关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合.doc

  关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征
    【概述】
关岛型帕金森综合征-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征（Guamanian parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex， Guam-ALS/PDC）是一种仅见于西太平洋沿岸地区，如：关岛、新几内亚和西太平洋沿岸地区一些岛屿的地方性神经变性疾病。通常将其分成关岛型肌萎缩侧索硬化（Guam-ALS，Chamorros ALS）和关岛型帕金森症-痴呆综合征（Guam-PDC，Hirano’disease）两种亚型。
    【病因与发病机制】
确切病因不明该病的流行病学调查发现环境和遗传因素起重要作用。 1．无机盐代谢异常学说　Guam-ALS/PDC高发地区的土壤及饮用水中钙、镁含量较低，居民产生慢性钙镁缺失性营养不良，但铝在肠道吸收增加，铝含量相对较高，出现体内无机盐代谢紊乱。在中枢神经系统，尤其是苍白球血管壁及神经元内铝、铁、磷、钙等异常沉积，形成羟磷灰石，可阻断神经元轴索传递。导致神经纤丝在神经元内堆积并形成神经原纤维缠结（NFT）。
2．中毒学说　关岛和新几内亚等一些岛屿的居民有食用苏铁树种子的习惯，种子中苏铁苷（cycasin）可通过葡萄糖转运机制进入脑组织，中枢神经系统的β糖苷酶可水解苏铁苷，形成一种毒性糖苷基methylazoxymethanol （MAM）。MAM在神经细胞内可释放出一氧化氮（NO）或使核酸、氨基酸、蛋白质烷基化，NO和烷基化DNA可激活细胞内腺苷酸聚合酶，使DNA双螺旋解聚。
3．病毒学说　Guam-ALS/PDC无论在临床表现和病理特征上都酷似脑炎后帕金森综合征，故认为本病可能是昏睡性脑炎的迟发性并发症。
4．遗传学说　Guam-ALS/PDC具有明显的家族发病倾向，但遗传学研究未找到缺陷基因或特殊表型标志物。
5．自由基学说　近年来研究发现GuamALS/PDC的脑内有铁代谢异常及铁在基底节、某些皮质区的异常积聚。在神经元内，铁离子通过触发氧化还原反应，使氧分子转变成超氧离子（O2－）、过氧化氢（H2O2）、氢氧自由基（OH－）等自由基。
6．细胞凋亡学说　Gobe（1994）用含15%～30%苏铁苷的饲料喂养小鼠，出现神经症状后处死进行病理学检查发现小鼠脑组织中有大量细胞凋亡。
    【病理】
1．Guam-ALS　自从二战后在关岛Chamorros族人发现高发病率的ALS以后，就有人认为Guam-ALS（Chamorros ALS）不同于经典的ALS。但Oyanagi等对尸检研究发现Guam-ALS仍显示有经典的ALS的病理特征：如Betz细胞丢失，皮质脊髓束变性，前角细胞和舌下神经核神经元丢失，存在Bunina小体和簇状（skein-like）包涵体，Onuf核相对正常。超微结构显示Bunina小体由无定形或颗粒状高电子密度物质组成，伴有囊性结构和神经丝。大多数患者可见较多数量的NFT，部分患者同时有PDC和ALS的病理表现。Oyanagi认为Guam-ALS作为一种亚型并不存在，Guam-ALS和Guam-PDC不是同一疾病的不同类型。
2．Guam-PDC　Guam-PDC患者皮质变薄，特别在海马和海马旁回较显著。侧脑室和第三脑室轻度扩大，黑质细胞色素脱失明显。镜下可见皮质神经元丢失和NFT。tau蛋白和ApoE染色呈免疫阳性。超微结构示NFT主要由双股螺旋神经丝（paired helical filament，PHF），部分由直神经丝straight neurofilament，SF）组成。老年斑（senile plaque，SP）、Pick小体少见。
    【诊断要点】
      诊断要点概述
典型者诊断并不困难，但本病常常首先表现为Guam-ALS或Guam-PDC，部分患者经1~6年后才表现为完整的Guam-ALS/PDC，故后者的早期诊断颇为困难。以Guam-ALS起病者须与臂丛神经病变、脊髓空洞症和多发性硬化相鉴别。以Guam-PDC起病者须与PD、AD和Pick病、Creutzfeldt-Jakob病相鉴别。
      临床表现
Guam-ALS/PDC多于中年以后发病，起病隐匿，缓慢进展。临床表现由ALS、帕金森综合征、进行性痴呆三部分组成。 1．Guam-ALS　与典型的ALS相同，临床上很难鉴别。与典型的ALS相比，Guam-ALS具有发病年龄较小，病程较长，早期即出现锥体束征，延髓麻痹症状持续时间较长等特点。65%的Guam-ALS患者以延髓肌受累为首发症状；13%的患者以单纯性痉挛性步态为首发症状。36%的患者以痉挛步态合并肌萎缩为首发症状。
2．帕金森综合征　主要表现为运动迟缓、肌强直。约85%的患者出现运动迟缓，早期表现为始动缓慢和（或）困难，伴运动明显减少，步态缓慢，联带运动减少。约75%的患者可出现肌强直。早期多表现为面部表情减少，瞬目减少等。部分患者肌强直可首先影响手部肌肉，而在病程早期即出现手部精细动作障碍，以后逐渐出现面具脸，并累及颈部、躯干肌和四肢肌肉，与PD相似。Guam-PDC时震颤轻微或缺如，常仅局限于手部和手指，为细小、规律的静止性震颤，情绪激动、活动或维持姿势时出现或加重，休息或睡眠时消失。
3．痴呆　所有Guam-ALS/PDC的患者都有严重的进行性痴呆，酷似AD或Pick病。1/3的患者以生活懒散、记忆力减退（远近记忆同时受累）、过度思睡及定向力障碍起病；1/3的患者以痴呆为首发症状，有时患者可长时间只表现为痴呆；另外1/3的患者多以人格和行为改变起病，表现为淡漠、抑郁、敏感、易激动、幼稚、无自知力、尿失禁或攻击行为等。
4．其他　Guam-ALS/PDC患者可出现眼球运动障碍，最常见有眼球水平运动异常，其次是前庭眼反射异常，再次是双眼会聚不能和会聚不良。部分患者可有眼底损害，多表现为双侧视网膜色素上皮线条状色素缺失。
      实验室检查
肌电图呈典型的神经源性肌萎缩。脑电图ɑ节律几乎完全消失，代之以节律8~9Hz的弥漫性中幅慢波，可有间歇性5~7Hz中幅慢波频繁出现。
    【治疗概述】
本病目前无特效治疗，可试用左旋多巴、神经营养药及各种维生素等，但疗效甚微。适当的物理治疗、功能锻炼等可能有助于延缓病情发展。