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中国视神经脊髓炎诊断和治疗专家共识（讨论稿）
发表时间：2010-01-03发表者：李宏增 (访问人次：748)
视神经脊髓炎（neuromyelitis optica ，NMO）又称为Devic病，是主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病。视神经脊髓炎在亚洲中国、日本等人群的中枢神经系统炎性脱髓鞘病中较多见，西方人则以经典型多发性硬化较多。长期以来关于NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬化（multiple sclerosis ,MS）的亚型一直存在争议，近年来研究发现NMO-IgG是视神经脊髓炎较为特异的一项免疫标记物，而NMO-IgG可能？就是中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）的抗体，分布于星形胶质细胞足突，其参与血脑屏障。与MS不同，NMO是以体液免疫为主，细胞免疫参与的中枢神经系统水通道蛋白病。NMO不论在东西方种族间的分布、免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS不同，大家一致认为NMO是不同于MS的疾病实体。我们应早期认识和关注NMO的特殊性，早期鉴别NMO和MS，避免采用与治疗经典MS完全相同的方法去治疗NMO。西安唐都医院神经内科李宏增
一、视神经脊髓炎的诊断
（一） 临床表现
视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女男比例高达3～9：1，远高于MS患者的女男比例（2：1）NMO的临床表现主要为视力障碍和急性脊髓炎，视神经脊髓炎初期既可以表现为单纯的视神经炎或脊髓炎，也可以两者同时发作，但多数不同时发病，两者间隔时间不定。视神经炎可单眼发病，以后另侧眼也发病，也可同时发病。起病急，进展快．视力急剧下降甚至失明，其功能障碍显著重于MS，双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留，可有神经根性痛，痛性痉挛和Lhermitte\\"s征。大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰。80％一9O％ 的患者呈现反复发作病程，60％的患者在1年内复发，9O％ 的患者在3年内复发。视神经脊髓炎的预后较差．很多患者遗留显著视力障碍以及双下肢功能障碍，5年内约有半数患者至少一只眼失明， 或无法独立行走。NMO患者的视力障碍对大剂量甲基强的松龙冲击治疗效果较MS差。
多数NMO患者虽然预后较MS差，但与MS不同，NMO较少发展为继发进展型。亚洲的NMO基本是复发型NMO,女性最常见，且复发频率显著多于经典MS，西方的NMO有少部分为单时相病程，一般以双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发病（1月内）者多见于单时相NMO，单时相NMO神经功能障碍常较复发型NMO重。
部分NMO可伴有内分泌功能紊乱(Vernant\\"s 综合征)，如 NMO复发时闭经，泌乳素增高并异常泌乳，个别甚至发生尿崩症，可有下丘脑功能障碍引起肥胖和贪食，嗜睡、低血钠和低体温。
部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，或血清其他自身免疫抗体增高，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能减低、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜、抗核抗体、抗SSA抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。
（二）视神经脊髓炎疾病谱（spectrum of Devic\\"s NMO）
为NMO及相关疾病血清NMO-IgG阳性，但临床表现不同的一组疾病。
1． 经典Devic\\"s NMO 为单时相病程的急性视神经炎和脊髓炎，双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发生，病变限于视神经和脊髓。这种单时相NMO在西方有一些报道，在亚洲很少见，我国NMO病例基本属复发型。
2．复发型NMO 在亚洲较常见，反复发作的单侧或双侧视神经炎和脊髓炎，与单时相NMO相比，复发型NMO女性更常见，女男比例可高达9:1，发病年龄较MS偏大，可伴有其他自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性，预后差。复发型NMO可有脑干的轻微体征，如眼震、复视、恶心、讷吃和吞咽困难。在亚洲患者中，部分视神经脊髓炎型MS属此型，对于脱髓鞘病变始终仅累及视神经和脊髓，且血清NMO-IgG 阳性患者应考虑复发型NMO,若病变累及视神经和脊髓，脑内又有多发脱髓鞘病变符合MS改变，应诊断MS。
3．复发型NMO伴有不典型脑内病灶，首次发病时NMO脑MRI常正常，但在以后病程中MRI可显示下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围非特异性病灶，不强化。多数患者血清NMO-IgG阳性。
4．复发型视神经炎或复发型急性脊髓炎（NMO高危综合征，high-risk syndromes for NMO），该型可能是NMO的早期表现，但应与临床孤立综合征相鉴别。
（三）辅助检查
1、脑脊液检查
多数NMO患者CSF检查异常，79%患者CSF白细胞>5/mm3, 35%患者CSF白细胞>50/ mm3, 有报道NMOCSF细胞数最高有达2000/ mm3者。NMO患者CSF中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞；而MS复发期CSF白细胞多正常少数最高者一般低于50/ mm3。但NMO患者CSF寡克窿区带阳性率（<20%）显著低于MS患者（西方约85%）。此外，MS患者CSFIgG指数常增高，而NMO患者多正常。NMOCSF这些变化对于鉴别MS有一定意义。
2、血清NMO-IgG检查：NMO-IgG是NMO的特异性自身抗体标记物，出现在血-脑屏障或其附近，MS的血清NMO-IgG为阴性。NMO-IgG阳性是NMO与MS区别的重要依据，此外，NMO患者NMO-IgG强阳性其复发可能性较大，对NMO-IgG阳性患者应积极预防治疗。NMO-IgG的检测方法有多种，以细胞转染间接免疫荧光法检测的灵敏度和特异性较高。
3、MRI检查
NMO患者MRI表现特征为长脊髓炎性脱髓鞘病灶，长度一般大于3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀、严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈段病灶可向上延伸至延髓下部。恢复期病灶处脊髓可萎缩。这种长脊髓脱髓鞘病灶对于鉴别MS有重要意义，MS患者脊髓病灶长度小于2个椎体节段，病灶主要位于白质，急性期脊髓肿胀和缓解期脊髓萎缩不显著。
受累视神经表现为肿胀增粗，视神经鞘膜呈长T1 、长T2 信号。病理证明由于视神经炎症反应，引起局部脑脊液循环受阻，从而导致T2加权像呈“轨道样”高信号。在部分无视力减退的患者中，依然存在着相似的表现。随着病程的延长，部分患者视神经可见到点状高信号改变。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。
超过半数患者最初脑MRI检查正常，但在以后MRI复查中发现异常非特异性病灶，这些病灶多数较小和非特异性，不符合MS标准，少部分布在半球，融合至皮质下区，一些病灶位于下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等。与MS不同，增强MRI检查脑内这些病灶通常不强化。
4、视觉诱发电位P100潜伏期显著延长，在少数无视力障碍患者中也可见P100延长。
5、诊断标准
NMO的诊断建议采用Wingerchuk 2006年改版的NMO诊断标准。以往1999年Wingerchuck 的NMO诊断标准如下: ( 1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎;除视神经和脊髓外,无其他中枢神经系统受累的证据。(2)支持条件:主要条件: ①发作时头颅MR I阴性; ②脊髓MR I异常延伸3个椎体节段以上; ③脑脊液中白细胞数> 50个/mm3 或者中性粒细胞数> 5个/mm3。次要条件: ①双侧视神经炎; ②严重视神经炎伴有视敏度低于20 /200; ③严重的持续的发作相关的肌无力,一个以上肢体肌力英国医学研究理事会(MRC)等级≤2。
近来认为,NMO也可以出现视神经和脊髓以外的其他中枢神经系统结构的累及,包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变,但不符合MS的MRI诊断标准。NMO-IgG是视神经脊髓炎特异的免疫标记物,其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号。基于上述新的认识, 2006 年改版的Wingerchuck NMO诊断标准为: (1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎。(2)支持条件: ①脊髓MR I异常病灶延伸3个椎体节段以上; ②头颅MRI不符合MS诊断标准; ③血清NMO-IgG阳性。具备必要全部条件和支持条件的2条，即可诊断NMO.
改版的NMO诊断标准删除了“无除视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累的证据”的必要条件，增加了NMO-IgG血清学检测阳性的支持条件。对相同NMO患者，老版诊断标准的敏感性为85%，特异性仅为48%；而新版诊断标准的敏感性为94%特异性为96%。

二、视神经脊髓炎的鉴别诊断
1.主要应与MS鉴别（表1）
表1. 视神经脊髓炎与多发性硬化的临床及辅助检查的鉴别

视神经脊髓炎
多发性硬化
种族
病前感冒或预防接种史
亚洲人多发
无
西方人多发
可诱发
发病年龄
任何年龄，中位数39岁
儿童和50岁以上少见，中位数29岁
性别（女：男）
可高达9：1
2：1
发病严重程度
中至重度
轻至中度
发病遗留障碍
中至重度，可致盲或严重视力障碍
无或轻度，不致盲
临床病程
>85％为复发型，较少发展为继发进展型，少数为单时相型
85％为复发－缓解型，最后大多发展成继发进展型，15％为原发进展型
血清NMO-IgG
通常阳性
通常阴性
脑脊液细胞
79％患者白细胞>5/ mm3, 35%CSF白细胞>50/ mm3, 中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞
多数正常，最高白细胞<50/ mm3淋巴细胞为主
脑脊液寡克隆区带阳性
20％
85％
IgG指数
正常
多增高
脊髓MRI
长脊髓病灶>3个椎体节段，轴位像多位于脊髓中央
脊髓病灶 <2个椎体节段，多位于白质
脑MRI
无，或点片状、皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围
侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑及脑干
脑MRI增强扫描
脑病灶无强化
新病灶可强化

2.首次发病的视神经炎或急性脊髓炎应与临床孤立综合征（CIS）鉴别较困难，根据发病年龄、男女比例、视神经病灶长度及是否增粗、脊髓病灶长度、严重程度及预后、脑脊液白细胞及多核细胞、寡克隆区带、IgG指数、血清NMO-IgG阳性、复发率等不同可以鉴别。
3.其他 如Leber视神经病、横贯性脊髓炎、亚急性坏死性脊髓病、亚急性联合变性、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、脊髓肿瘤、脊髓血管病、热带痉挛性瘫痪、肝性脊髓病等，也应与NMO相鉴别。
三、视神经脊髓炎的治疗
治疗NMO应与MS有所区别，不宜完全按照治疗MS的方法去治疗NMO。

（一）急性期治疗
1、 糖皮质激素
采用大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法能加速病情缓解（A级推荐）。急性期激素治疗目前的原则是：大剂量，短疗程。
具体方法：甲基泼尼松龙1g，静滴1/日×3天，500mg静滴1/日×3天， 240mg静滴1/日×3天，120mg静滴1/日×3天，60mg口服×3天，30mg口服1/日×3天，15mg口服1/日×3天，10mg口服1/日×3天，5mg口服1/日×3天。应注意大剂量冲击每次静脉滴注应持续3-4小时，以免引起心脏副反应。另一种方法是：甲基泼尼松龙1g静滴1/日×3~5天，后改强的松60mg口服1/日×14天，以后渐减量至停用。
与MS不同，有部分NMO患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重甚至复发，对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，小剂量激素维持时间应较MS要长一些。
2. 血浆置换
有部分NMO患者对甲基强的松龙冲击疗法反应差，对反应差的患者用血浆置换疗法可能有效（B级推荐），特别是早期应用，在进行2次血浆置换后即有明显改善，进一步证实NMO体液免疫机制的重要性，去除血浆中抗体、免疫复合物及激活的补体，可能减少了中枢神经系统的炎性反应。有临床试验表明，用激素冲击治疗无效的NMO患者，用血浆置换治疗约50％仍有效，一般建议置换3—5个疗程，每个疗程用血浆2—3 L，多数置换1~2次后见效。
3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin IVIg）
对甲基强的松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg（B级推荐），从临床经验看用IVIg治疗NMO较治疗MS效果好。免疫球蛋白用量是0.4g/kg/d，静滴，一般连续用5天为一个疗程。
4、激素联合其他免疫抑制剂 在激素冲击治疗收效不佳时，尤其合并其他
自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗方案（C级推荐）。有报告系统性红斑狼疮合并NMO女性患者，在口服和静脉使用大剂量激素、免疫球蛋白和麦考酚脂治疗无效后，采用环磷酰胺治疗，终止了病情复发。
（二）缓解期治疗
目的为预防复发，对于急性发作后的NMO、NMO高危综合征及血清NMO-IgG阳性者应早期预防治疗，对于孤立性横贯性脊髓炎患者，NMO-IgG阳性高度预示进一步复发的可能，应预防治疗。与MS不同，干扰素-β预防NMO复发疗效不佳。
1、免疫抑制剂 硫唑嘌呤(2-3 mg/Kg/d) 单用或联合口服强的松 (1 mg/Kg/d)治疗NMO，有效超过18个月，对于NMO-IgG血清阳性患者应长期应用免疫抑制剂，以防复发（B级推荐）。其他免疫抑制剂还可选用莱氟米特、环孢素A、环磷酰胺、麦考酚酯、FK506等。 另有报道每月1次静脉滴注米托蒽醌(12 mg/m2) 6个月，后每3个月1次再用3次，对预防NMO复发有效，对于反复发作的NMO,其他方法治疗效果不佳者可选用（C级推荐），但应监测米托蒽醌的心脏毒性。
2、利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，该药对类风湿关节炎等免疫疾病同样有效。应用利妥昔单抗治疗MS和NMO的II期临床试验结果显示B细胞消减治疗有显著疗效，现正进行Ⅲ期临床试验。利妥昔单抗静脉滴注375 mg/m2，每周1次（B级推荐）。有报道用利妥昔单抗治疗25例NMO患者，观察19个月，复发率显著降低（P < .001)，80%功能障碍有改善或病情稳定，2例在随访中死亡。用利妥昔单抗注意预防感染。
3.其他
对于MS缓解期治疗不用糖皮质激素，NMO是否也均不用还值得商榷，应权衡利弊个体化治疗，有部分NMO患者对糖皮质激素有一定依赖性，对于这部分患者激素减量要比MS慢，有报道小剂量强的松维持治疗能减少NMO复发，也有报道定期激素冲击，如每3月冲击1次，能减少NMO复发，但尚无大样本多中心随机对照试验结果，目前尚无充分循证医学证据表明糖皮质激素能预防NMO复发。
间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防NMO复发，仅有小样本报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。我国NMO患者较多，绝大多数为复发型NMO,应进行多中心随机对照研究，以寻找预防NMO复发的有效方法。
（三）对症治疗
1.疼痛及痛性痉挛:可用卡马西平、加巴喷丁、阿米替林、度洛西丁等。
2．精神症状:可按精神疾病治疗,特别有严重抑郁者应预防自杀,并选择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。
3．疲劳症状: 鼓励活动，康复训练。药物可用金刚烷胺每次0. 1g,每日3 次。
4．膀胱直肠功能障碍:配合药物的治疗，尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可灌肠。
5. 下肢痉挛；可用巴氯芬口服，重者可椎管内给药，也可用肉毒毒素A。

神经免疫学组讨论稿
（中华医学会神经病学分会 中华神经科杂志编辑部）

中国多发性硬化诊断和治疗专家共识(1)
发表时间：2010-07-27发表者：李宏增 (访问人次：223)
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。其病因尚不十分明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关，最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可轴突及神经元细胞受损。MS病灶具有时间和空间多发的特点。
一、MS的临床分型西安唐都医院神经内科李宏增
MS好发于青壮年，女性更多见，临床表现因中枢神经系统病灶所在部位的不同而不同。一般症状包括肢体感觉障碍、视神经功能障碍、肢体运动障碍、膀胱或直肠功能障碍、性功能障碍、共济失调和复视。
目前公认MS临床分型：
复发缓解型MS（Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS），MS的最常见病程类型，80％MS患者发病初期为本类型，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。随着病程的进展多数在5~15年内最终转变为SPMS。
继发进展型MS（Secondary Progressive Multiple Sclerosis，SPMS），RRMS 后的一个病程类型，表现为在复发缓解阶段以后，疾病随着复发不能完全缓解并留下部分后遗症，疾病逐渐缓慢加重的过程。RRMS患者中约50%在10年内/80%在20年内转变为本型。
原发进展型MS（Primary Progressive Multiple Sclerosis，PPMS），MS的少见病程类型，约10~15％MS患者最初即表现为本类型，临床没有缓解复发过程，疾病呈缓慢进行性加重，并且病程大于一年。
进展复发型MS（Progressive Relapsing Multiple Sclerosis，PRMS），MS的少见病程类型，约5~10％MS患者表现为本类型，疾病始终呈缓慢进行性加重，病程中有少数缓解复发过程。
二、MS的诊断
1. MS的诊断原则
（1） 诊断以临床的病史和体征为基本依据，并必须除外其他疾病。充分结合核磁共振（MRI）的特征性表现，当出现脱髓鞘难以解释的状况时，应寻找其它亚临床证据。
（2） MS诊断的要点在于其病灶具有如下3个特点：1.时间的多发性；2.空间的多发性；3.排除其他可能。
（3） 新出现的临床阳性症状/体征必须持续24小时以上视为复发，2次临床发作必须间隔1个月以上。
（4） 强调MS早期诊断，临床符合MS特点，排除其他疾病，不满足2005版McDonald的MRI标准亦可诊断。McDonald MRI诊断标准大大的提高了诊断特异性，但其敏感性有所下降，从而延缓了MS的早期诊断。其MRI标准对病灶数目的规定不太符合亚洲MS的特点，临床医生还是应该掌握MS时间空间多发的特点，不宜片面强调病灶数量。
2. MS的诊断标准
延用国际通用2005改版McDonald标准(略）。
3. MS的鉴别诊断
对于早期诊断的多发性硬化病例尤其应该注意与其他可能疾病相鉴别，必要时应该做充分的实验室检查。临床上及影像上易出现多发病灶及反复病程的疾病常见有：
（1） 结缔组织病，如系统性红斑狼疮、白塞氏病、干燥综合症、系统性血管炎；
（2） 感染性疾病，如脑囊虫、螺旋体感染、Lyme病、梅毒、艾滋病、进行性多灶性白质脑病等；
（3） 遗传代谢性疾病，如肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、CADASIL、维生素B12缺乏、叶酸缺乏等；
（4） 其他脱髓鞘病，如视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎；
（5） 其他疾病，如中枢神经系统血管炎、结节病、淋巴瘤、血管畸形、腔隙性脑梗死等；
（6） 功能性疾病：癔病、神经症等。
一、MS的治疗
1. MS的治疗原则
2. MS的治疗原则为早期治疗，国际多项临床孤立综合症 (Clinically Isolated Syndrome，CIS)研究表明，早期干预治疗可以减轻疾病进展速率（CIS至CDMS时间），减少临床复发次数，减少颅内活动及新出现T2病灶数目，减缓轴索损伤，从而减缓疾病进展，最大限度提高MS患者生存质量。
目前主要针对病程的不同阶段采用不同的治疗策略。
（1） 急性期以减轻症状、尽快改善残疾程度为主；
（2） 缓解期以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、减缓疾病进展及提高生存质量为主。
（3） 与此同时应给与对症治疗，减轻病痛，同时应关注心理上的支持治疗。
（4） 总之，多发性硬化应该及早诊断及早治疗。遵循循证医学证据，结合患者的经济条件和意愿，进行合理治疗。但目前有循证医学证据支持的药物相当有限，并且价格昂贵。目前国内治疗MS因受经济条件和医疗保险报销等因素限制，只有极少数MS患者能用干扰素β治疗，绝大多数患者还是使用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，存在的一些问题值得商榷。

中国多发性硬化诊断和治疗专家共识(2)
发表时间：2010-07-27发表者：李宏增 (访问人次：229)
1. MS的急性期治疗
（1）糖皮质激素（Glucocorticoids）
激素治疗的原则为大剂量，短疗程冲击治疗，不主张小剂量长时间应用激素。
i. 糖皮质激素治疗，短期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复（A级推荐）。西安唐都医院神经内科李宏增
ii. 任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益（B级推荐）。
iii. 依据一项Ⅱ级证据研究结果显示定期激素冲击对RRMS患者的长期治疗可能获益，能减缓疾病进展和脑萎缩程度(C级推荐)。
适用于MS的皮质类固醇激素为甲基泼尼松龙。推荐的方法：常规用法为从1g/d开始，静脉滴注3~4 h，共3d；然后剂量减半，每个剂量用3d，直至减完，一般24d减完。具体如果应用甲基泼尼松龙1 g / d静脉冲击治疗3 d后，改为500 mg / d，用3 d，240 mg / d×3d，120 mg / d×3d，之后改强的松口服60 mg / d×3d，30mg/d×3d，15 mg / d×3 d，5 m g / d×3 d，最后减停。若在激素减量的过程中再次复发,患者出现新的体征和(或)MRI出现新的病灶，可再次甲基泼尼松龙冲击治疗。总体来说激素治疗有效率较高，对MS急性期的有效率大概80%左右。一般来说，急性发作明显时用激素效果较好，发作不明显效果反而不明显。激素的起效时间一般在24～72 h，通常24h可见效，患者用药后很快感到好转，诱发电位和MRI也能看到不同程度的好转。
妊娠及分娩对MS的复发率可能有一定的影响,一般来说,怀孕期间复发率降低，但分娩后一段时间（特别前3个月）是复发率较高的时机。有研究比较了22例患者产后不用激素治疗和20例患者产后用激素治疗的效果,认为产后应用激素治疗可以减少、预防急性复发。
激素治疗的大部分副反应如电解质的紊乱，血糖、血压、血脂异常等是可预防的，但是大剂量激素引起的心律失常，仍无有效预防的方法，临床医师必须密切注意一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。此外，应尽量控制激素的量和疗程以预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死、严重骨折等并发症。
（2 血浆置换（Plasma exchange）
血浆置换又称血液净化，包括淋巴细胞清除、特异性淋巴细胞去除、免疫活性物质去除等。
i. 依据一致的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级证据研究结果，血浆置换对进展型MS的治疗效果很小或无效(A级推荐)。
ii. 血浆置换对II型病理（体液免疫显著）的急性期严重脱髓鞘有治疗效果，对常见的MS无效(C级推荐)。
总的来说，血浆置换在MS的疗效不肯定，一般不作为急性期的首选治疗，仅在没有其他方法时作为一种可以选择的治疗手段。M S主要是细胞免疫介导的免疫性疾病，因此血浆置换的效果可能较差，做特异性的细胞免疫成分去除，疗效可能会更好一些。
（3） 静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）
从目前的资料看，IVIg的总体疗效仍不明确，仅作为一种可选择的治疗手段。用量是每千克体重0.4g，连续用5 d为一个疗程，5d后，如果没有疗效，则不建议患者再用；如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1 d，连用3～4周。
因此，MS急性期的治疗首选方案为大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，对严重的顽固性发作（对激素反应差）可用IVIg或血浆交换。
2. MS的缓解期治疗（疾病调节治疗 - Disease modifying therapy，DMT）
（1） 干扰素β（Interferon beta IFNβ）
IFNβ-1a是糖基化的重组哺乳动物细胞产物，与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；IFNβ-1b是大肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代。有无糖基的结构差异导致了两者的临床特性差异:①活性不同, 带糖基的IFNβ-1a 的活性远大于IFNβ-1b；②与IFNβ-1b相比，IFNβ-1a使用后产生中和抗体的所需时间较长,抗体滴度较低,这可能与糖基对一些免疫位点的保护作用有关。利比(Rebif )是惟一经中国国家食品药品监督管理局( SFDA)批准用于治疗MS的IFNβ-1a。干扰素治疗MS是通过其免疫调节的作用，这种免疫调节作用通过多重机制实现，其中包括对细胞因子的调节、抑制细胞迁移进入脑内、抑制T细胞的活化、抑制其他炎性T细胞等
i. IFNβ能降低RRMS患者或有很高风险发展成为MS的CIS患者的发作次数（A级推荐）。IFNβ治疗能减少MRI病灶及延缓肢体残疾的进展(B级推荐)。
ii. 对于极有可能发展为临床确诊的MS或已确诊的RRMS或SPMS患者，如有条件应使用IFNβ治疗（A级推荐）。IFNβ对无复发的PPMS患者疗效不肯定（U级?推荐）。
iii. IFNβ治疗MS时存在与IFN用法相关的剂量效应曲线(B级推荐)，大剂量IFNβ-1a (44μg皮下注射,每周3次)的疗效显著优于小剂量IFNβ-1a（22μg皮下注射,每周3次)。
iv. MS患者用IFNβ治疗能产生中和抗体(A级推荐)， IFNβ-1a产生中和抗体的发生率较IFNβ-1b低(B级推荐)，中和抗体的存在可能与IFN-β的临床治疗下降有关(C级推荐)。
（2） 醋酸格列默（Glatiramer acetate）
是人工合成的多肽链，由4种氨基酸（L-谷氨酸，L-赖氨酸，L-丙氨酸和L-酪氨酸）以一个特定的摩尔比（1.4:3.4:4.2 :1.0）组成，其作用机制目前尚未明确，可能与免疫调节有关。醋酸格列默能减少RRMS患者发作次数(A级推荐)。
（3） 米脱蒽醌（Mitoxantrone）
为抗肿瘤药物，也是免疫抑制剂，美国FDA在2000年批准适用于重症RRMS患者或SPMS，PRMS患者，这是第一个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。使用时应注意其心脏毒性，应用不能超过两年，为治疗MS二线药物。
i. 米脱蒽醌可以减少RRMS患者的复发率（B级推荐）,但是在疾病的早期阶段，米脱蒽醌的潜在毒性超出了临床收益。
ii. 米脱蒽醌可能对于SPMS的疾病进展方面有一定疗效（C级推荐）。
（4） 那他株单抗（Natalizumab）
为重组α4-整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统引起免疫反应。该药治疗MS有显著疗效，能使MS复发率减少68%使MR I新病灶数减少83% ，是目前治疗RRMS疗效较好的药物（A级推荐）。至今有5例患者应用那他株单抗并发进行性多灶性白质脑病报道，为治疗RRMS的二线药物。
（5）免疫抑制剂
无条件应用IFNβ、有复发倾向的患者可审慎地应用免疫抑制剂治疗，但免疫抑制剂疗效较上述IFNβ等药物差，预防复发作用的证据不够充分，且长期应用均有一定副作用。但由于MS缓解期其免疫活动仍在进行中，可慎重考虑应用免疫抑制剂，充分估价其疗效/风险比。临床上常用硫唑嘌呤、环孢素A，也有用环磷酰胺及甲氨蝶呤者。
硫唑嘌呤可能减少MS患者的复发(C级推荐) ，对于残疾进展无效（U 级推荐）。常用量为每千克体重2 mg/d，从小剂量开始逐渐增加，总量为每千克体重10 g。用药期间需严密监测血常规、肝肾功能,若白细胞低于正常应立即停药，肝肾功能异常也应停药。除硫唑嘌呤外，其他免疫抑制剂因缺乏证据，一般不主张用于RRMS的缓解期治疗，可试用于SPMS。
环孢菌素对进展型MS具有一定治疗效果(C级推荐)，但应注意其肾毒性。
（7） 静脉注射大剂量免疫球蛋白
至今对静脉免疫球蛋白的研究普遍病例数较少，缺乏临床及MRI预后的完整资料，因此，仅可认为间断静脉免疫球蛋白可能降低复发缓解型MS的发作次数(C级推荐)，现有证据提示静脉免疫球蛋白在延缓疾病进展方面效果甚微(C级推荐)。
3. MS对症治疗
(1) 痛性痉挛，可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛，还可应用其他抗癫药物。
(2) 慢性疼痛、感觉异常等可用阿米替林、度洛西丁。
(3) 抑郁焦虑，可应用SSRI、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。
(4) 乏力、疲劳，是MS患者较明显的症状，金刚烷胺每次0. 1g，每日3 次，可供推荐。
(5) 震颤，可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。
(6) 膀胱直肠功能障碍：配合药物的治疗或借助导尿等处理。
(7) 性功能障碍，可应用万艾可等。

(8) 肢体及语言功能障碍，功能康复。
多发性硬化减缓疾病药物治疗临床用法
发表时间：2009-03-17发表者：李宏增 (访问人次：1650)
西安唐都医院神经内科李宏增

1糖皮质激素
（1） 甲基强的松龙:
主要在急性期或中至重度病情者。最常采用大剂量冲击疗法，1g/d,加入5%葡萄糖500mL中静滴，连续3～5天后改口服强的松60mg，并在28天内逐步减量，视病情而定。
（2） 强的松:
价格低廉。建议急性期口服强的松，80～120mg/d，10d至2周后减量，依病情缓慢递减，6 周至2个月为一疗程，可减到10mg左右，长期服用。
（3） 地塞米松:
30～40mg加入生理盐水50mL 静推，5 分钟内推完。使血药浓度在短时间内达到高峰，有效地起到免疫抑制作用。也可用20～30mg地塞米松加5% 葡萄糖500mL 静滴，连用2 周再逐渐减量。

副作用及注意点
表现：兴奋失眠、头痛、血压升高、眼胀视物模糊、汗多、非感染性腹泻；发生上感、肺炎、带状疱疹；高血糖、低血钾；血钠升高；消化道溃疡及出血；心律失常与血压急剧升高；骨质疏松等。
2 静脉应用大剂量免疫球蛋白（IVIg）
IVIg用于急性MS患者的治疗，临床症状得到迅速控制，疗效肯定。
使用IVIg的剂量为0.4g/kg/d，连续5 天。有人选择1g/kg/d，连续2天。还有人用单次冲击方案，即2 g/kg，1次输入。IVIg的半衰期为21～28 d，采用每月1次小剂量（0.4g /kg）疗法，可维持病情稳定。

副作用及注意点
IVIg的副反应较轻，发生率不足10%。常见的有头痛、畏寒、心悸及胸部不适等，多发生在治疗后1 h，减慢滴速可使症状消失。疲劳、发热和恶心常出现在输液后，可持续24 h。皮肤反应常发生在2～5 d。IVIg可诱发偏头痛和无菌性脑膜炎。因其增加血液粘稠度可诱发脑卒中及深部静脉血栓形成致肺栓塞。对有心血管疾病和充血性心力衰竭者、老年人、糖尿病及肾脏病等患者，输液的速度宜慢。严重的IgA缺乏患者可发生重症过敏反应，故实施免疫球蛋白治疗前应检查IgA浓度，尤其是那些可疑有免疫功能不全的患者。

3干扰素(IFN)
临床研究均证实IFN-β治疗MS 有效,且在一定剂量范围内疗效与用量、频次呈正相关。IFN-β已经成为治疗复发缓解型MS的首选药物之一。
常规用法
IFN-β1a（avonex）:糖基化重组蛋白，氨基酸顺序与天然INF-β相同。用法：30μg/w 肌肉注射，1次/周，共104周，可发现复发次数减少，病程进展速度减慢，脑内病灶数目减少。
IFN-β1b(betaseron):非糖基化重组蛋白，与β-1a相比少一个氨基酸且其17位上丝氨酸被半胱氨酸取代。用法：0.05～0.25mg 隔日皮下注射，共2 年。可减少复发率达30%，疗效可达5 年。
IFN-β1a (Rebif，利比)：糖基化重组蛋白。在中国已正式注册11mcg、22 mcg、44mcg规格的利比。用法：22-44 mcg, 皮下注射, 3次/周，而44 mcg，3次/周,具有最佳治疗效果。可阻止MS的病程进展，减少复发次数和MS的残疾程度。

副作用及注意点
多数IFN-β副作用比较轻微,严重的或患者不能耐受的不良反应少见。最常见的副作用是流感样症状,主要表现为发热、寒战、肌痛、嗜睡、厌食、体重减轻和疲劳等,高剂量组出现流感样症状在治疗初期发生率为52 % , 到第一年末降低到8 %。其次,常出现的不良反应是注射部位皮肤疼痛和瘙痒IFN-β另外一个可能的但比较严重的副作用是患者出现抑郁症状或者加重原有抑郁症及自杀率增加等,应该注意抗抑郁和心理治疗,必要时停用IFN-β。
有效降低流感样症状的方法包括逐渐递增IFN-β剂量和加用布洛芬。

IFN-β治疗MS 的剂量和频率　

4免疫抑制剂
对于激素不敏感的患者或慢性进展型MS，可选用硫唑嘌呤和环磷酰胺，疗效尚不一致。有报道认为对缓解复发型MS每月给予冲击剂量的环磷酰胺似可降低复发率。
氨甲喋呤(Methotrexate)，成人7.5mg/周，口服。可能出现骨髓抑制，胃肠道反应，脱发，肝、肾功能损害，肺毒性等。肝、肾功能不良等患者禁用。
环磷酰胺(Cyclophosphamide), 成人一次50mg， 一日2～3次，口服， 10～14天为一疗程，主要用于进展型MS。有人采用环磷酰胺治疗,先1000 mg静滴，每周1次,共10次；以后每2周1次,共10次；最后每月1次,共10次,总量30 g左右。结果显示可以减少MS复发及进展,且副作用可以耐受。可能出现骨髓抑制，胃肠道反应，脱发，肝、肾功能损害，肺毒性等。
硫唑嘌呤（Azathioprine），2-3mg/kg/d，口服，可能出现胃肠道反应，骨髓抑制，需定期检查血象，肝、肾功能，观察白细胞有无下降，肝、肾功有无变化。如在激素冲击治疗中出现严重副作用，需减少用量，可加用硫唑嘌呤，50～100mg/d。主要用于缓解复发型MS。口服显效较慢，一般需要2-3月，甚至开始治疗半年后才显效。
环孢素A(Cyclosporin,CSA):用肾上腺皮质激素冲击治疗一周后加服CSA , 2.5mg/kg/d，分2次/d，口服，定期复查肝、肾功能（服药第一个月内每周检查1次），要注意血压、胃肠功能、多毛、牙龈变化、皮疹、头痛、感觉异常等现象。如出现上述不良反应可减量，严重者停药，停药后副作用均可减轻或消失。肾功能不全、高血压、感染、恶性肿瘤患者禁用。此药主要用在进展型MS中。
米托蒽醌(Mitoxantrone)， 12 mg/m2/次 , IV，5-15分钟, 每3个月1次，累计剂量120～