药源性心力衰竭的发生机理.pdf

国际心血管病杂志2 0 0 7 年7 月第3 4 卷第4 期|n tJC a r d i o v a s cD i s，J u l y2 0 0 7，V 0 1 3 4，N o 42 5 11 8 吴翼伟，章斌，杨向军双核素显像评价P C I 术后心肌代谢与血流灌注 J 中国医学影像学杂志，2 0 0 5，1 3(2)：1 1 0 1 1 2 1 9 朱建成，杨向军，章斌，等急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后心肌灌注和代谢及功能的关系E J 临床心血管病杂志，2 0 0 4，2 0(5)：2 8 2 2 8 4 2 0 何作祥放射性核素显像在冠心病诊断和治疗中的价值E J 中华心血管病杂志，2 0 0 4，3 2(I)：3-4(收稿：2 0 0 6 0 2-2 2 修回：2 0 0 7 0 1 2 4)(本文编辑：金谷英)药源性心力衰竭的发生机理袁奕综述张凤如审校【摘要1心力衰竭(h e a r tf a i l u r e，H F)是心室充盈或射血能力受损而引起的一组临床综合征。临床上大多数患者有左心室心肌功能受损及左室射血分数(L V E F)下降的症状。从病理生理学来看，能对心肌收缩、舒张功能，心脏前后负荷任一环节产生影响的因素都可以诱发或加重H F。近年来，关于H F 诸方面的研究正越来越引起重视，然而，对于药物与H F 的相关关系的研究却不多见。某些药物，如抗肿瘤药物、抗心律失常药物、钙通道阻滞剂、非甾体类抗炎药物等都可通过对心肌细胞直接毒性、产生负性肌力作用、增加心脏负荷不同机制诱发或加重H F。本文将探讨几类能诱发或加重H F 的药物及其主要机理，旨在引起广大临床医师的足够重视。【关键词1心力衰竭；心脏毒性；负性肌力；药物中图分类号：R 5 4 1 6+1文献标识码：A文章编号：1 6 7 3 6 5 8 3(2 0 0 7)0 4 0 2 5 1 0 4心力衰竭(H F)是指在静脉回流正常的情况下由于心脏的射血和(或)充盈障碍，排血量不能满足机体的代谢需要而发生的一个临床综合征。主要由冠心病、高血压、心脏瓣膜病、扩张型及肥厚型心肌病、肺心病、先天性心脏病等引起。然而，l 临床上某些常用的药物也能诱发或加重H F，如对心肌细胞产生直接毒性作用的蒽环类抗肿瘤药物，产生负性肌力作用的抗心律失常药物，钙通道阻滞剂，非甾体类抗炎药物等。作者单位：2 0 0 0 2 5 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科1直接抑 茜|【或损伤心肌细胞的药物1 1蒽环类蒽环类是有效的抗肿瘤药物，通过与D N A双链结合而抑制核酸的合成。应用较多的有多柔比星(d o x o r u b i c i n)、柔红霉素(d a u n o r u b i c i n)、表柔比星(e p i r u b i c i n)等药物。蒽环类药物虽提高肿瘤患者的生存率，但有严重的心脏毒性，可表现为治疗后几周出现的急性或亚急性反应，也可表现为慢性进展性毒性反应，即慢性心肌病变及H F。慢性进展性毒性作用还有早、晚期之分，早期为用药后第一年内出现，晚期则为用药后数年m0 m“铒_ 基w，m_ 安ogo讣jmM一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一丘旺=|呻一椭m瑚叽=一一一一一_|一一一 万方数据2 5 2 国堡坐些笪堑壁查!王!墨坠查里!塑!竺!翌!里!，1 1 z!：!塑，盟!出现一“。通过心内膜活检可发现心肌有以下结构变化：肌纤维丢失，肌浆内质网扩张，线粒体肿胀及溶酶体数量增多。机制为氧化应激，包括自由基的形成，脂质过氧化，线粒体代谢紊乱及细胞内钙超载。M i n o t t i 等”1 报道，蒽环类药物可通过细胞色素C 氧化酶释放继而激活c a s p a s e 3，使凋亡复合物形成而诱发心肌细胞凋亡。蒽环类药物对于左室功能的损害呈剂量依赖性。在一研究中，调查了39 4 1 例使用多柔比星的患者心功能，结果发现剂量 4 0 0m g m 2，临床上H F 的发生率为0 1 4，剂量为5 5 0m g m 2 和7 0 0m g m 2 时，H F 的发生率分别为7 和1 8。J e n s e n 等”1 报道，1 2 0 例接受剂量为8 5 0 10 0 0r a g m 2 的表柔比星后，有2 0 心功能不全患者恶化成H F。因此，表柔比星常规推荐剂量为5 5 0m g m 2。而当葸环类与其他抗肿瘤药物，特别是环磷酰胺联合应用时增加心脏毒性，在累积剂量 5 5 0m g m 2，甚至 5 0岁、以往用过其他心脏毒性药物或接受过纵隔放射治疗的个体风险增加。1。3 紫杉醇紫杉醇(p a c l i t a x e l)类能促进微管聚合，同时抑制微管解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止细胞有丝分裂，最终导致细胞死亡，对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤等也有一定疗效。但紫杉醇可引起窦性心动过缓、心脏传导阻滞、室性期前收缩、室速等心脏不良反应，并可导致H F 发生 6 。其机理大多认为与药物本身或与其药物载体G r e m o p h o rE L 相关。Y e h 口3 认为紫杉醇与多柔比星问隔在1 5 3 0m i n 之间则易引起H F，若延长间隔至4 6h，H F 的发生率则降低。因此，H F 发生的风险是与多柔比星和紫杉醇用药间隔时间有关。另外，患者有心血管危险因素或先前在心脏区域接受过放射治疗都可能增加紫杉醇诱发H F 的风险。1 4 赫赛汀赫赛汀(h e r c e p t i n)是人重组I g G。单克隆抗体，在标准化疗基础上加用赫赛汀，H F 的发生率比预期要高。大约2 7 使用多柔比星、紫杉醇及赫赛汀的患者发生H F，而只用多柔比星和紫杉醇H F 的发生率为6。S e i d m a n 等0 1 的研究表明，赫赛汀与蒽环类及环磷酰胺台用时风险增加至1 6。另外，原先存在心脏疾病、年龄 5 0 岁、先前接受过心脏毒性治疗及胸腔放射治疗都可能增加心脏毒性的发生。赫赛汀能通过相加或协同作用增加多柔比星的毒性作用，多柔比星导致的心肌损害，能上调心肌细胞人表皮生长因子受体2(H E R 2)的表达。应用赫赛汀能阻断H E R 2 信号途经，干扰多柔比星损害心脏细胞的修复。2 产生负性肌力的药物2 1 抗。律失常药物在左室功能减退的患者中，发生心律失常的风险高于心功能正常者，尤其是N Y H A 心功能、级的H F 患者约5 0 6 0 发生猝死。除了类抗心律失常药物，其他抗心律失常(特别是I。类)药物都可产生负性肌力而加重或诱发H F，如：普罗帕酮、氟卡尼、普鲁卡因酰胺等。值得注意的是，这些药物在治疗心律失常的过程中，可能由于其致心律失常作用而增加H F 患者的死亡率。一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果也表明，使用抗心律失常药物治疗的患者，发生H F 的风险增高。2 2 钙通道阻滞荆钙通道阻滞剂虽然能缓解患者心绞痛症状，却能加重H F。在一项多中心梗死后地尔硫革治疗试验(m u h i c e n t e rd i h i a z e mp o s t i n f a r c t i o nt r i 万方数据国际心血管病杂志2 0 0 7 年7 月第3 4 卷第4 期I n tJC a r d i o v a s cD i s，J u l y2 0 0 7，V 0 1 3 4，N o 4a l，M D P I T)中，E F 4 0 的心肌梗死后患者，用地尔硫革治疗后，发展为H F 的风险明显增高。钙通道阻滞剂对左室功能的潜在作用包括：由于阻碍细胞跨膜C a 2+转运，而对心脏的产生负性肌力作用及R A S S 系统和S N S 神经内分泌的激活。当钙通道阻滞剂的血管扩张效应无法与其负性肌力相平衡时，H F 患者会出现明显的血流动力学及临床症状的恶化。研究结果表明，收缩功能障碍性H F 患者长期服用硝苯地平对心功能有害。3 引起液体潴留的药物3 1非甾体类抗炎药(N S A I D S)N S A I D S 的作用机制为抑制前列腺素合成的环氧化酶(C O X)，抑制体内前列腺素(P G)的合成。N S A I D S 对心血管方面的不良反应，如高血压、心肌损害及H F。N S A I D S 是由于抑制C O X和P G 合成，引起水钠潴留，增加心脏前负荷，诱发或加重H F，而不是对心肌直接的抑制作用。另外，N S A I D S 也可干扰利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂的作用。在一项服用利尿剂的老年患者对照研究中，观察到同时应用N S A I D S 增加H F 患者住院率，相对危险度为t 8。F e e n s t r a等 9 3 的研究发现，使用N S A I D S 能使原先住院的H F 患者病情恶化，其相对危险度增加9 9 倍。M a m d a n i 等 1 0 报道了非选择性N S A I D S 与高C O X 2 选择性N S A I D S 罗非昔布和H F 住院风险增加都有关，罗非昔布的相对危险度增加1 8 倍，而非选择性N S A I D S 增加1 4 倍，进一步验证了此前F e e n s t r a 等p 3 所发现的非选择性N S A I D S与H F 加重有关。3 2 噻唑烷二酮类(T Z D)T Z D 能使肾脏排钠减少、自由水和钠增多，进而使血容量增加导致液体潴留，加重H F，表现为外周水肿。另外，T Z D 与胰岛素协同作用使动脉扩张，钠重吸收，细胞外容量增多，进而加重外周水肿。M u d a l i a r 等 1 1 报道，T Z D 能增加6 7 的血浆容量，且有3 8 患者有外周水肿。在一回顾性队列研究中，服用T Z D 的2 型糖尿病患者与正常对照组，髓访4 0 个月，H F 的发生率分别为8 8 和5 5 12 1。另一项1 1 1 例服用T Z D 的2 型糖尿病患者的研究，有1 9 例患者液2 5 3 体潴留(发生率为1 7)。这些症状在停药以后不但可逆，而且液体潴留与H F 的严重程度无关。此外，T Z D 与胰岛素合用可能增加H F 发生的风险。因此，使用T Z D 时，需严密随访患者H F 表现且调整有H F 症状患者的剂量。一些专家甚至认为，N Y H A 级患者不应使用T Z D。4其他4 1吸毒毒品引起机体免疫功能缺陷，加之精神和心身因素的负性作用，导致组织损害，脏器功能低下及衰竭。尤其对于心血管的损害是多方面的，由于长期处于营养不良状态，心肌组织营养障碍和萎缩，引起肌纤维病理性增生，心肌纤维化变硬，易发生H F，如海洛因致呼吸抑制，循环衰竭，加之中毒性改变使心肌细胞中毒，心脏泵血功能障碍而致H F 13|。可卡因通过间接刺激交感神经系统增1 3 1,6 脏炎症细胞浸润、增加心脏氧化应激使心肌细胞凋亡等途径致H F。4 2酗酒长期过量摄入酒精可引起H F。H F 的症状发展可以是隐袭性的，也可呈现为急性左心衰，较严重的病例有双侧H F 的表现，而常以左室功能不全为主。饮酒引起的心肌损害，其机制主要是直接毒性作用：酒精及其代谢物可干扰一些与钙的运转和结合、线粒体呼吸、心肌脂质代谢、心肌蛋白合成以及信号传输等有关的膜和细胞功能。酒精引起的急、慢性心肌抑制是可逆的，停止饮酒的酗酒者，其心肌摄取标记的单克隆抗心肌抗体有所减少，继续饮酒的患者，尤其是长期有症状者其预后不佳 1 4 15|。综上所述，很多药物具有潜在诱发或加重H F 的作用。无论是对心肌细胞直接的损伤、产生负性肌力作用还是增加心脏前后负荷的药物可从不同环节影响心脏的泵功能。尤其在原本存在左室功能不全的患者，更易发生心功能的恶化。在H F 的治疗已经有了很大进展的今天，我们更应注意药源性H F 的发生。参考文献 万方数据2 5 4 23456789垦匾：叠查笪痘苤查!至!旦箜!鲞箜!塑!坐鱼旦!坚堡!：!z!Y!：i!：型!：!d r u g s J D r u gS a f e t y，2 0 0 6，2 9(7)：5 6 7 5 8 6 M i n o t t iG，M e n n aP，S a l v a t o r e l l iE，e ta 1 A n t h r a c y c l i n e s：m o l e c u l a ra d v a n c e sa n dp h a r m a c o l o g i cd e v e l o p m e n t si na n t i t um o ra c t i v i t ya n dc a r d i o t o x i c i t y J P h a r m a e o lR e v，2 0 0 4，5 6(2)：1 8 52 2 9 J e n s e nB V，S k o v s g a a r dT，N i e l s e nS L F u n c t i o n a lm o n i t o r i n go fa n t h r a c y c l i n ec a r d i o t o x i c i t y：ap r o s p e c t i v e，b l i n d e d，l o n g t e r mo b s e r v a t i o n a ls t u d yo fo u t c o m ei n1 2 0p a t i e n t s J A n n0 n e o l，2 0 0 2，1 3(5)：6 9 9 7 0 9 顾颖莉，朱汉威环磷酰胺心脏毒性作用的研究进展E J q 上海第二医科大学学报，2 0 0 4，9：7 2 2 P a iV B，N a h a t aM C C a r d i o t o x i c i t yo fc h e m o t h e r a p e u t i ca g e n t s；i n c i d e n c e，t r e a t m e n t，a n dp r e v e n t i o n J D r u gS a f，2 0 0 0，2 2(4)：2 6 3 3 0 2 Y e hE T，T o n gA T，L e n i h a nD J，e ta 1 C a r d i o v a s c u l a rc o m p l i c a t i o n so fc a n c e rt h e r a p y：d i a g n o s i s，P a t h o g e n e s i s，a n dm a n a g e m e n t 口 C i r c u l a t i o n，2 0 0 4，1 0 9(2 5)：3 1 2 2 3 1 3 1 Y e hE T C a r d i o t o x i c i t yi n d u c e db yc h e m o t h e r a p ya n da n t i b o d yt h e r a p y J A n n uR e vM e d，2 0 0 6，5 7：4 8 5 4 9 8 S e i d m a nA，H u d i sC，P i e r r iM K，e ta 1 C a r d i a cd y s f u n c t i o ni nt h et r a s t u z u m a bc l i n i c a lt r i a l se x p e r i e n c e J JC l i nO n c o l，2 0 0 2，2 0(5)：1 2 1 5 1 2 2 1 F e e n s t r aJ，H e e r d i n kE R，G r o b b eD E，e ta 1 A s s o c i a t i o no fn o n s t e r o i d a la n t i i n f l a m m a t o r yd r u g sw i t hf i r s to c c u r r e n c eo f1 01 21 31 41 5h e a r tf a i l u r ea n dw i t hr e l a p s i n gh e a r tf a i l u r e：t h eR o t t e r d a mS t u d y J A r c hI n t e r nM e d，2 0 0 2，1 6 2(3)：2 6 5 2 7 0 M a m d a n iM，J u u r l i n dD N，L e eD S，e ta t C y c l o o x y g e n a s e 一2 i n h i b i t o r sv e r s u sn o n-s e l e c t i v en o n-s t e r o i d a la n t i i n f l a m m a-t o r yd r u g sa n dc o n g e s t i v eh e a r tf a i l u r eo u t c o m e si ne l d e r l yp a t i e n t s：ap o p u l a t i o n b a s e dc o h o r ts t u d y J L a n c e t，2 0 0 4，3 6 3：1 7 5 1 7 6 M u d a l i a rS，H e n r yR R N e wo r a lt h e r a p i e sf o rt y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s：T h eg l i t a z o n e so ri n s u l i ns e n s i t i z e r sE J 3 A n n uR e gM e d，2 0 0 1，5 2：2 3 9 2 5 7 D e l e aT E，E d e t s b e r gJ S，H a g i w a r aM，e ta 1 U s eo f t h i a z o l i d i n e d i o n e sa n dr i s k o fh e a r tf a i l u r ei np e o p l ew i t ht y p e2d i a b e t e s：ar e t r o s p e c t i v ec o h o r ts t u d y J D i a b e t e sC a r e，2 0 0 3，2 6(1 1)：2 9 8 3 2 9 8 9 郭淑文吸毒合并心力衰竭死亡3 例r-J 中国药物滥用防治杂志，2 0 0 3，9(6)：5 2 5 3 D j o u s s eI。，G a z i a n oJ M A l c o h o lc o n s u m p t i o na n dr i s k o fh e a r tf a i l u r ei nt h eP h y s i c i a n s H e a l t hS t u d y J C i r c u l a t i o n，2 0 0 7，1 1 5(1)：3 4 3 9 S e h o p p e tM，M a i s c hB A l c o h o la n dt h eh e a r t J H e r z，2 0 0 1，2 6(5)：3 4 5 3 5 2(收稿：2 0 0 7-0 1-3 0 修回：2 0 0 7 0 6 1 4)(本文编辑：章敏)心力衰竭的再同步治疗任保军综述王悦喜于赛华审校【摘要】虽然药物治疗心力衰竭取得了很大的进展，但仍有许多严重的心力衰竭患者疗效不佳，而心脏移植又受到供体的限制。因此，如何提高严重心力衰竭患者的生存率，拓展其治疗途径是目前的研究热点。通过起搏器改善心脏机械运动的协调性即再同步治疗(C R T)心力衰竭已被越来越多的人们所认识和接受。本文就C R T 的基础、机制、相关临床实验、适应证、临床思考和存在的问题作一简述。【关键词】心力衰竭；再同步治疗；机械运动中图分类号：R 5 4 1 6+1文献标识码：A文章编号：1 6 7 3 6 5 8 3(2 0 0 7)0 4 0 2 5 4 0 4心力衰竭是各种器质性心脏病的终末阶段，作者单位：0 1 0 0 5 9 内蒙古医学院附属医院心内科通讯作者：王悦喜，E m a i l：w a n g y u e x i 2 1 6 3 c o r n病死率随着病情的加重而升高，5 年病死率可高达5 0。随着人V I 老龄化和常见心血管疾病发病率的上升，心力衰竭患病率正在逐步升高。流行病学资料显示，全球心力衰竭患病人数高达2 万方数据