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脊肌萎缩症
目录]
Ⅰ型脊肌萎缩症(Werdnig-Hoffmann病)
Ⅱ型(中间型)脊肌萎缩症
Ⅲ型脊肌萎缩症
Ⅳ型脊肌萎缩症
诊断和治疗

　　一组可起病于婴儿期或儿童期的疾病,其特征是由脊髓前角细胞与脑干内运动核进行性变性引起的骨骼肌萎缩.
　　大多数病例都属常染色体隐性遗传,看来都是第5号染色体上一个单独的基因位点上的等位基因突变.有四种主要的变型.
Ⅰ型脊肌萎缩症(Werdnig-Hoffmann病)
　　在胎儿中已存在或在出生后2~4个月出现症状.大多数患病婴儿在出生时就有肌张力过低的表现；在6个月龄期前,所有患病婴儿都已表现出明显的运动功能发育的延缓.95%的病孩在1岁前后死亡,没有病例能存活超过4岁的,通常都是死于呼吸衰竭.
Ⅱ型(中间型)脊肌萎缩症
　　患儿大多数是在6~12个月期间出现症状,在2岁以前所有病例都已有明显症状.不到25%的病例能学会坐,但没有能走或能爬的.所有患儿都显出肌张力过低,伴松弛性肌肉无力,腱反射消失与肌肉束颤,后者在幼儿中不容易察觉.可有吞咽困难.患儿往往因呼吸道并发症在早年夭折,但也有病情进展自发停顿的,使患儿处于永久性非进展性的无力状态中.
Ⅲ型脊肌萎缩症
　　(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)　
　　在2~30岁期间发病.病理变化及遗传方式与前两种变型相似但病情进展较为缓慢,预期寿命也较长.腿部的无力与肌萎缩最为显著,以股四头肌与髋关节屈肌最早出现症状.较后可累及臂部.无力现象往往从近端向远端扩展.某些家族性病例可能是继发于特殊的酶的缺陷(例如氨基己糖苷酯酶缺乏).
Ⅳ型脊肌萎缩症
　　遗传方式不定(常染色体隐性,常染色体显性,性联),成年期发病(年龄30~60岁),病情进展缓慢.可能无法将其与肌萎缩性侧索硬化症的下运动神经元型病例作鉴别.
诊断和治疗
　　若肌电图检查发现有失神经支配现象,而神经传导速度检查正常说明失神经支配并非由周围神经病变所引起,则通常可以证实临床诊断.偶尔需作肌肉活检.血清酶(肌酸激酶,醛缩酶)可略见增高.羊膜穿刺不能作出产前诊断.　
　　对这类疾病无特殊治疗.对病情静止或进展缓慢的病例,理疗,支架以及特殊的矫正器材在防止脊柱侧凸与关节挛缩方面可起相当作用.
　　另外,缺乏维生素E2也会引起肌肉萎缩等症状(不只是肌肉萎缩),宜食用畜肉,蛋类,奶,奶制品,花生油,芝麻油,玉米油等食物.

脊肌萎缩症的概述 （详细内容见各分型）

   1. 概述：
脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，简称SMA）是发生在婴幼儿的一组较为常见的疾病，呈染色体隐性遗传，临床表现为广泛的肌肉萎缩，携带者频率估计约为1：60-1：80。SMA有3种类型：婴儿型（SMAⅠ型），中间型（SMAⅡ型），少年型（SMAⅢ型）。三种类型SMA均有5号染色体长臂（5q12-q13.3）上的基因决定，带有高度的遗传同质性。尽管，到目前为止，这个基因尚未分离成功，其序列也未确定，但是已发现了每间隔4cM的侧标记物，并已创建了包含此基因的酵母人工染色体。在婴儿型SMA中，大约1/5的患者存在遗传和散在的基因缺失。约1/4的病例成为SMAⅠ型变异型，约1/2成为SMAⅡ型，其余则成为SMAⅢ型。
   2. 发病机制
   本病病因至今尚未完全清楚。Chon等发现在脊髓前根的近端神经胶质细胞显著增生，此异常始于胎儿期，并导致继发性神经变性。在一些病例中，神经胶质增生亦出现在后根，且伴随着背根神经节细胞的皱缩，选择性丢失大的运动神经元，而保留其它几种类型的运动神经元，这些改变在颈髓尤为突出。另有发现在皮质脊髓束和胸、腰段脊髓的后柱丢失髓鞘。目前认为以上异常现象是由于程序性细胞死亡即凋亡障碍引起。虽然调节人类运动神经元死亡和生存的因素尚未确定，但是人们已经知道运动神经元在发育过程总是按一定的顺序死亡。转移脊髓前角细胞周围的物质可促进运动神经元凋亡的正常过程。
近5年来对本病的病因学研究作了比较深入的探讨。呈常染色体显性遗传的SMA基因位点在5q11.3-13.1。这个区间包含3个基因：运动神经原残损（SMN）基因、神经原凋亡蛋白质基因、转录因子ⅡH亚单位。在SMAⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型中，已经证实了SMN基因的缺失、切断以及点突变。而其蛋白质没有已知的类似物，功能也未清楚。尽管基因型与表现型之间没有关联，然而大多数患者的同胞均有相同的表现型，意味着可能有另外的调节因子，其中一种调节方式另有一基因与致病基因紧密相联。一种可能是和神经原性凋亡蛋白质基因有关，因为病情越严重的患者，该基因复制越少。另一种可能是SMN基因相近的侧面，几乎是相同的复制基因CSMN，能产生可选择的链接形式而改变基因结构。当一个纯合子的基因缺失时，CSMN复制的数量，加上个体或组织特异性对转录的影响，可以决定表现型，最终SMN基因产物的多少可决定疾病的严重程度。
   3. 临床表现：详见各分型的介绍婴儿型（SMAⅠ型），中间型（SMAⅡ型），少年型（SMAⅢ型）
   4. 诊断：详见各分型的介绍,鉴别诊断见表格1
           （3种类型脊髓性肌萎缩（SMA）的特点都有哪些？ ）
   5. 治疗：无特效治疗。对症治疗。

婴儿型进行性脊肌萎缩症（SMAⅠ型）
一. 概述
   婴儿型进行性脊肌萎缩症（SMAⅠ型）由Werdnig（1891年）和Hoffmann（1893年）首先报道，故又名Werdnig-Hoffmann病，为常染色体隐性或显性遗传。多由于脊髓前角细胞和脑干运动核退变而致神经根和肌肉萎缩。
二. 遗传学
   1990年Brzustowice及Melki等将三型SMA定位于5q11-5q13。此后不少学者在此区域找到许多与SMA基因紧密连锁的多态位点，为家系连锁分析提供了良好条件。1995年Lefebvre及Roy两组实验室分别克隆分离出2个SMA候选基因，各自命名为运动神经原存活基因（survival motor neuron，SMN）及神经原凋亡抑制蛋白基因（neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP），二者都能满足基因条件，均位于5q13。并各有2个拷贝，一个位于着丝粒侧，另一个位于端粒侧，认为端粒侧具有功能。Lefebvre等对229例SMA患者作PCR-SSCP分析，发现其中98%有SMN Tel外显子7的纯合性缺失。本病遗传方式多数为常染色体隐性遗传。
三. 病理
   本病基本病理改变为典型的神经源性肌萎缩，以大群肌分布的束性萎缩为其特征，萎缩肌纤维体积极小，相邻的有“正常”体积的肌纤维束与之分界清楚，在萎缩肌群还可见肥大肌纤维。组化染色显示Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维簇集，表现同型肌群化现象，意味着部分前角细胞还有神经再支配的功能。脊髓（主要是颈和腰区）的前角细胞大量丢失，一些尚存细胞继续变性或被卫星细胞吞噬。脑干运动神经核，特别是舌咽神经核也受波及。皮质、锥体束、脊髓的侧角和Clarke柱等可正常。电镜下可见脊髓的神经纤维稀松，髓鞘松解。肌纤维体积明显缩小，肌基膜呈皱褶或重复改变，肌质膜完整，基丝及细胞器稀少，未见肌溶灶等。
四. 临床表现
    临床特征主要为躯干和肢体肌肉无力和肌张力低。肌无力呈对称性，下肢明显重于上肢，近端重于远端，只有手和足部的小肌肉可有些许活动。受累肌肉同时发生萎缩，尽管有时会被皮下脂肪所掩盖。咽部、颈部、躯干的肌肉同样受累，心肌、平滑肌极少累及。随着病情进展，球麻痹越来越明显，舌肌萎缩和震颤也突出。腱反射减弱到消失。面部肌肉不受累，婴儿表情正常。肌跳不明显。深浅感觉正常，无智能和括约肌障碍。
本病多在出生后2-3月内起病，有的甚至活动正常的婴儿突然丧失肢体运动能力。发病急，进展快。常见表现双髋关节屈曲，两腿外展，膝关节屈曲如蛙腿状。重则咳声弱，哭声小，吞咽困难，因肋间肌麻痹而呈腹式呼吸。一般在出生时就表现为严重的低肌张力的婴儿，极少生存超过一年。而产后表现为肌无力的婴儿，进展较为缓慢，有些甚至可以有暂时性的好转。可能与瘫痪肌肉的成熟有关。大部分患儿在三岁内死亡，多数死于肺部感染。
    本病预后不佳，56%患者起病后一年内死亡，80%在4岁内死亡。发病年龄愈小，病情发展愈快者，其预后愈差。
五. 实验室检查
1、生化检查：血清酶在运动神经元病的鉴别诊断中起重要作用。肌酸激酶多数正常或轻度增高。在病程早期，氨基酸和肌酸的排泄正常。
2、肌电图：肌电图可以帮助确诊运动神经元病。最有特征性的是在肌肉失神经支配的情况下，肌肉“自发”地收缩，出现肌纤维颤动和束颤。在75%的患者可纪录到上述改变，而与年龄、疾病的严重程度无关。另外，残存的运动单位波为多相波，时程和波幅都增加，后者的增加尤其显著。在肌肉用力收缩时的波幅可明显增大，被称为巨大电位。在病情较为严重的患儿，运动神经的传导速度减慢。这可能与大运动神经元优先受累有关，因为它们大都髓鞘化且有快传导的轴突。
3、肌肉活检：肌肉活检也是一个必需的诊断手段。宜选择临床上已受累的肌肉，最好不选最早发病、损害严重的肌肉，因为此时肌肉已变性，难以辨认。最常作为活检的肌肉有肱二头肌、三角肌、股四头肌、腓肠肌。切忌在做肌电图部位附近取材进行肌肉活检。
   只要具备足够的肌肉活检操作经验，就能获得良好的肌肉标本。标本的转移需用特定的组织夹或肌活检针，以防压碎。以后分离样本，部分用于常规检查、组化、电镜和化学或酶学检查。对于常规组化检查，样本需用10%甲醛溶液固定，并嵌置于石蜡中。然后用液氮凝固，储存在-70。C。
通过组化染色，人类骨骼肌纤维可分为二种类型：Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维。前者富含氧化酶而少含ATP酶和磷酸化酶，后者则相反。Ⅱ型肌纤维据ATP酶在PH4.35和4.63的染色强度不同，又分为ⅡA、ⅡB和ⅡC。已知正常婴儿出生后仍有15%~20%的ⅡC肌纤维，26周后肌纤维继续分化成熟形成Ⅰ型和Ⅱ型纤维。本病肌活检病理，可见成束的肌纤维萎缩、期间散在少数的肥大纤维。Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维均受累。
电镜检查相对较费时且非必需，因为本病镜下改变为非特异性，如：肌丝稀松，线粒体减少，并出现萎缩的嵴。
4、基因连锁分析诊断：可行且相对可靠，亦可用于产前诊断。
六. 诊断及鉴别诊断
1. 诊断要点：
（1）在一岁内起病，无诱因出现四肢近端肌肉萎缩及肌无力，进行性加重至少半年以上。
（2）肢体呈驰缓性对称性瘫痪。
（3）可有肋间肌麻痹，头下垂以及颅神经麻痹。
（4）肌电图及肌活检为神经原性损害。
（5）家族史进一步支持诊断。
2. 鉴别：
（1）.弛缓性脑瘫 本病肌张力低下是由于大脑和小脑病变引起，因此患儿有明显的智力低下，深反射易引出。当提起患儿躯干，双腿迅速变硬，出现伸肌反射增强。部分患者在1-3年内出现锥体外系表现或肌张力增高。
（2）.先天性肌弛缓 又名良性先天性肌张力不全症。患儿运动机能发育迟缓，部分患儿可完全康复，其余的则病情静止或进展极缓慢。患儿肌肉柔软、松弛，在一定范围内可有被动运动。自主活动比SMAⅠ型更突出。呼吸肌轻度受累，智力发育正常，肌电图和肌活检大致正常。
（3）.先天性重症肌无力 本病重要特征是用胆碱酯酶抑制剂后患儿肌无力可缓解。肌肉萎缩少见。血清酶尤其是肌酸激酶显著升高。
SMAⅠ型须与Down综合征、脊髓灰质炎、营养不良、佝偻病、糖原累积症等鉴别。
 七. 治疗
    目前主要是对症治疗。理疗和康复治疗，目的是减少肌痉挛，促进关节活动。患儿可用重量较轻的支架固定脊柱，以防脊柱后侧凸。鼓励及帮助患儿学习和参加部分力所能及的活动，以增加生活乐趣和强化有功能的肌肉。

少年型家族性进行性脊肌萎缩症 

   一.    概述：
   少年型家族性进行性脊肌萎缩症（SMAⅢ型）又名Kugelberg-Welander综合征或Wohlfart Kugelberg-Welander病。1955年由Wohlfart首先报道此病。1956年Kugelberg和Welander报告了12例。好发于儿童和青年。表现为四肢近端的肌无力，酷似肌营养不良症但有肌束颤动。
   二. 遗传学
   Wohlfart及Kugelberg-Welander认为本病为常染色体隐性遗传，但Mageel（1960）报告母与子同时患病的例子。Amstromy（1966）报告有连续数代患病者，因而认为本病是常染色体显性遗传。Kennedy（1967）观察一家系符合X连锁隐性遗传。国内徐定兴（1980）报道一家兄弟三人同患病，苑文颜（1985）报告一家姐妹两人同时患病，均符合常染色体隐性遗传。陈虎等（1985）报告一家二代四人患病，表现为常染色体显性遗传。该家系男病人的症状比女病人重，主要是左侧近端肌肉萎缩
   三. 临床表现
   多发生于青少年或儿童期，常于2~17岁发病。男性略多见，同代患病的男性病例比女性重。
隐匿起病，进展缓慢。多数患者表现为四肢肌肉萎缩无力。骨盆带肌无力时表现为上楼困难、行走缓慢，下蹲后起立缓慢和无力，有Gowers征（即从卧位到站立时所出现的特殊姿势）。肩带累及时上肢上举无力，梳头无力和困难。随着疾病的发展和加重，出现对称性四肢近端肌肉萎缩，呈鸭步、翼状肩等类似肌营养不良症的表现。病程发展可影响肢体远端的肌肉，手、足、上肢及腿部也有萎缩。一般无颅神经损害。腱反射减弱或消失。50%以上患者有肉跳和肌束颤动。智能正常。部分病例可伴有脊柱侧弯畸形或弓形足等先天畸形。
   四. 实验室检查
   50%以上患者血清肌酶（CPK、GOT等）可轻微增高。血清肌酸和尿肌酸含量增高。尿肌酐排出减少。亦有报道血清α1、α2和β球蛋白增加，尿17-酮排出减少。
   五. 肌电图：
   为神经源性损害。
   六. 肌肉活检
除有失神经支配的肌肉损害外，少数病例有吞噬细胞浸润、肌纤维坏死和再生。
   七. 诊断及鉴别诊断
本病的诊断要点是在儿童期至少年起病，四肢近端肌肉萎缩及肌无力，腱反射减弱或消失。肌电图及肌活检为神经源性损害。须与以下疾病鉴别：
1、假肥大型进行性肌营养不良症 本病呈X连锁隐性遗传，有肌肉假肥大的表现，20岁以后仍存活不多，血清酶明显增高，肌电图及肌活检均呈肌源性损害。

2、肢带型进行性肌营养不良症 肌电图及肌肉活检均为肌源性损害。
    八. 治疗
    无特效药物。对症治疗。

3种类型脊髓性肌萎缩（SMA）的特点 
类型
SMA I
SMA II
SMA I II
起病

胚胎期或生后数月

常常在6-12个月

生后第二年以后
儿童、青少年或成人
临床特征

严重肌张力低下
严重肢体和躯干肌无力
难于保持头位
钟形胸和隔肌呼吸
呼吸困难，常导致肺炎和早期死亡
吸困难
哭泣无力

肌张力低下
对称性下肢无力，近端明显
舌肌的肌束震颤
双手震颤
腱反射减退或消失
关节松弛，尤其是手和脚
脊柱侧凸
呼吸障碍
无力稳定或发展
难于跑、跳或爬楼梯
蹒跚步态
扁平足
难以从地板起来（Gower征）
手震颤（表现不一）
舌肌的肌束震颤（表现不一）
关节松弛，尤其是双手和双脚
运动能力不一
运动能力

难以达到坐或负重

可以坐
不能独站或行走
可行走，但受限制

检查

肌酸激酶正常
肌电图为失神经支配特点，可见多相位和大波幅
运动神经传导速度正常或降低（若行分子诊断，电生理检查并无必要）
肌酸激酶正常或轻度增高
肌电图示失神经和神经再支配特点，出现巨大波幅多相电位和纤颤
神经传导速度正常（若要行分子诊断，电生理检查并无必要）
肌酸激酶正常或中度增高
肌电图示失神经或神经再支配特点，见巨大波幅的多相位电位
神经传导速度正常

肌肉病理

大片萎缩肌纤维
肌纤维群组化
粗大I型肌纤维
单一型萎缩
部分发病早的病例可见轻微病理改变（病理改变前期）
与I型脊髓性肌萎缩类似
大片萎缩
群组化
I型肌纤维肥大

表现多样
病理改变轻微，或大片或小片萎缩肌纤维，正常或肥大I型肌纤维成组出现
肌纤维构筑改变——涡旋状、轴空及分裂肌纤维
可能与肢带型及营养不良难以区分