痴呆与轻度认知障碍的流行病学.pdf

书书书2014 年2 月第 35 卷第 1 期首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical UniversityFeb 2014Vol.35No.1*Corresponding author，E-mail:jiajp vip sina com网络出版时间:2014 01 2022:41网络出版地址:http:/www cnki net/kcms/detail/113662 201401202241034 html doi:10.3969/j issn.1006-7795.2014.01.001奖项介绍痴呆与轻度认知障碍的流行病学、发病机制和诊治应用研究 2013 年度国家科学技术进步二等奖贾建平*(首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053)【摘要】痴呆与轻度认知障碍是我国卫生领域重大疾病，给社会和家庭带来了沉重负担。本项目在国家和省部级 40 余项基金资助下，对痴呆与轻度认知障碍的流行病学、发病机制和临床诊治进行了系统的研究，建立了国内最系统完整的痴呆与轻度认知障碍的临床信息和生物标本库;明确了中国人群阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)相关的遗传致病/易感基因和重要蛋白功能并在国际首次报道了中国人家族性 AD 早老素 1 基因新突变;发现和明确了 AD 早期诊断的生物学和影像学标志物;主持制定了痴呆与认知障碍诊治指南;研发了抗 AD 新药，构建了药物研发技术平台。本项目提高了我国痴呆和轻度认知障碍诊治水平，取得了显著的社会效益。【关键词】轻度认知障碍;痴呆;阿尔茨海默病;药物;诊断治疗【中图分类号】741This study was awarded with The Second Grade National Prize for Science andTechnology ProgressThe application study on epidemiology，pathogenesis，diagnosis and treatment of mild cognitive impairment and dementiaJia Jianping*(Department of Neurology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China)【Abstract】Dementia and mild cognitive impairment are the most common neurodegenerative disease and the leading cause of dementiain the elderly Sponsored by over 40 national and provincial funds，we have obtained tremendous achievements through all these yearshard work，which included:(1)A large complete system of clinical information and biological specimen dataset of dementia and mildcognitive impairment of Chinese population(2)The study confirmed the genetic/susceptibility genes and major protein functionsassociated with Alzheimers disease(AD)and reported for the first time the novel presenilin 1(V97L and A136G)mutation and SNPs inover 20 susceptibility genes associated with sporadic AD in Chinese population(3)The study identified and confirmed the biomarkersand images for early diagnosis of AD(4)The guidelines for the diagnosis and treatment of dementia and cognitive disorders(5)Newdrugs for AD were developed and the technology platform for drug was constructed This project improved the diagnostic and treatmentskills for dementia and mild cognitive disorders and achieved significant social benefits【Key words】mild cognitive disorders;dementia;Alzheimers disease(AD);drug;diagnosis and treatment痴呆与轻度认知障碍是我国卫生领域重大疾病，给社会和家庭带来了沉重负担。本项目围绕痴呆和轻度认知障碍的流行病学、发病机制、诊断和治疗进行了长达 10 余年的系统研究，尤其对最常见痴呆类型阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)开展了深入探索，共发表 SCI 收录论文 102 篇，其中影响因子(impact factor，IF)5 的论文28 篇，发表中文核心期刊论文 475 篇，主持制定和出版了中国痴呆与认知障碍诊治指南 和其他痴呆相关专著 8 部，获得国家发明专利授权 12 项，省部级奖项 7 项，研制出抗AD 新药 2 个，AD 诊断试剂盒 1 个。1研究内容1.1建立了纵向研究队列人群，构建了国内最大的痴呆与轻度认知障碍临床信息和生物标本库从 1996 年开始，本项目在北京地区建立纵向研首 都 医 科 大 学 学 报第 35 卷究队列人群。采用纵向追踪调查的方法，连续 14 年对北京地区老年人群进行了痴呆的大样本、系统性流行病学研究，首次在国内报道了老年人认知障碍发病规律及其预后影响因素1，为老年期痴呆的防治提供了重要的依据，并获 2003 年北京市科学技术二等奖。从 2007 年开始，本项目开始调查北京地区老年人群轻度认知障碍的患病率和危险因素，发现 60 岁及以上老年人轻度认知障碍患病率为 11.6%2。从 2008年开始，在全国 5 地区逐步建立了基于城市和农村人群的纵向研究队列，开始了对上述地区痴呆与认知障碍患病率和危险因素的调查工作，为进一步开展我国痴呆与轻度认知障碍的防治奠定了基础。本项目从 1999 年开始进行痴呆与轻度认知障碍患者临床信息和生物样本的收集工作，10 余年来逐渐在全国构建了一个覆盖 17 省市的收集网络，于 2011年创建了中国首个痴呆注册登记系统，目前收集了痴呆和轻度认知障碍患者及正常对照共20 000余例，包括临床资料、神经心理学资料、影像学资料、血清血浆样本和 DNA 样本;同时还收集了 50 余个 AD 的家系，绘制了完整的家系图谱。对所有资料实行计算机数据库管理，形成了国内最大的痴呆与轻度认知障碍临床信息和生物标本库，在此基础上进行了发病机制的系列深入研究3，受到国际广泛关注，于 2012 年获得国自然中加国际合作项目资助(812111340)。1.2明确了中国人群 AD 相关易感/致病基因及重要蛋白功能，为 AD 遗传学机制和针对性药物研发提供了依据1.2.1明确了相关的中国人群 AD 遗传易感/致病基因本项目在国际上首次报道了中国家族性 AD 在早老素 1(PS1)基因上的两个突变位点:V97L 和A136G4。在国际上首次发现携带 PS1 突变的转基因小鼠模型出现 Tau 蛋白异常磷酸化，但不伴有 A沉积的病理改变5，成为一个独特的 AD 单转基因动物模型，为 AD 发病机制的研究提供了新思路。本项目对涉及散发性 AD 发病多个环节的 50 余个候选基因进行了系统筛查6-7，在国际上首次报道了20 余个变异位点与中国人群散发性 AD 发病相关，并发现淀粉样前体蛋白(APP)、去整合蛋白和金属蛋白酶 9(ADAM9)、胰岛素降解酶(IDE)、微管相关蛋白 tau(MAPT)、前咽缺陷因子 1(APH 1)基因启动子区变异通过改变基因转录活性调控相应蛋白的表达7，影响 A、Tau 代谢，最终导致神经元变性死亡。这是目前国际上对散发性 AD 易感基因启动子区变异及其功能最系统的研究之一，为我国 AD 遗传学机制及针对性药物研发提供了依据。1.2.2阐明了相关的散发性 AD 发病重要蛋白功能对泛素 蛋白酶体通路在 AD 致病机制中的作用进行了长期、系统的研究。发现多个蛋白酶体抑制剂可以调节 和 分泌酶的活性从而影响 A 的产生8。同时，本项目发现了一个新的 BACE1 相互作用蛋白-泛素特异性蛋白酶 25(USP25)，已建立转基因小鼠模型以进一步检测其在 AD 发病机制中的作用。利用时移实时成像分析技术阐明了蛋白裂解酶BACE1 导致脑内特征性 AD 病理改变的过程9。首次证实 BACE2 在 位点分解 A，其基因表达可以明显降低 AD 患者脑内 A 的生成，提供了一个新的 AD潜在治疗靶点10。对 AD 患者脑内神经元的死亡机制进行了重点研究，首次发现了 DSC1 蛋白在 AD 患者脑内表达增高，其高表达可以直接导致神经元的凋亡，从而促进AD 发生11。发现缺氧可以上调 BACE1 基因转录，升高 P 分泌酶活性从而导致 AP 生成增多，并在 AD 模型小鼠体内促进了老年斑的生成以及记忆障碍12。该研究首次提出 BACE1 表达上调是血管因素促发 AD 的分子联系机制，对进一步理解散发性 AD 的发生机制和研发新的治疗方法提供了理论依据。1.3发现了有助于 AD 早期诊断的新的生物和影像标志物1.3.1发现了血液、脑脊液和尿液中新的 AD 早期诊断生物标志物对 AD 患者血液和脑脊液中的多种潜在生物标志物开展了系统研究，发现了多种新的 AD 早期生物标志物，并在国际上首次报道了性激素与 AD 患者精神症状的相关性13。上述血液、脑脊液和尿液中的特异性蛋白均可用于 AD 的早期诊断和鉴别诊断，其中尿神经丝蛋白(AD7C-NTP)检测试剂盒已获国家发明专利授权、国家医疗器械注册证和临床应用批件，并已投入临床使用。1.3.2建立了基于功能神经影像的 AD 早期诊断脑网络影像标志物采用功能磁共振技术建立了时间和空间尺度下2第 1 期贾建平:痴呆与轻度认知障碍的流行病学、发病机制和诊治应用研究 2013 年度国家科学技术进步二等奖的人脑自发活动全脑功能连接网络模型，采用弥散磁共振技术研究人脑白质结构连接网络，发现了等级模块化组织和网络核心区域14。系统分析了若干关键因素对脑网络拓扑属性的影响15。在此基础上首先构建了 AD 的全脑白质结构连接网络，在国际上首次报道了 AD 患者全脑白质网络拓扑效率的减弱，特别是与额叶相关的通路16。其次，采用多模态磁共振数据和模式判别技术，发展了基于脑结构和脑功能属性的多指标计算方法，并将其用于早期 AD 患者的诊断分类。再次，采用脑网络计算模型构建了国际上首个轻度认知障碍的全脑白质连接网络，发现了与 AD患者相似的异常连接模式17。最后，全面评价了轻度认知障碍患者的认知能力和神经心理量表18，考察了非血管性与血管性轻度认知障碍的异同，该量表能够区分轻度认知障碍患者和正常对照，敏感性和特异性达到 86.5%和 85.1%19。这些研究为 AD 患者脑结构和功能环路异常提供了直接的实验证据，研究结果已用于 AD 的早期诊断。1.4编制了适用于中国人群的认知筛查量表，制定了中国首个痴呆与认知障碍诊治指南，推动了认知障碍学科的发展1.4.1编制了一套适用于中国人群的认知筛查量表，并在全国推广应用本项目在明确轻度血管性认知障碍及其亚型认知损害特征的基础上，编制出一套适用于中国人群的轻度血管性认知障碍评估量表，其敏感度和特异度分别为 92.5%和 98.8%，能较好识别早期患者，已经在多个单位应用和推广，对临床有良好实用价值20-21。本项目还对国际通用的多个量表开展了针对中国人群的临床应用研究。通过对8 411 名老年人进行汉语版蒙特利尔认知测验(MoCA)检测，建立了中国老年人 MoCA 常模，对筛查轻度认知障碍和痴呆的敏感度分别为 80.5%和 96.9%22。研究还明确了老年认知功能减退知情者问卷(IQCODE)筛查轻度认知障碍患者伴有日常功能受损的最佳分界值23。上述量表为筛查和早期诊断痴呆及轻度认知障碍提供了有力工具。1.4.2主持制定了首个中国痴呆与认知障碍诊治指南，规范了痴呆与认知障碍的诊治本项目完成人 2006 年牵头成立了中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组，在国内率先提出了重视轻度认知障碍的临床研究21，组织全国 20 多位专家，结合国际、国内痴呆最新研究成果和我国痴呆临床实践，制定了首个中国痴呆与认知障碍诊治指南，填补了我国在该领域的空白24。针对血管性认知障碍，会同国内本领域专家于 2011 年制定了血管性认知障碍诊治指南，首次提出了分类和诊断标准，为血管性认知障碍临床及科研工作提供了科学系统的规范25。积极倡导在全国三级甲等医院建立痴呆专病门诊，推动了我国认知障碍的临床诊疗水平和学术发展。1.5研发了抗 AD 新药和中药有效成分，建立了 AD药物研发平台1.5.1研制出治疗轻、中度 AD 的新药参乌胶囊和泰思胶囊采取多靶点治疗策略自行研制新药复方参乌胶囊和泰思胶囊。这两个新药在 AD 复杂发病机制的多个重要环节上具有良好的神经保护和调节作用26，均具有自主知识产权，获得国家发明专利授权4 项，并成功申请国际发明专利。参乌胶囊于 2001 年获得国家药监局新药临床研究批件，2009 年完成了期临床试验，结果证明参乌胶囊治疗轻、中度 AD 和轻度认知障碍安全有效。泰思胶囊于 2007 年获国家药监局中药 5 类新药临床研究批件，2010 年完成期临床研究，2012 年完成期临床研究。该项目 2002年获吴阶平 杨森医药研究二等奖，2005 年获北京市科学技术一等奖。1.5.2筛选出具有抗 AD 作用的多种中药有效成分应用细胞模型和动物模型对多种单味中药进行筛选，发现多种抗 AD 的中药有效成分，包括:1)山茱萸环烯醚萜苷:能够保护细胞骨架结构，阻止 Tau蛋白过度磷酸化，具有潜在的治疗前景27，获得 2项国家发明专利授权。目前已完成新药的临床前药学研究、急性和长期毒理学研究，有望成为具有自主知识产权的抗 AD 创新药物。2)淫羊藿苷:具有改善学习记忆的作用28，还能增加老年大鼠海马区突触的数量和突触素的表达，促进突触可塑性29，获得 1 项国家发明专利授权。3)5 羟甲基糠醛:能够拮抗 PP2A 抑制剂诱导的微管和微丝损伤，保护细胞骨架结构，获得 2 项国家发明专利授权。4)人参皂苷:能阻止内外源性 A 诱导的细胞凋亡，减轻Tau 蛋白磷酸化，抑制 A 生成。此外，远志皂苷和天麻苷等也有不同程度的神经保护作用，可改善学习和记忆功能。3首 都 医 科 大 学 学 报第 35 卷1.5.3自主研制抗 AD 小分子神经营养肽并应用于治疗研究本项目研制的 APP11 肽能够调节具有学习记忆功能障碍的糖尿病小鼠海马神经元中 PS1、神经生长因子、神经丝蛋白表达，还能减轻具有学习记忆功能障碍的去卵巢大鼠海马神经元超微结构的损害。本项目研究发现 APP17 肽也能抑制海马神经细胞的神经变性过程，改善其学习和记忆功能30。本项目研发的 APP5 肽类似物也具有明确的神经保护作用。围绕 AD 发病机制，先后自主研制出 60 余种多肽抗体，现已推广应用于全国 20 多个地区的实验研究中心。该项目 2003 年获北京市科学技术二等奖。2项目推广2.1痴呆与认知障碍诊治指南的推广应用在大量实践的基础上，组织 20 余位全国痴呆临床专家编写，完成了中国痴呆与认知障碍诊治指南，填补了我国该领域的空白，成为我国诊治痴呆与认知障碍的纲领性规范。由中国医师协会神经内科医师分会立项，在全国多个省市推广，极大地推动了我国认知障碍与痴呆的诊治水平。2.2轻度血管性认知障碍评估量表的推广应用早期有效识别和干预轻度血管性认知障碍是降低血管性痴呆发病的关键。本项目编制的“轻度血管性认知障碍评估量表”于 2005 年开始在全国多家医院进行了推广应用，证实该量表具有较高的敏感度和特异度，而且用时短、易操作，为轻度血管性认知障碍的诊断提供了客观依据，提高了诊断水平和质量。2.3AD 诊断试剂盒的推广应用早期诊断是治疗 AD 的关键。本项目研制出可用于 AD 的早期筛查和诊断的神经丝蛋白(AD7C-NTP)检测试剂盒。该检测技术已在上海、山东等地获新技术准入许可，先后在 20 余家医院进行推广应用。该方法操作简便，为 AD 的筛查和诊断提供了一种有效的实验室手段。2.4抗痴呆药物的推广应用本项目研制出具有自主知识产权的治疗轻、中度AD 的中药复方制剂参乌胶囊和泰思胶囊。两种新药先后获得国家药监局新药临床研究批件，其中，参乌胶囊目前已完成治疗轻、中度 AD 的期临床研究;新药泰思胶囊目前已完成治疗轻、中度 AD 的期临床研究。两种新药均已申请国际发明专利，有望推向国际市场。3项目意义和社会效益本项目围绕重大疾病痴呆和轻度认知障碍的发病机制、临床诊断和治疗进行了系统深入的研究。这些研究成果规范了我国痴呆与轻度认知障碍的诊断，提高了抗痴呆新药研发水平，为最终有效防治痴呆奠定了基础。本项目获得国家技术发明专利授权12 项，省部级以上奖项 7 项，为全国培养了痴呆学科高级技术人才 60 余名，博士后、博士和硕士研究生100 余名，进修医师 500 余名，促进了痴呆与认知障碍学科发展，具有重要社会效益和间接经济效益。4参考文献 1 孟琛，汤哲，陈彪 老年人认知功能减退影响因素的纵向研究 J 中华老年医学杂志，2000，19(3):211-214 2 关绍晨，汤哲，吴晓光，等 北京老年人群轻度认知障碍患病情况及危险因素的抽样调查 J 中国脑血管病杂志，2008，5(9):395-398 3 Wang S，Jia JPromoter polymorphisms which modulateBACE1 expression 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