高血压药物的起效时间与追加药物时机.doc

高血压药物的起效时间与追加药物时机
一、利尿剂
作用温和、疗效确切、持续时间长且价格低廉，是应用最广泛的一线降压药物。尤其适用于老年人高血压治疗。目前强调应小剂量应用，大剂量对降压无益。增加剂量可使降压效果轻度增加，但出现副作用(如升高血糖、尿酸和血脂，引起低钾血症)的几率增加，用时需监测有无电解质紊乱。
(一)噻嗪类利尿剂
作用于远曲肾小管，通过抑制钠和氯的重吸收，使Na+－K＋交换增加而发挥作用，特别在RAAS系统处于激活状态时，使远曲肾小管K＋分泌增加。
1．双氢克尿噻是最常用的噻嗪类利尿剂。口服后在胃肠快速吸收，1～2小时后出现利尿作用以原型或氢氯噻嗪形式维持药效，于6～12小时达高峰，作用维持18小时。血浆清除半衰期为2．5小时。在肾功能衰竭时(血肌酐>2．0mg／dl，GFR<15～20ｍl／min)噻嗪类作用明显降低。
2．吲达帕胺是一种类似于噻嗪类的利尿剂，有利尿剂与钙通道阻滞剂双重作用，降压作用也与外周静脉扩张作用有关，对血脂的影响比噻嗪类小，但更易引起低血钾。服药后l～2小时后血药浓度达峰值，半衰期(T1／2)14~18小时。在肝脏内代谢，大部分经肾脏排泄。起始用量1.25mg，每日一次，服药后4周达到最大降压效果。
(二)保钾利尿剂
1．螺内酯 口服后，80％在体内代谢为有活性的坎利酮，口服25～lOOmg，1日左右起效，2～3天后达高峰，停药后作用仍可维持2～3天。半衰期受服药方式影响，每日服药1~2次，Tl／2为13~24小时(平均19小时)；每日服药4次，T1/2为9~16小时(平均12．5小时)。适用于2型糖尿病及痛风患者伴有的高血压和激素引起的高血压，对醛固酮增高并发的高血压疗效优于阿米洛利和氨苯蝶啶。如降压效果不理想，于用药后2周调整用药。
2．阿米洛利通过抑制氢钠交换影响肾远由小管对钠的重吸收，间接减少钾的丢失失。副作用小，不会造成大量丢钾丢镁，不升高醛固酮活性。此外，阿米洛利还有助于保镁。阿米洛利2．5～lOmg，口服2小时内起效，3～4小时达血药峰浓度，作用持续时间6～10小时，半衰期6～9小时。
3．氨苯蝶啶抑制肾远曲小管和集合管对Na+-K+交换，使钠、氯排泄增多，钾排泄减少。25~lOOmg，1～2次／日，口服2~4小时内起效，6小时达血药峰浓度，作用持续7～9小时，半衰期1.5~2小时。糖尿病、肝功能不全、酸中毒、高尿酸血症、痛风、肾结石患者慎用。
二、β受体阻断剂
(一)非选择性β受体阻断剂(作用于β1、β2受体)
普萘洛尔：呈脂溶性，首过效应明显，个体对药物敏感性差异大。服用后1～2小时达峰浓度，作用维持3～7小时。因可诱发气道痉挛、对糖脂代谢有不良影响和外周血管的副作用，近年来临床应用受到限制。
(二)选择性β受体阻断剂(主要作用于β1受体)
1．阿替洛尔呈水溶性，口服很快吸收，但不完全，约50％，于2～4小时达峰浓度，作用持续时间较长，可达24小时，广泛分布于各组织，小量可通过血-脑脊液屏障。血药半衰期为6～7小时，主要以原形自尿中排出，肾功能受损时半衰期延长，可在体内蓄积，血液透析时可予清除。
2．美托洛尔呈脂溶性，口服后1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为1～2小时。消除半衰期(T1/2)为3~5小时，肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾脏排泄。适用于肾功能不全病人。
3．比索洛尔是高度心脏选择性的β受体阻断剂。口服吸收迅速完全，生物利用度高，首过效应低，血药浓度达峰值时间1.7～3.0小时，血浆半衰期约10～12小时。肝肾双通道排泄(各50％)，服药后根据血压心率调整药物剂量或加用其他药物。
（三）有扩张血管特性的β受体阻断剂
卡维地洛：口服给药可很快被吸收，大约在1小时达到最大血浆浓度，消除半衰期约6～10小时。其主要通过胆汁排泄，少部分以代谢产物形式经过肾脏排泄。起始剂量12.5～25mg／d，根据心率和血压调整药物剂量。如无效在两周后加用其他药物。
三、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)
根据药代动力学特点，分为三类：
第一类：本身是活性形式，但需进一步代谢转换，如卡托普利。
卡托普利口服吸收率70％，用药后15分钟进入血液循环，1小时血药浓度达峰值，消除半衰期为4～6小时，95％以上经肾脏排泄。用于高血压治疗时宜从小剂量开始，12.5～25mg，常用剂量为25~lOOmg，每日两次或三次服用。一般口服治疗剂量后60~90分钟产生最大降压作用。对于急性重症高血压，可含服或嚼服卡托普利降压。用药后1～2周血压下降不明显，可加量或加用其他药物。
第二类：本身为药物前体，必须经过肝脏转变为活性形式起作用，由肾脏排泄。
(1)依那普利：在体内转变为活性形式依那普利拉后起作用。血药浓度达峰值时间为1小时，半衰期为11小时。原形药物达峰时间O.5～2小时。依那普利拉达峰时间3～4小时。半衰期为11小时，经肾脏排泄。
(2)苯那普利：口服30分钟起效，血药浓度达峰值时间为1小时，半衰期为11小时。由肾脏和肝脏双通道排泄。推荐使用剂量10~40mg，每日一次或两次。若疗效欠佳，可于2～4周后调整用药。
(3)福辛普利：在胃肠道和肝脏迅速完全水解，生成活性成分。血药浓度达峰值时间为3小时，给药后3～6小时抑制作用达高峰。T1/2为11.5小时。由肾脏和胆道双通道排泄。常用剂量为lO～40mg，每日一次。服用药物4周后，根据血压反应适当调整剂量或加药。
(4)西拉普利：血药浓度达峰值时间为1~2小时，半衰期为6～8小时，由肾脏排泄。治疗高血压的一般剂量为2.5～5mg，每日一次。由于治疗需要2～4周达到完全降压效果，因此剂量应每2～4周调整一次。
(5)培哚普利：为不含巯基的长效ACEI。口服吸收快，在肝内约有20％经生物转换后形成有活性的代谢产物培哚普利拉。原形培哚普利在1小时内达到峰值浓度，于服药后3～4小时后培哚普利拉血药浓度达峰值。半衰期为27~33小时。服药后4～6小时达到最大降压作用，持续约14小时。常用剂量4～8mg，每日1次或2次。用药后4周，根据血压情况调整剂量。
(6)雷米普利：血药浓度达峰值时间为l～2小时，半衰期为21～47小时，在ACEI中持续时间最长。由肾脏排泄。常用剂量2.5~10mg，每日1次。用药后2～3周，根据血压情况调整剂量。
第三类：原形通过肾脏排泄，如赖诺普利。
赖诺普利本身即为水溶性的活性药物，无须经肝脏转化。血药浓度达峰值时间为6小时，半衰期为12小时，终末半衰期为30小时。常用剂量10~40mg，每日一次。
四、血管紧张素受体拈抗剂(ARB)
ARB类药物作用于血管紧张素受体，抑制各种途径产生的血管紧张素Ⅱ，比ACEI更能完全抑制肾素血管紧张素系统。现有的ARB都是ATl受体拮抗剂，临床常用的有氯沙坦、缬沙坦和伊贝沙坦。氯沙坦需要依赖肝脏代谢成有活性的代谢产物而发挥作用。后二者不是前体药，可用于肝功能异常的病人。
1．氯沙坦 非肽类ATl受体拮抗剂，与ATl受体有高度亲和力，口服易吸收，但因首过效应，生物利用度为33％。氯沙坦及其活性代谢产物分别在服药后l小时和3～4小时达峰值，T1／2β分别为2小时和6～9小时。起始剂量50mg，每日一次，可加量至100mg。治疗3～6周达到最大降压效果。
2．缬沙坦 选择性ATl受体拮抗剂，口服后吸收迅速，服药后2小时出现降压效果，4～6小时达到降压高峰，其降压作用持续24小时以上。分布半衰期小于1小时，终末半衰期约为9小时。降压作用于2周内出现，在服药后4周时达到最大疗效。推荐剂量80rng至160mg。
3．伊贝沙坦 血浆蛋白结合率为90%，服药后2～4小时起效，维持24小时。4～6小时达血药浓度峰值，半衰期为11~15小时。推荐用量150~300mg。
五、钙拮抗剂(CCB)
钙拮抗剂包括化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性均不相同的一类药物。根据国际药理学联合会的分类，选择性作用于L型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位，根据药物在αl亚单位上的结合位点分为三类：二氢吡啶类、硫苯卓类与苯烷胺类，后二者又合称非二氢吡啶类。以二氢吡啶类降压药为主，介绍如下。
1．氨氯地平 口服吸收良好，不受食物摄人影响。给药后6~12小时血药浓度达高峰。消除半衰期为35～50小时，2.5～l0mg，每日一次，连续给药7～8天后，血药浓度稳定。若血压降低不理想，于服药4周后调整剂量。
2．硝苯地平血药达峰时间为0.5~1.4小时，半衰期呈双相，T1/2为2.5～3小时，T1／2β为5小时。缓释及控释硝苯地平，血药达峰时间1.6~4小时，作用持续时间20~24小时。于服药后2～4周调整药物剂量。
3．非洛地平 口服非洛地平吸收完全，口服后3～5小时达峰值浓度，大部分在肝脏代谢为无活性的产物。半衰期为11～16小时。5～10mg，每日一次。
4．尼群地平 口服后30分钟血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率98％，半衰期为2～4小时。
5．拉西地平第三代二氢吡啶类钙拮抗剂。半衰期为8小时，降压作用持续24小时。