PPAR_NF_B_TNF_在慢性缺血性肾病大鼠模型中的表达及意义.pdf

收稿日期:2010-12-15作者简介:尹伟英(1985-),女,硕士研究生,主要从事慢性缺血性肾病的研究。通信作者:陈钦开,主任医师,E-mail:timmyclz 。PPARC、NF-JB、TNF-A在慢性缺血性肾病大鼠模型中的表达及意义尹伟英a,张 莉b,冯晓然c,申兰雨d,徐 晗d,何 艳d,肖 俊b,鄢 艳b,陈钦开b(南昌大学 a.研究生院医学部 2008级;b.第一附属医院肾内科;c.研究生院医学部 2007级;d.研究生院医学部 2009 级;南昌 330006)摘要:目的 观察 PPARC、NF-JB、T NF-A在慢性缺血性肾病大鼠模型中的表达,探讨 PPARC、NF-JBT NF-A之间的关系及其在慢性缺血性肾病中的作用。方法 通过单侧肾动脉部分结扎建立慢性缺血性肾病动物模型。按随机数字表法将 16 只大鼠分为模型对照组(MC)和假手术组(sham)2 组,每组 8 只。测大鼠术后第 4、8、12 周动脉血压(SBP)。术后第 12 周末测 24 h 尿蛋白、尿B2微球蛋白(B2-MG),然后处死大鼠取肾脏观察肾组织病理改变;分别用免疫组化 SP 法和 RT-PCR 法测定肾组织 PPARC、NF-JB 蛋白和 PPARC、NF-JB、T NF-AmRNA 的表达。结果 与 sham 组比较,MC 组 SBP 明显上升,24 h 尿蛋白、尿B2-MG 水平均明显升高,差异均有统计学意义(均P 0.05)。组织病理检查结果示:与 sham 组比较,MC 组间质有大量炎症细胞侵润,肾小管损伤较明显(均 P0.05)。免疫组化检查结果示:与 sham 组比较,MC 组 PPARC、NF-JB 蛋白表达水平均明显升高(均 P 0.05)。RT-PCR 结果示:与 sham 组比较,MC 组 PPARC、NF-JB、T NF-AmRNA 表达水平均升高(均 P 0.05)。直线相关性分析表明,MC 组大鼠 PPARCmRNA 表达水平与肾脏病理损害评分及 NF-JB、T NF-AmRNA 表达水平均呈正相关(r 分别为0.976、0.992、0.954,均 P 0.01)。结论 慢性缺血使大鼠肾脏 PPARC、NF-JB、TNF-A表达上调,加重肾损害。关键词:慢性缺血性肾病;PPARC;NF-JB;T NF-A;动物,实验;大鼠中图分类号:R-322 文献标志码:A 文章编号:1000-2294(2011)01-0030-04Expression and Significance of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor C,Nuclear Factor-JB and Tumor NecrosisFactor-Ain Rat Model of Chronic Ischemic NephropathyYIN We-i yinga,ZHANG Lib,FENGXiao-ranc,SHEN Lan-yud,XU Hand,HE Yand,XIAOJunb,YAN Yanb,CHEN Qin-kaib(a.2008 Gradeof Medical Department of Graduate School;b.Department of Nep hrology,the First A f f iliated H ospital;c.2007 Grade of Medical Department of Graduate School;d.2009 Gradeof Medical Department of Graduate School;Nanchang University,Nanchang 330006,China)ABSTRACT:Objective T o observe the expression of PPARC,NF-JB and T NF-A in rat model ofchronic ischemic nephropathy,and to investigate the relationship among PPARC,NF-JB andTNF-A.Methods Sixteen Sprague-Dawley rats were randomly divided into sham-operated group(sham group,n=8)and model control group(MC group,n=8).Unilateral renal artery ligationwas performed to induce chronic ischemic nephropathy.Arterial blood pressure was measured atweeks 4,8,and 12.Urinary B2-microglobulin and 24-hour urinary protein exretion were measured30南昌大学学报(医学版)2011 年第 51 卷第 1 期 Journal of Nanchang University(Medical Science)2011,Vol.51 No.1at the end of 12 weeks,and then pathological changes in renal tissue were observed.The expres-sion of PPARC,NF-JB and T NF-Awas detected by immunohistochemistry and RT-PCR.Results Compared with sham group,the blood pressure,24-hour urinary protein exretion,B2-microglobulinlevels,inflammatory cell infiltration,and renal tubular damage significantly increased in MC group(all P 0.05).T he levels of protein expression of PPARCand NF-JB and the levels of mRNA ex-pression of PPARC,NF-JB and TNF-A markedly increased in MC group compared with shamgroup(all P 0.05).PPARCmRNA expression was positively correlated with NF-JB expression,TNF-Aexpression and renal pathology scores(r=0.976,r=0.992 and r=0.954,respectively,allP 0.01).Conclusion Chronic renal ischemia can increase the expression of PPARC,NF-JB andTNF-A,and aggravate renal damage.KEY WORDS:chronic ischemic nephropathy;PPARC;NF-JB;TNF-A;animals,laboratory;rats 缺血性肾脏病(ischemic renal disease,IRD)美国学者在 1988 年首次提出,是指因肾动脉狭窄或阻塞造成肾血流动力学显著变化而引起的肾脏疾病,最终可导致终末期肾病,其主要病因为肾动脉狭窄 1。NF-JB 是公认的启动肾间质炎症反应瀑布的关键因子,很多加快肾小管间质损伤的炎症因子如黏附因子(ICAM-1、VCAM-1 等)和促炎因子(TNF-A、IL-6、IL-1、GM-CSF 等)等均受 NF-JB 调控。过氧化物酶体增殖物激活受体 C(peroxisomeprolifemtor-activated receptor gamma,PPARC)是配体依赖转录因子中核激素受体超家族成员之一,能在转录水平上调节多种基因的表达,在机体能量代谢、细胞分化、免疫调节、炎症反应及细胞周期中发挥重要的调控作用。在糖尿病肾病 2、慢性环孢素肾病 3、单侧输尿管梗阻 4等模型中的研究均提示 PPARC激活可减轻肾脏纤维化、减少微量蛋白尿、抗炎等从而发挥肾脏保护作用,但它在慢性缺血性肾脏病中的作用及机制还不太清楚。2009 年 9月至 2010 年 4 月,本研究通过建立慢性缺血性肾病大鼠模型,观察 PPARC、NF-JB 及其主要下游因子TNF-A在慢性缺血性肾病大鼠模型中的表达及其可能作用。1 材料与方法1.1 动物模型的建立和标本采集健康纯种 6 周龄雄性 SD 大鼠(由江西省动物实验中心提供)16 只,体质量(200?10)g,按随机数字表法分为假手术组(sham 组)和模型对照组(MC组),每组 8 只。对 MC 组建立慢性肾脏缺血模型,采用左肾动脉部分捆扎法:先给予 10%水合氯醛0.3 0.4 mL#kg-1腹腔注射麻醉,沿腹部正中线切开腹壁,显露并分离左肾动脉主干,用 4#丝线将左肾动脉与直径 0.35 mm 针平行捆扎后将针抽去,逐层缝合切口,术毕。假手术组同样暴露并分离左侧肾动脉,然后直接缝合。动物模型建立成功标准参照文献 5-6。MC 组大鼠成活 7 只,死亡 1 只;Sham 组大鼠均成活。2组大鼠术后第 4、8、12 周测量大鼠血压值(SBP 值)。术后第 12 周末入代谢笼收集24 h 尿液。然后颈椎脱臼法处死 2 组大鼠,摘取左肾,分为 2 块,1 块以甲醛固定,行病理和免疫组化检查,另 1 块肾组织分离皮质后快速放入液氮灌以备分子生物学实验。1.2 24 h 尿蛋白和B2微球蛋白检测尿标本送南昌大学第一附属医院核医学室,采用放射免疫法检测 2 组大鼠尿 B2-MG 水平。采用考马斯亮蓝法检测 2 组大鼠 24 h 尿蛋白水平。1.3 病理组织切片和肾小管间质损伤的评分2 组大鼠肾组织切片后,分别采用 HE、PASM、Masson 染色,在光镜下观察 2 组大鼠肾脏病理改变。HE 染色切片由 1名病理科医生对肾小管间质损伤程度按文献 7 方法进行评分。每张切片在 400 镜下随机取 10个视野,分别计量每个视野小管间质病变,再取平均值定为病变范围。正常计 0 分,病变范围小于 20%计 1 分,20%40%计 2 分,大于 40%计 3 分。观察指标包括 6 项:1)肾小管萎缩;2)肾小管上皮细胞空泡形成;3)肾间质炎症细胞浸润;4)肾小管扩张;5)肾间质纤维化;6)肾小管上皮细胞坏死。累计得分 0 18 分。1.4 肾组织免疫组化采用 SP 法检测 2 组大鼠 PPARY、NF-JB 蛋白表达。切片常规脱蜡至水,3%H2O2消除内源性过氧化物酶,抗原修复,正常山羊血清封闭后,分别滴加兔抗大鼠 PPARC抗体(美国 santa cruz 公司,1B100)、兔抗大鼠 NF-JB p65 多克隆抗体(武汉博士德公司,1B100),4e 孵育过夜,滴加二抗、三抗,最后在光学显微镜下控制 DAB 显色,苏木精复染。31尹伟英等:PPARC、NF-JB、T NF-A在慢性缺血性肾病大鼠模型中的表达及意义以 PBS 代替一抗作为阴性对照。以胞浆内出现棕黄色染色为阳性。在 400 镜下随机取 20 个视野进行半定量评分。根据染色面积和强度:阴性染色计 0 分;小于 25%染色面积计 1 分,25%50%计 2分,51%75%计 3 分,大于 75%计 4 分。取均值作为该片最后计分。1.5 RT-PCR 检测 PPARC、NF-JB、TNF-A mRNA的表达提取 2 组大鼠肾皮质总 RNA,用紫外分光光度计进行定量分析,按试剂盒说明逆转录成 CDNA。采用 RT-PCR 法检测 PPARC、NF-JB、TNF-AmR-NA 以及 GAPDH mRNA 的表达。图像经软件Quantity One 进行吸光度扫描,目的基因相对表达水平以目的基因和 GAPDH 条扫描值比值表示。1.6 统计学方法结果均以均数?标准差(x?s)表示,采用 Stata(ver16.0)统计软件进行单因素方差分析,2 组资料不同时间点比较采用重复测量设计的方差分析,相关性采用 Spearman 分析。以 P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 血压与 sham 组比较,在第 4、8、12 周,MC 组相应时间点 SBP 均明显升高(均 P 0.05)。见表 1。表 1 2 组大鼠术后不同时间点 SBP变化x?s,kPa组别n0 周4 周8 周12 周sham 组813.20?0.4013.08?0.3613.22?0.3913.33?0.36MC 组713.33?0.5020.65?1.60*20.31?1.05*20.74?0.57*P 0.05 与 sham 组比较。2.2 24 h 尿蛋白和 B2-MG与 sham 组比较,MC 组 24 h 尿蛋白和 B2-MG水平均明显升高(P 0.05)。见表 2。表 2 第 12 周末 2 组大鼠 24 h 尿蛋白和B2-MG水平的比较x?s组别nB2-MG/(mg#L-1)24 h 尿蛋白/mgsham 组80.02?0.017.57?0.23MC 组70.23?0.03*14.93?1.12*P 0.05 与 sham 组比较。2.3 2 组大鼠组织病理变化高倍镜下(400)可见 sham 组未见明显病理改变;模型组可见肾组织以肾小管损害为主,表现为肾小管萎缩,部分代偿性扩张,小管上皮细胞空泡变性,少数肾小管上皮细胞斑片状坏死;肾间质有大量单核细胞侵润,呈纤维化病变;肾小球病变轻微;MC 组病理积分(12.57?2.64)分,明显低于 sham组(0.38?0.52)分(P 0.05)。2.4 免疫组化PPARC在正常肾脏主要定位于集合管上皮细胞,近曲小管也有表达。与 sham 组比较,MC 组大鼠 PPARC表达面积和强度升高(P 0.05),以小管间质明显。NF-JB 在正常肾脏主要定位于肾小球系膜细胞、内皮细胞和肾皮质远曲小管上皮细胞的胞质中,与 sham 组比较,MC 组大鼠 NF-JB 表达面积和强度积分均升高(P 0.05)。见表 3。表 3 2 组大鼠免疫组化结果比较 x?s,分组别nPPARCNF-JB 蛋白sham 组80.95?0.090.63?0.16M C 组73.98?0.03*3.65?0.40*P 0.05 与 sham 组比较。2.5 肾皮质 PPARC、NF-JB、TNF-A mRNA 的表达与 sham 组比较,MC 组大鼠 PPARCmRNA、NF-JB mRNA、T NF-A mRNA 表达水平均明显升高(均 P 0.05)。见表 4。表 4 2组大鼠 PPARC、NF-JB、TNF-A mRNA表达水平的比较 x?s组别nPPARCNF-JBT NF-Asham 组80.43?0.040.30?0.020.34?0.03MC 组70.93?0.03*0.78?0.05*0.93?0.03*P 0.05 与 sham 组比较。2.6 相关性分析PPARCmRNA 表达水平与肾小管病理损害评分及NF-JB、T NF-AmRNA 表达水平均呈正相关,r分别为 0.976、0.992、0.954(均 P 0.01)。3 讨论慢性缺血性肾病模型目前国内外公认有 2 种:Goldblatt 双 肾 单 侧 夹 闭(2K1C)动 物 模 型 和ApoE-/-小鼠粥样硬化性肾动脉狭窄模型。Goldb-latt 双肾单侧夹闭(2K1C)动物模型是通过单侧肾动脉结扎诱导慢性缺血性肾病,已被应用了多年,是32南昌大学学报(医学版)2011 年 1 月,第 51卷第 1 期研究慢性缺血性肾病的成熟动物模型。Goldblatt双肾单侧夹闭(2K1C)模型建立成功的表现为高血压,狭窄肾广泛肾小管间质改变,对侧肾局灶性肾小管间质损伤及代偿性肥大。狭窄肾脏损伤主要以肾小管间质病变为主,病理改变主要表现为肾小管萎缩,部分代偿性扩张,小管上皮细胞空泡变性,少数肾小管上皮细胞斑片状坏死;肾间质大量单核细胞侵润,呈纤维化病变,肾小球病变轻微 6-7。本研究测得 MC 组大鼠SBP 上升,差异有统计学意义(P0.05),MC 组狭窄肾 HE 染色见肾小管萎缩,小管上皮细胞空泡变性,少数肾小管上皮细胞斑片状坏死,小部分肾小管代偿性扩张;肾间质大量单核细胞侵润,呈纤维化病变;肾小球病变轻微,表明慢性缺血性肾病造模成功。NF-JB 是一种核转录因子。同时也是公认的启动肾间质炎症反应瀑布的关键因子,在糖尿病、肾梗阻、蛋白尿等条件刺激下,其活化可促进炎症因子(TNF-A、IL-6、IL-1、GM-CSF 等)和 黏 附 分 子(ICAM-1、VCAM-1 等)等表达,肾组织单核、巨噬细胞侵润,引起组织炎症及纤维化。在狼疮性肾炎 8、UUO 动物模型 9中均发现,NF-JB 表达上调,促炎因子表达,肾间质损伤明显,炎症细胞侵润,NF-JB 的活化与肾小管间质损伤呈正相关;同样,在 5/6 肾切除模型 10中发现双肾 5/6 切除后,大鼠出现高血压、蛋白尿、血肌酐上升,巨噬细胞侵润,NF-JB 表达上调,呈肾间质慢性炎症反应。给予NF-JB 抑制剂后,病理改变和炎症细胞侵润明显减轻;NF-JB 下游因子 T NF-A是主要的肾脏炎症反应因子,它可通过特异性结合主要表达在免疫细胞和内皮细胞表面的 TNF-A 1 和 T NF-A 2,活化一系列信号通路,增加更多其他因子如 MCP-1、IL-6、纤维连接蛋白的表达,导致血管炎症。本研究免疫组化和 RT-PCR 均显示慢性缺血性肾病模型组 NF-JB及其受控因子 T NF-A在肾小管表达均明显上调,肾小管肾间质损伤明显,炎症细胞侵润,与文献 8-10报道相近,笔者推测在慢性缺血性肾病大鼠模型中NF-JB 及 TNF-A高表达同样促进炎症反应,加重肾脏损害。PPARC是配体依赖转录因子中核激素受体超家族成员之一,在机体能量代谢、细胞分化、免疫调节、炎症反应及细胞周期中发挥重要的调控作用。已有研究 11表明,PPARC激动剂可以通过抑制NF-JB 活化从而抑制巨噬细胞、单核细胞炎症因子TNF-A等表达。M.A.Birrell 等 12认为其机制可能是:1)PPARC激动剂可以稳定 IJB/NF-JB 复合物,从而阻止 NF-JB 进入细胞核,抑制 T NF-A等促炎因子的产生;2)NF-JB 和 PPARC 2 种转录因子有一些共同的激活因子,因子激活 PPARC将抑制NF-JB 的激活;3)PPARC激动剂可通过直接诱导中性粒细胞凋亡,或通过干预抗凋亡 NF-JB 信号通路等诱导中性粒细胞凋亡。在对溃疡性结肠炎研究 13中发现,PPARC激动剂可通过抑制 NF-JB 活化,减少细胞因子的产生,减轻炎症反应。G.Gru-den 等 14通过体外试验发现,罗格列酮可以通过抑制 NF-JB 介导的 MCP-1 依赖的途径,发挥肾脏保护和抗炎作用。本研究免疫组化和 RT-PCR 结果均表明,MC 组大鼠 PPARC表达上调,相关性分析提示 PARC mRNA 表达与肾脏病理损害评分及NF-JB、TNF-A mRNA 表达水平均呈正相关,笔者推测 PPARC上调可能是大鼠肾脏组织对慢性缺血的一种自我保护机制,通过增强 PPARC途径介导的信号,从而对炎症因子的表达进行负反馈。综上所述,本研究提示慢性缺血性大鼠肾脏损伤主要以慢性肾间质改变为主,炎症细胞侵润,炎症反应明显,肾间质纤维化,其作用机制部分可能与NF-JB 和 T NF-A表达上调有关。PPARC上调可能是大鼠肾脏组织对慢性缺血的一种自我保护机制,其具体信号传导通路及作用机制,尚待进一步研究。参考文献:1 Jacobson H R.Ischemic renal disease:an overlooked clinicalentity?J.Kidney Int,1988,34(5):729-743.2 Panchapakesan U,Sumual S,Pollock C A,et al.PPARC ago-nists exert antifibrotic effects in renal tubular cells exposed tohigh glucose J.Am J Physiol Renal Physiol,2005,289(5):1153-1158.3 Ahn K O,Lim S W,Yang H J,et al.Induction of PPAR gammamRNA and protein expression by rosiglitazone in chronic cy-closporine nephropathy in the rat J.Yonsei M ed J,2007,48(2):308-316.4 Han J Y,Kim Y J,Kim L,et al.PPAR gamma agonists and an-giotensin receptor antagonist ameliorate renal tubulointer-stitial fibrosis J.Korean Med 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