临床指南多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识.doc

临床指南多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识中华医学会妇产科学分会内分泌学组 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科内分泌临床常见的疾病，在我国有着庞大的患者群。PCOS临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。PCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施，因此，制定诊治规范迫在眉睫。中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，会议经过热烈的讨论，初步达成了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识，经过1年多40余场关于PCOS诊断、治疗专家共识的全国巡讲，广泛征求各界意见，2007年11月24日中华医学会妇产科学分会内分泌学组在海南三亚召开了PCOS诊断和治疗专家共识临床问题解答专家会，最终出台了适合目前中国情况的PCOS诊断和治疗专家共识。一、PCOS概述PCOS占生育年龄妇女的510（中国尚无确切患病率报道），占无排卵性不孕症患者的3060。目前，我国尚缺少全国性、大样本、多中心的研究结果。PCOS的确切病因尚不清楚，有研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素相互作用引起的。1.遗传因素：PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等。2.环境因素：宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素或高危因素，尚需进行流行病学调查后，完善环境与PCOS关系的认识。 二、PCOS的诊断在现阶段推荐2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会的专家会议推荐的标准，在中国使用，待中国国内的流行病学调查和相关研究有了初步结果之后，再斟酌是否对此诊断标准进行修正。1.PCOS诊断标准：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素血症的临床表现和（或）高雄激素血症；（3）卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢中直径29 mm的卵泡12个，和（或）卵巢体积10 ml；（4）上述3条中符合2条，并排除其他致雄激素水平升高的病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常。2.标准的判断：（1）稀发排卵或无排卵：判断标准：初潮23年不能建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或6个月）；月经稀发，即周期35 d及每年3个月不排卵者(WHO 类无排卵)；月经规律并不能作为判断有排卵的证据；基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵；（2）雄激素水平升高的临床表现：痤疮（复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位）、多毛（上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发）。（3）雄激素水平升高的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于实验室参考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）诊断标准：一侧或双侧卵巢中直径29 mm的卵泡12个，和（或）卵巢体积10 ml。 3.PCOS诊断的排除标准：排除标准是诊断PCOS的必须条件，如泌乳素水平升高明显，应排除垂体瘤，2035PCOS的患者可伴有泌乳素轻度升高；如存在稀发排卵或无排卵，应测定卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平，排除卵巢早衰和中枢性闭经等；测定甲状腺功能，以排除由于甲状腺功能低下所致的月经稀发；如高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现，应排除非典型性肾上腺皮质增生（NCAH）、柯兴综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等。4.青春期PCOS诊断标准：由于难以鉴别生理状态与PCOS状态的区别，且尚缺乏循证医学的证据，目前缺乏统一的诊断标准。 三、PCOS的合并症PCOS常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。 四、PCOS的治疗PCOS患者无论是否有生育要求，首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。（一）调整月经周期PCOS患者的月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经，还有一些出血是不可预测的，调整月经周期，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。1口服避孕药：可选择各种短效口服避孕药，其中孕激素，可使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生。常规用法是在自然月经或撤退出血的第15天服用，每日1片，连续服用21日。停药约5 d开始撤退性出血，撤退出血第5天重新开始用药。或停药7 d后重复启用。至少36个月，可重复使用。口服避孕药可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床表现；同时可有效避孕，周期性撤退性出血还可改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生。但需特别注意的是：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；另外对于青春期女孩性应用口服避孕药前应进行充分的知情同意；服药前需排除口服避孕药的禁忌证。 2.孕激素：对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态。常用的孕激素有安宫黄体酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名称：琪宁）、地屈孕酮（其他名称：达芙通）、黄体酮等。常规用法是在月经周期后半期MPA 6 mg/d，或琪宁200 mg/d，或地屈孕酮1020 mg/d，每月10 d，至少每两个月撤退出血1次；撤退出血可以肌内注射黄体酮57 d，如长期应用仍需肌内注射10 d以上才能保护子宫内膜。使用孕激素的优点是（1）调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；（2）可能通过减慢黄体生成素（LH）脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。（二）高雄激素血症的治疗的高各种短效口服避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，以复方醋酸环丙孕酮（其他名称：达英-35）为首选；其可通过抑制下丘脑-垂体LH分泌，而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素生成。通常痤疮需治疗3个月，多毛需治疗6个月，但停药后雄激素水平升高的症状将恢复。（三）胰岛素抵抗的治疗二甲双胍适用于治疗肥胖或有胰岛素抵抗的患者；二甲双胍通过增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖原产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，预防代谢综合征的发生。常规用法是：500 mg，每日23次，治疗时每36个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有无不良反应，复查血清胰岛素。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。二甲双胍为B类药，药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用，需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定。二甲双胍的副作用最常见的是胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻，这些症状为剂量依赖性，23周逐渐加至足量及餐中服用药物可减少副作用。严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。须定期复查肾功能。 （四）促排卵治疗为促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠，常需进行促排卵治疗。1.一线促排卵治疗：（1）枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）：从自然月经或撤退（黄体酮20 mg，每日1次，肌内注射 3 d）出血的第5天开始，50 mg/d，共5 d，如无排卵则每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低，可适当增加剂量；疗效判断可测试和记录BBT，但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。枸橼酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透；还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外枸橼酸氯米芬还可引起血管舒缩性潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视觉症状，偶有患者不能耐受此药。2二线促排卵治疗：（1）促性腺激素：常用的促性腺激素为人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH）。适用于耐枸橼酸氯米芬的无排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）；具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗卵巢过度刺激综合征（OHSS）和减胎技术的医院；禁忌证包括：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵；无监测卵泡发育和排卵技术条件的医院。用法：低剂量逐渐递增的FSH方案和逐渐减少的方案。使用促性腺激素的并发症有：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的过程中，需要反复超声和雌激素监测。文献报道，直径16mm卵泡4个或4个以上时，发生多胎妊娠和OHSS的可能性极大提高，应取消该周期。（2）腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：主要用于枸橼酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差，不能进行促性腺激素治疗监测者，建议选择体重指数（BMI）34 kg/m2，LH10 U/L，游离睾酮水平高的患者作为治疗对象。LOD的促排卵机制为，破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险。LOD可能出现的问题有，治疗无效、盆腔粘连、卵巢功能低下。（五）体外受精-胚胎移植1适应证：以上方法促排卵失败的患者。2.机制：通过促性腺激素释放激素降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改进卵巢对hMG或FSH的反应，3.可能出现的问题及解决方法：获得的卵子数多、质量不佳、成功率低、OHSS发生率高，解决方法是取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或行未成熟卵母细胞的体外成熟（in vitro maturation, IVM）。 郁琦 金利娜 马彩虹 陈贵安整理附件一青春期PCOS的诊断青春期PCOS诊断比较困难，原因是：（1）初潮后24年内可能存在生理性月经紊乱和排卵异常。（2）青春发育的中晚期卵巢常可表现为多卵泡卵巢（multiple follicle ovary，MFO）征，易与PCO混淆。（3）青春发育早期由于生长激素分泌增高的影响，出现一度的胰岛素抵抗。因此如何鉴别上述生理情况和PCOS？究竟什么时候能下PCOS的诊断？目前尚缺乏循证医学的答案。有学者认为最早应在初潮23年后诊断，但青春期如出现月经紊乱和多毛，并有宫内接触高雄激素史、出生体重过低或过高、难治性肥胖伴有黑棘皮症、糖尿病或代谢综合征的家族史、肾上腺功能早现（premature adrenarche）等PCOS的高危因素，则有必要行PCOS有关筛查。附件二肥胖的诊断标准采用亚洲成人根据BMI对体重的分类，详见下表。分类BMI（kg/m2）相关疾病的危险性*体重过低18.5低（但其他疾病危险性增加）正常范围18.522.9平均水平超重23肥胖前期2324.9增加I度肥胖2529.9中度增加II度肥胖30重度增加注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CADWHO-Western Pacific Region. The Asia-Pacific perspective: Redefining obesity and its treatment. WHO-WPR,2000.附件三中心性肥胖的诊断标准1. 腰臀围比（腰围cm/臀围cm）WHR表示中心性肥胖的切点：男性0.9，女性0.8（中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果）2. 腰围表示中心性肥胖的切点：男性85cm，女性80cm（中国肥胖问题工作组）1 Predictive values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults-study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults.Biomed Environ Sci.2002,15(1):83-96. 2 Zhou BF.Cooperative Meta-Analysis Group of the Working Group on Obesity in China.附件四代谢综合征的诊断标准国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（2005年，柏林）【必须条件：中心性肥胖】腰围切点如下： 欧裔人：男性 94cm，女性80cm 中国人：男性90cm，女性80cm 其他人种：采用种族特异性的腰围切点【另加下列4项中的任意两项】 TG升高（1.7mmol/L，150mg/dl），或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗； HDL-ch降低（男1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或50mg/dl，或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗）； 血压增高，收缩压130mmHg或舒张压85mmH，或已经被确诊为高血压接受治疗者； 空腹血糖增高：FPG5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需。International Diabetes Federation (IDF): The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome article online. Available from http:/www.idf.org/home.中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊断标准具备以下4项组成成分中的3项或全部者:1.超重和(或)肥胖 BMI25.02.高血糖 FPG6.1 mmol/L(110 mg/dl) 及（或）2HPG7.8 mmol/L(140 mg/dl), 及（或）已确认为糖尿病并治疗者3.高血压 SBP/DBP140/90mmHg, 及（或）已确认为高血压并治疗者4.血脂紊乱 空腹血TG17 mmol/L(150 mg/dl) ,及（或）空腹血HDL-C男性0.9 mmol/L(35 mg/dl), 女性1.0 mmol/L(39 mg/dl)中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志2004,12(3):156-61.附件五胰岛素抵抗1. 概念：胰岛素效应器官或部位对其转运和利用葡萄糖的作用不敏感的一种病理生理状态2. 患者对胰岛素作用不敏感，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年龄患者的生殖功能3. 肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素4. 胰岛素抵抗的测定方法 a) 金标准：高胰岛素钳夹实验M/I（平均血糖利用率/平均血胰岛素浓度），实验复杂，不作为常规；b) 空腹胰岛素检查，建议各医院以本院检测设备和当地人群为标准，制定本院相关正常参考值； c) 胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR）空腹胰岛素（mU/ml）空腹血糖（mmol/L）/22.5，用于人群统计学调查。d) 量化胰岛素敏感指数（QUICKI） 1/log空腹胰岛素（mU/ml）+log空腹血糖（mg/dL），用于人群统计学调查。e) 中心性肥胖的PCOS妇女建议进行代谢异常和胰岛素抵抗的评估。推荐进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的同时进行胰岛素释放试验。以了解有无糖耐量低减（IGT），但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需，为指导治疗和评估代谢异常程度所需。1 De Fronzo RA, Andres R, Andres R .Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance.American Journal of Physiology. 1979,237(3):214-232 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985,28:412-9.3 Katz A, Nambi SS, Mather K,et al.Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.J Clin Endocrinol Metab.2000,85(7):2402-10.附件六腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）参考方法1. 参考方法：a) 电针或激光：8mm（深）2mm（直径）b) 功率: 30瓦c) 每侧打孔：建议4个，可根据患者卵巢大小个体化处理，但打孔数不宜过多。d) 时间: 5秒/孔2. 注意事项：a) 打孔个数不要过多；b) 打孔不要过深；c) 电凝的功率不要过大；d) 避开卵巢门打孔；e) 促排卵引起的PCO不是LOD的指征；f) 仅限于进行一次治疗。1 S.A.K. Amer, T.C. Li and W.L. Ledger. Ovulation induction using laparoscopic ovarian drilling in women with polycystic ovarian syndrome: predictors of success. Human Reproduction.2004,19(8):1719-24.2 S.A.K. Amer, T.C. Li and I.D. Cooke. Laparoscopic ovarian diathermy in women with polycystic ovarian syndrome: a retrospective study on the influence of the amount of energy used on the outcome. Human Reproduction.2002,17(4):1046-51.附件七卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是助孕时使用促排卵药物引起，与患者的敏感度和内分泌状态、药物的种类及数量、是否妊娠有关。严重者如缺乏适当治疗，可致生命危险，是一种严重的医源性疾病。1 发生率：接受促超排卵治疗的患者中，OHSS总体发生率约为20，中、重度约为12。妊娠周期的OHSS发生率为非孕周期的4倍。对促性腺素反应敏感、高雌激素水平及取卵数较多的病人患OHSS风险增加，年轻病人或PCOS患者促排卵易发生OHSS。2 分类：OHSS分度OHSS分级轻度I腹胀和不适III级症状+恶心、呕吐和/或腹泻卵巢不同程度增大，直径512cm中度III轻度OHSS症状加重+腹水的超声证据重度IV中度OHSS特征+腹水或胸水的临床证据及呼吸困难V血球压积45%（比基线升高30%）WBC15000/mL少尿，血肌酐1.01.5mg/dl肌酐清除率50mL/min肝功异常，全身水肿危重VI张力性腹水+/0胸水血球压积55WBC25000，肌酐1.6mg/dl肌酐清除率50mL/min肾衰血栓栓塞急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 3 预防：a) 采用低剂量缓增超排卵方案，必须严密监测，如果有4个以上（含4个）卵泡直径16mm，应取消该周期。b) 减少外源性hCG用量，在IVF周期中可以预抽吸一侧卵巢的所有卵泡，可以减少预防OHSS的发生。c) 采用未成熟卵母细胞体外成熟培养（in vitro maturation，IVM）技术。4 治疗原则上对轻度患者观察，中度患者适当干预，重度患者积极治疗。所有OHSS患者应注意休息，多饮水，少量多次饮食，每日测体重、腹围，记录出入量，注意心肺功能，红细胞比容、电解质、凝血功能、肝肾功能。中、重度患者的治疗包括：a) 让患者了解疾病的特点，树立克服疾病的信心。 b) 停用HCG。c) 纠正血液浓缩。维持血容量是预防各种循环障碍并发症的关键。可使用羟乙基淀粉、白蛋白、人冻干血浆、低分子右旋糖酐等。应注意白蛋白的过敏反应。如进食少可补充晶体溶液，如生理盐水、葡萄糖，但不用林格氏液，因其中含K+。补液速度为每小时100150ml。d) d) 血液酸患病 胸腹水的处理：一般不用利尿药，因利尿药主要作用于远曲小管而对近曲小管作用微弱，所以其效果是减少血容量而不能减少胸腹水。但为了改善肾脏灌流不足，有时仍可用小剂量利尿剂，以防止可能造成的肾功能损害。大量胸、腹水出现时，为了迅速缓解症状，可在B超监测下穿刺引流。e) 治疗中应注意妊娠可能，注意药物对胎儿的影响。身体状况不良时应注意预防感染；妊娠可加重OHSS，严重者可终止妊娠。1 Golan A, Ron-el R, Herman A, et al.Ovarian hyperstimulation syndrome. An update review. Obstet Gynecol Surv.1989,44(6):430-40.2 Navot D, Bergh PA, Laufer N, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies. Prevention and treatment.Fertil Steril.1992,58(2):249-61.