t u d y P L o SO n e 2 0 0 8 3：e 1 9 4 8【9】M e A r d hP F P a n sA C h a n gY P e ta 1 A s s o c i a t i o no fae o m m o nn o n s y n o n y m o u sv a r i a n ti nG L U T 9w i t hs e r u mu r i ca c i dl e v-e l Bi no l do r d e ra m i s h A r t h r i t i sR h e u m，2 0 0 8 5 8：2 8 7 4 2 8 8 1【l O】刘双春，关明，陈字明等运用高分辨率熔解曲线技术检测痛风患者S L C 2 2 A 1 2 基因i n t r o n 5(+4 6 6 8 C f l r)多态性中华风湿 菏学杂志2 0 l O，1 4：3 7 7 3 8 0(收稿日期：2 0 1 0-1 l 一1 6)(本文编辑：张跃)万方数据中国男性痛风患者SLC2A9基因单核苷酸多态性与尿酸水平的关系中国男性痛风患者SLC2A9基因单核苷酸多态性与尿酸水平的关系作者：周丹秋，顾小叶，李佩蕾，马玮哲，张心菊，邹和建，关明，张瑾，ZHOU Dan-qiu，GU Xiao-ye，LI Pei-lei，MA Wei-zhe，ZHANG Xin-ju，ZOU He-jian，GUAN Ming，ZHANG Jin作者单位：周丹秋,ZHOU Dan-qiu(复旦大学附属金山医院检验科,上海,200540)，顾小叶,马玮哲,张心菊,关明,GUXiao-ye,MA Wei-zhe,ZHANG Xin-ju,GUAN Ming(复旦大学附属华山医院中心实验室)，李佩蕾,LI Pei-lei(复旦大学附属金山医院护理部,上海,200540)，邹和建,ZOU He-jian(复旦大学附属金山医院风湿科,上海,200540)，张瑾,ZHANG Jin(浙江省台州市立医院检验科)刊名：中华风湿病学杂志英文刊名：Chinese Journal of Rheumatology年，卷(期)：2011,15(9)参考文献(10条)参考文献(10条)1.刘双春;关明;陈宇明 运用高分辨率熔解曲线技术检测痛风患者SLC22A 12基因intron5(+4668C/T)多态性 20102.McArdle PF;Parsa A;Chang YP Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in oldorder amish外文期刊 20083.Stark K;Reinhard W;Neureuther K Association of common polymorphisms in GLUT9 gene with gout but not with coronary arterydisease in a large case.-control study外文期刊 20084.Guan M;Zhang J;Chen Y High-resolution melting analysis for the rapid detection of an intronic single nucleotidepolymorphism in SLC22A12 in male patients with primary gout in China 20095.Lam CW;Kong AP;Tsui TK A novel mutation of SLC22A12 gene causing primary renal hypouricemia in a patient with metabolicsyndrome外文期刊 20086.D(o)ring A;Gieger C;Mehta D SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects 20087.Matsuo H;Chiba T;Nagamori S Mutations in glucose transporter 9 gene SLC2A9 cause renal hypouricemia 20088.Li S;Sanna S;Maschio A The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts外文期刊 20079.Yang Q;Guo CY;Cupples LA Genome-wide search for genes affecting serum uric acid levels:the Framingham heart study 200510.Wilk JB;Djousse L;Borecki I Segregation analysis of serum uric acid in the NHLBI family heart study外文期刊 2000(3)本文读者也读过(10条)本文读者也读过(10条)1.温淑云.张文.赵岩.曾小峰.张奉春.WEN Shu-yun.ZHA NG Wen.ZHAO Yan.ZENG Xiao-feng.ZHA NG Feng-chun 大动脉炎临床特征及治疗转归173例分析期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)2.孔瑞娜.童强.蔡青.徐霞.张兰玲.韩星海.赵东宝.KONG Rui-na.TONG Qiang.CAI Qing.XU Xia.ZHANG Lan-ling.HAN Xing-hai.ZHAODong-bao CD28-T细胞亚群在类风湿关节炎患者外周血和关节液中的表达期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)3.陈芳.王国春.CHEN Fang.WANG Guo-chun 多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病预测因素的Meta分析期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)4.臧长海 中华风湿病学杂志2010年退稿原因分析期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)5.张永锋.郑毅.ZHANG Yong-feng.ZHENG Yi 吗替麦考酚酯对肺动脉高压大鼠血管结构及细胞因子和受体的影响期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)6.胡文霞.杨晋.杨新玲.赵绍林.吴惠毅.HU Wen-xia.YANG Jin.YANG Xin-ling.ZHAO Shao-lin.WU Hui-yi 类风湿关节炎患者血清中期因子和白细胞介素-17的表达期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)7.黎佩怡.李粉霞.孙敏英.徐伟文.杜红延.杨学习.LI Pei-Yi.LI Fen-Xia.SUN Min-Ying.XU Wei-Wen.DU Hong-Yan.YANG Xue-Xi 广东汉族女性TAP2基因单核苷酸多态性与散发性乳腺癌相关性研究1期刊论文-中国免疫学杂志2011,27(11)8.赵静.孙晓麟.贾汝琳.陈立红.李霞.孙凌云.栗占国.ZHAO Jing.SUN Xiao-lin.JIA Ru-lin.CHEN Li-hong.LI Xia.SUN Ling-yun.LIZhan-guo 类风湿关节炎患者血清中肿瘤坏死因子样配体1A的测定及临床意义期刊论文-中华风湿病学杂志2011,15(9)9.余鹰.朱诗国.向娟娟.李忠花.张必成.曹利.李桂源 BRD7单核苷酸多态性及鼻咽癌易感性分析期刊论文-生物化学与生物物理进展2001,28(4)10.周敏.戎霞君.高蓓莉.丁永杰.万欢英.ZHOU Min.RONG Xia-jun.GAO Bei-li.DING Yong-jie.WAN Huan-ying 着色性干皮病基因组D和胞苷脱氨酶基因单核苷酸多态性与肺癌易感性的关系期刊论文-上海交通大学学报（医学版）2011,31(10)本文链接：http:/