调节性T细胞与支气管哮喘.pdf

志 2 0 0 6年 3月第 5卷第 2C h i n J Re s p i r C r i t C a r eMe d,Ma r c h 2 0 0 6,Vo 1 5,No 2 调节性 T细胞 与支气管哮喘 吴奎 王 长征 第三 军医大学新桥 医院全军呼吸 内科研 究所(重庆4 0 0 0 3 7)在过去的 2 0年里，T h l T h 2偏移学 说一直是哮 喘发病最重要的免疫学机制，也是“卫生学说”的主 要理论 基础。但近年来发现，T h l T h 2偏 移学说并 不能完全解释哮喘的发病。实际上，机体接触外 界变应原后，最初的免疫学 事件是 由抗原提呈细胞 捕获抗原，提呈给 T细胞。而机体接触抗原后免疫 反应的“命运”，即产生 防御性的免疫反应来清除抗 原，还是对无害抗原产生免疫耐受，并不 由 T h l T h 2 的平衡来决定。近年发现一组具有抑制性调节机体 免疫反应的 T细胞亚群，即 C D 4 C D 2 5 调节性 T细 胞(T r e g s)，在控制机体对抗原的免疫反应或耐受中 起重要的作用，也在哮喘和变应性疾病的发病中起 着重要作用【1，。一、调节性 T细胞概述 T r e g s 包括多个亚型，目前研究 比较清楚 的主要 有两类。其一是天然存在的 T r e g s(n T r e g s)，又称胸 腺源性 C D 4 C D 2 5 T r e g s，它们是来源于胸腺的功能 成熟 的细 胞群。另 一 类是 诱 导性 调 节性 T细 胞(i T r e g s)，是多种环境因素在幼稚 T细胞 中诱导产生 的具 有调节活性 的 T细胞，主要包括 C I M T r l和 T h 3 细胞两种类型 2 J。1 n T r e g s：人和小 鼠 n T r e g s占外周 C D 4 T细胞 的 5 1 0，以功能性成熟状态从胸腺 中产生，发 育需要 T C R和表达 类 M H C 一 自身肽复合体 的胸腺 间质高 亲和 性相互 作用L 2，3 。目前诱 导胸 腺产 生 T r e g s 细胞 的确 切信号 仍不 明确，转 化生 长 因子一 J3 (T G F 8)在 n T r e g s 的发育中起着一 定作用，而 F o x p 3 在 T r e g s 的发育和功能发挥 中起着关键的作用。迄今为止仍然没有发现 n T r e g s 特有的细胞表面 标志，比较公认 的是白细胞介素一 2(I L-2)受体 a链分 子(C D 2 5)，C D 2 5高水平构成性表达于 n T r e g s。其他 可能的细胞标志包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因 子受体相关蛋 白(G I T R)、细胞毒性 T淋巴细胞相关 抗原 4(c 1 I A_ 4)和淋 巴细胞活化基 因 3(L A G-3)等，*现在第三军医大学大坪医院呼吸 内科 综 述 但这 些 分 子 在 其他 T细 胞 活 化 后 也 可 以 表 达。F o x p 3虽然相对特异性地表达于 n T r e g s，但作为一个 核蛋白，其作为细胞标志的作用受到了限制，通过基 因连锁分析表明，神经相关 因子 n e u m p i l i n 一 1可以作 为相对 特异性 的表 面分子，但还 有待 于进一 步研 究 。n T r e g s 能抑制 C I M 和 C D 8 淋巴细胞的增殖和 细胞因子产生，对于先天性免疫细胞如 D C s和单个 核细胞也有抑制作用 2，3 J。n T r e g s 介导抑制性 的机 制仍然不清楚，多认为其抑制作用需要直接的细胞一 细胞 相 互作 用，而 不 需要 细胞 因子。T细胞 受体(T C R)和 I L-2刺激对于 n T r e g s 抑制功 能是必须 的，目前研究认为膜表面 T G F 8 在 n T m g s 的细胞接触性 依赖 机制 中起 着重 要 的作 用。C T L A-4可能 也是 T r e g s 发挥作 用的一个 重要信号通 路分 子，c A_ 4 通过与 C D 8 0和 C D 8 6结合后诱导抗原 提呈 细胞产 生吲哚胺 2，3二加氧酶并分解色氨酸，抑制 了 T细 胞增殖。2 i T r e g s：i T r e g s 是在特定环境 分子如细胞 因子 作用下，在 C D 4 C D 2 5 一 T细胞中诱导产生的具有调 节活性的细胞。T h 3和 T r l 调节性 T细胞是两种研 究较多的 i T r e g s 亚型。T r l的显著特征是产生高水平 的 I L-1 0，但产生 的 T G F-13 与 7干扰素(I F N 一 7)水平较低，其作用具有 抗原特异性 _ 2 J，这种细胞可能是 由特异性 的抗原提 呈细胞(A P C s)如 D C s的致敏而 在体 内诱 导产生。在表型上 T r 1 i T r e g s 与 n T r e g s 相似，均在体外无反应 性并表达 C A4，但 T r l不表达高水平 的 C D 2 5或 F 0 x p 3，也不需要细胞一 细胞接触介导抑制作用。T r 1 可以通过 以 C D 1 8依赖的方式合成粒酶 B和穿孔素 在靶细胞诱导调亡而表现出细胞毒性功能 ，。这 种细胞主要依靠 I L-1 0 抑制 C D 4 T、T h l 和 T h 2细胞 的分化和活化。T h 3以产生 T G F-3 为特征，帮助诱导 幼稚 T细 胞向 T h 3 细胞分化 ，。与 n T r e g s 相似，T h 3细胞在 其表 面 表 达 C A_ 4，也 表 达 F o x p 3和 C D 2 5。与 n T r e g s 不同的是，T h 3细胞主要依赖于分泌 T G F-发 维普资讯 http:/ 呼吸与危重监护杂志2 0 生 箜 鳖笙 塑 塑 鱼 丛 ：丛 ：挥其抑制性作用。3 其他调节性 T细胞：除了 T r 1和 T h 3调节性 T细胞之外，其他一些细胞类型也具有调节性功能。如产生 I L-I O和 T G F _ l3 的 自然杀伤性 T细胞 N K T)和 T细胞、C D 8 C D 2 8 一T细胞、胸腺源性 C D 8 C D 2 5 T细胞，携带 T C R s的 T细胞 以及某些 D C s 亚 型 2，。二、T r e g s 与支气管哮喘 1 T r e g s 在支气管哮喘发病中的作用证据：最初 在动物试验 中发现了 T r e g s 抑制 过敏反应 的作用。1 7 9 D O 1 1 1 0 R A G一 缺陷小 鼠接触过敏原后出现强 烈的 I g E反应，而且这种 I g E反应可以被输入 C D 4 C D 2 5 T细胞所 抑制，这种效应 是通过抑制 T h 2细 胞的分化而起作用的l 4 J。F o x p 3是 T r e g s 发育过程必 须的转 录因子，先 天性 F o x p 3突变使 T r e g s 发 育缺 失，并出现 I g E水平增高、嗜酸性粒细胞增多和食物 过敏等【，。用人工突变的方法使小 鼠 F o x p 3突变 和功能缺失，同样导致小鼠 T r e g s 的缺失和气道变应 性炎症 以及 I g E水平增高_ 5 j。祛除小鼠 C D 2 5 T r e g s 后，还可导致气道高反应性_ 6 。我们的研究也表明，在屋 尘螨 致 敏 的小 鼠肺 部 变应 性炎 症 的 模 型 中 C D 4 C D 2 5 T r e g s 的数量较正常小 鼠显著减少，但其 C D 4 C D 2 5 T r e g s的功 能未见 明显异常_ 7 8 J。但是 也有研究发现哮喘患者 T r e g s 抑制 T h 2反应 的功能 也有降低 J。因此，在动物模型和人类 中，T r e g s 数 量的不足和 或功能的降低，可能在哮喘和变应性疾 病中起十分重要的作用。2 T r e g s 对 T l 细 胞 的作 用：体 外 实 验 中小 鼠 C D 4 C D 2 5 T细胞 可 以抑制 幼稚 C D 4 T细 胞 向 T h 2 细胞分化，但需要提前使用 以抑制已分化 的 T h 2 细胞产生细胞因子l I。以过敏原进行致敏引起 了 血清 I g E水平显著升高，而 C D 2 5 T细胞可 以阻断 这种 I g E水平升高l l。在 T G F-存在时，以抗原刺 激 C D 4 C D 2 5 一 T细胞 可以诱 导产生表达转录 因子 F o x p 3的 C D 4 C D 2 5 T r e g s，这些诱导产生 的细胞能 阻断 H D M诱导的气道炎症l l。在小鼠模型中反复 进行小 剂量过敏 原吸人，可 以诱导 产生 对过 敏原 T h 2致敏的耐受，对气道病理反应有抑制作用，而这 种作用依赖于 F o x p 3 C D 4 T r e g s细胞 的诱 导增 加，并且这些细胞表达表 面 T G F l3，还可 以在体 内抑制 气道炎症的产生和抗原诱导的 T细胞增殖，这种抑 制作用是接触依赖性 的_ l 3 。如前所述，T r l 细胞通过分泌 I L-1 0发挥其免疫 调节作用，而这种细胞可以抑制过敏性病理改变，如 果在致敏之前使用 T r l 干预小鼠能阻断 T h 2致敏和 I g E产生。通过鼻腔滴人大剂量过敏原可 以诱导对 吸人性过敏原 的耐受，这种耐受 的诱导依赖 于 T r 1 的产生 1。A k d i s等发现 与特应性个体相 比，非特 应性个体外周血过敏原特异性分泌 I L-1 0的 C I M T 细胞 比例较高，而且这些分泌 I L-1 0的 T细胞能特 异性 的抑制过敏原活化的分泌 I L 广 4的 T细胞。通 过抗体 阻断 I I MO和 q G F l 3 后，这种抑制作 用消失 了_ l ，并且这种分泌 I L-1 0的细胞表达 C D 2 5。这些 细胞与 C D 4 C D 2 5 T细胞之间的关 系仍不清楚；值 得注意的是通过诱导的 C D 4 C D 2 5 T细胞(来 自体 外与 C D 4 C D 2 5 T细胞共培养的 C D 2 5 一 T细胞)的 抑制作用依赖于 I L-1 0，而从血液新鲜分离 的 C D 4 C D 2 5 T细胞的抑制作用没有这种 I L-1 0依赖性l】。研究 发 现 特 应 性 个 体 与 非 特应 性 个 体 相 比，其 C I M C D 2 5 T 的抑制能力之间没有明显差异l l，J，但也有研究表明特应性个体的C D 4 C D 2 5 T 细胞的 抑制能力显著低 于非特应性个体。人外周血 C D 4 C D 2 5 T细胞可以抑制过敏原诱导的 C D 4 C D 2 5 一 T 细胞的增殖和 T h l、T h 2反应，因此特应性致敏产生 的一个可能机制是 T r e g s 调节作用 的不足或失败。3 T r e g s 与抗体类型的调节：哮喘患者的一个显 著 的特征是 I g E升高，I g E I g G 4比例增加。T r e g s对 B细胞产生 的抗体类 型具有调节作用。小 鼠，C I M C D 2 5 C D 6 9 一 T r e g s 能对 T细胞依赖性 B细胞抗体产 生进行负调节l9 J。在过敏原特异性免疫治疗(S I T)期 间，虽然在特异性 T细胞中发现了外周耐受，但并 没有消除 B细胞产生特 异性 I g E和 I g G 4抗 体的能 力。在 S IT 早期阶段，I g E和 I g G 4血 清含量 都增加 了，但抗原特异性 I g G 4增加的更为显著，I g E与 I g G 4 的比例降低 了 9 0 以上，同时在 S IT 中出现 I L-I O分 泌增加，而 I L-1 0对 I g E的分泌有 显著的抑制作 用，但可诱导增加 I g G 4的产生，并且 I L-1 0分泌的增加 主要是 由于分泌 I L-1 0的 C I M C D 2 5 T细胞的增加 所致。健康人血清对屋尘螨过敏原 D e r p 1的抗体 反应是 I g A和 I g G 4为主的，I g G1 含量极少，而 I g E几 乎检测不到，屋尘螨过敏患者血清 I g E水平显著增 加，屋尘螨 S IT 在治疗 7 0天后并没有显著改变特异 性 I g E水平，但是特异性 I g A、I g G 1 和 I g G 4水平显著 增高 J，血清中 I g A和 I g G 4水平 的增加分别与T G F l3 和 I L-1 0的增加相符。4 T r e g s 对效应细胞的作用：在 S IT 过程中，出现 I g E抗体水平及 I g E介导的皮肤敏感 的显著降低需 要多年的治疗，但 在蜂毒 S IT 的J早期阶段大部分患 维普资讯 http:/ 监护杂志2 0 0 6 年3 月第 鲞箜 塑 !丛 !丛 !：者 已经对蜂叮产生 了保护。其原因是过敏性炎症的 效应细胞，如肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细 胞的生存 以及 活化需 要 T h 2细胞所分泌 的细胞因 子，这些细胞因子在 T h 2细胞受抑制后已不能有效 地产生。S I T诱导产生 的 T r e g s 可能有效地 调节 肥 大细胞和嗜碱性粒 细胞的活化水平并降低 I g E介导 的组胺释放 引。I L-1 0对肥 大细胞 的促炎性细胞 因 子的释放也有抑制作用，可下调嗜酸性粒 细胞功能 和活性，并抑制人静息 T h 0细胞和 r i b 2细胞 I L-5的 产生 9 l。5 T r e g s 与哮喘气道重构：气道重构在哮喘 中可 能是反复气道损伤后过度修复 的结果，其过程包 括 多种基质蛋 白在 网状基底膜 和支气管 黏膜沉积增 加，气道平滑肌和杯状细胞增生，以及新生血管的形 成。因此，在哮喘中气道壁以厚度增加和显著、持久 的气道管径的降低 为特征。气道重构 出现很早，甚 至在第一次诊断哮喘时即可发现。虽然气道重构引 起了支气管的不可逆性狭窄，但最近的研究认为它 也应该是一个对改变 的气道 免疫 的保护反应，它可 以降低过敏原渗入血管，并减轻过敏反应。在气道 重构过程中，T G F 一 口是一个关键 的的纤维 原细胞和 肌纤维原细胞功能的调节剂，控制 了多个细胞外基 质蛋 白的产生，包括胶原蛋 白、蛋 白多糖和黏蛋 白，并且 T G F-13 在 T r e g s 功能的发挥 中起着重要作用，特 别是膜结合 T G F-13，被认 为是 T r e g s 接触依赖性调节 机制的基础l ，引。其他细胞类型如嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、内皮细胞、上皮细 胞、平 滑 肌细胞 以及成 纤 维细 胞l 1，作为 可能 的 T G F-13来源也参与了过敏性炎症。在支气管哮喘中 上皮下网状层的厚度与成纤维细胞的增生有关，而 成纤 维 细胞 的增 加 与 T G F B的 表 达 相关。以抗 T G F-13 抗体进行治疗性处理显著降低环支气 管细胞 外基 质沉 着，气道 平 滑 肌增 生 和黏液 的产 生l 1 引。T G r 与 多个 其他 细 胞 因子 相互 作 用，如 活化 素(a c t i v i n)以有效调节重塑反应。6 糖皮质激素对 T r e g s 的影响：糖皮质激素作 为过敏性疾病的抗炎性 治疗方法，体 内和体外均可 以抑制 T细胞活化和 T h 2细胞因子表达。糖皮质激 素诱导 T细胞和巨噬细胞合成分泌 I I J-1 0增加。体 外使用糖皮质激素刺激人 C D 4 C D 2 5 T细胞，可以 引起 I L-1 0的产生增加，并使得其 在随后的过敏刺 激培养中抑制性作用增强l l 9 l1 9。体外糖皮质激素 和 维生素 能诱导人和小 鼠 C D 4 T细胞 的产 I L-1 0 的 T r e g表型，这些分泌 I L 一 1 0的 T r e g s 抑制了实验性 过敏性脑脊髓炎，并在体外抑制了人过敏原特异性 r i b 2细胞 。但此类方法是否能用于体内治疗人类 过敏性疾病仍有待研究。7 S IT对 T r e g s的诱 导：S IT 是最有效 的治疗 过 敏反应的方法 2 0 。尽管在 临床 已经应用 了近一个 世纪，但其免疫学机制仍不清楚。研究发现，在外周 血 T细胞中诱导对过敏原 的耐受是其成功 的基础，过敏原特异性 T r e g s 的产 生以及其抑制性 细胞 因子 I L-1 0和 T G F 8的产生增加是成功 S IT的基础。以标 准化的屋尘螨 D e r P 过敏原进行皮下 S IT 治疗，可以 有效控制临床症状，并降低 I I J-4 T细胞 的数量，同 时伴随着 C D 4 I L 一 1 0 T细胞 的增加，并且这些增加 的细胞是表达 C D 2 5 。在草类花粉 S IT后，T h 2免 疫反应 被逆转，同时伴随 I L-1 0和 T r e g s的诱导，而 且产生 I L 一 1 0的细胞证 实 为 T r e g s的一个亚 型 j。我们的研究发现，在使用屋尘螨质粒 D N A疫苗干预 小鼠模 型后，小 鼠脾细胞 中 C D 4 C D 2 5 T r e g s的 比 例显著增加L 8 3。三、结论 外周免疫耐受在健康正常人对 自身抗原及外界 无害抗原的免疫耐受同样起有关键作用。越来越多 证据表明 T r e g s 介导的免疫调节是十分重要 的外周 免疫耐受机制。T r e g s 细胞可 以抑制 T h 2反应，也抑 制 T h l 反应，从而维 持机体免疫反应 的 适 当”性。过度的 T h 2和 1 反应均可导致机体 的疾病发生 进一步的研究机体对变应原的免疫耐受机制对揭示 哮喘等过敏性疾病的发病机制和防治均有重大的意 义。参考文献 1 王长征 哮喘发病 的“卫 生学说”及 有关 的争议 中国呼 吸与危重监护杂志，2 0 0 5；4：3 9 7 3 9 8 2 Ro ma g n a ni S Re g u l a t o r y T c e l l s：wh i c h r o l e i n t h e p a tho g e n e s i s a n d t r e a t me n t o f a l l e r g i c di s o r d e r s?Al l e r g y，2 0 0 6；61：3 1 4 3 F e h e r v a r i Z，S a k a g u c hi S C D 4 T reg s and i mmu n e c o n t r o 1 J Cl i n I n v e s t，2 0 0 4；1 1 4：1 2 0 91 2 1 7 4 L e v in g s MK，G r e g o r i S，T resol d i E，e t a 1 D i ff e ren t i a t i o n of T r l c e ll s b y i mma t u r e d e n d r i t ic c e lls r e q uir e s I L-1 0 b u t n o t CD2 5 CD4 Tr e g c e l l s Bl o o d，2 0 0 5；1 05：1 1 6211 6 9 5 L i n W，T r u o n g N，G r o s s ma n WJ，e t a 1 Al l e r g i c d y r e g u l a t i o n and h y p e fi m mu n o g l o b u l i n e mi a E i n F o x p 3 mu t a n t mi c e J A l l e r g y Cl i n I mmu n o l，2 0 0 5；1 1 6：1 1 0 6 1 11 5 6 Do g an c i A，Ei g e n b r o d T，Kr u g N，e t a 1 Th e I b 6 R a l p h a c h a i n c o n t r o l s l un g CD4 CD2 5 Tr e g de v e l o pme n t an d f un c t i o n (下转第 1 5 9页)维普资讯 http:/ 志 2 0 0 6 年 3 月第 5 趁笠_ 2 l 8 A d a mk o D J，F r y e r AD，B o c h n e r B S，e t a1 C D 8 T l y mp h o c y t e s i n v i r a l h y p e r r e a c t i v i t y a n d M2 mu s c a r i n i c r e c e p t o r d y s f un c t i o n A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d，2 0 0 3；l 6 7：5 5 05 5 6 1 9 Y o s t B L，Gl e i c h G J，F rye r A D Oz o n e i n d u c e d h y p e r r e s p o n s i v e n e s s an d b l o c k a d e o f M 2 mu s c a r i n i c rec e p t o r s b y e o s i n o p h i l ma j o r b a s i c p r o t e i n J A p p l P h y s i o l，1 9 9 9；8 7：1 2 7 2l 2 7 8 2 0 Mc G o w an S ES mi t h J，Ho l me s A J，e t,al Vi t a mi n A d e fi c i e n c y p r o mo t e s b r o n c h i a l h y p e r r e a ct i v i t y i n r a t s b y a l t e r i n g mu s c a r i n i c M2 r e c e p t o r f u n c t i o n Am J P h y s i o l Limg C e l l Mo l Ph y s i o l，2 00 2；2 8 2：L1 0 31 L1 03 9 2 1 Bi lli n g t o n C，P e n n RB M3 mu s c a r i n i c a c e t y l c h o l i n e rec e pt o r C r i t C a r e Me d，Marc h 2 0 0 6，Vo 1 5，N o 2 l 5 9 reg u l a t i o n i n t h e a i r w a y Am J Re s p i r C e ll Mo l B i o l，2 0 0 2；2 6：2 6 927 2 G )(1 ma J 1 OB J r，K r u p n i c k J G，S a n t i n i F，e t a1 B e t a-a r r e s t i n a c t s a s a c l a t h r i n a d a p t o r i n e n d o c y t o s i s o f the b e t a 2 一a d l n e r-g i c rec e p t o r Na t u r e，1 9 9 6；3 8 3：4 4 74 5 0 E d wa r d son J M，S z e k e r e s P G E n d ocy t o s i s and r e c y c l i n g o f mu s c a r i n i c r e c e p t o rs Li f e S c i，l 99 9；6 4：4 8 74 9 4 Ts a o P。Ca o TM，y o n Z a s t r o w M Ro l e o f e n d oc y t o s i s i n me d i a t i n g d o wn r e g ula t i o n o f G-p r o t e i n-c o up l e d r e c e p t o rsTren d s P h a r ma c o l S c i，2 0 0l；2 2：9l一9 6 (收稿 日期：2 0 0 5-0 7-2 8)(上接 第 1 5 5页)d u r i n g a ll e r g i c airwa y i n fl a mma t i o n i n v i v o J C l i n I n v e s t，2 0 0 5；1 1 5：31 33 2 5 7 吴奎，孙 鲲，毕玉 田，等 哮 喘小 鼠 C D 4 C D 2 5 调节性 T 细胞数量及功能 的改变 中国呼吸与危重监护杂志，2 0 05；4：4 5 54 5 8 8 Wu K，W an g C E ffe c t of p l a s mi d DNA e n c o di n g De r pl an d De r p 2 o n the CD4 CD2 5 reg u l a t o ry T c e l l s i n a mo u s e mo d e l o f a s t h ma E u r R e s p ir J，2 0 0 5；2 6：2 4 s 9 Ak d i s M，B l a s e r K，Ak d i s CA T r e g u l a t o ry c e ll s i n a l l e r g y：n o v e l c o n c e p ts i n the p a tho g e n e s i s，p r e v e n t，and t r e a t me n t o f a ll e r g i c d i s e a s e s J A l l e r g y C l i n I mmu n o l，2 0 0 5；l 1 6：9 6 1 9 6 8 1 0 S t a s s e n M，J o n ule i t H，MU ll e r C，e t a1 Di ff e ren t i al reg u l a t o ry c a p a c i ty o f C D 2 5 T reg u l a t o ry c e ll s an d p rea c t i v a t e d C D 2 5 T reg u l a to ry c e ll s o n d e v e l o p me n t，f un c t i o n a l a c t i v a t i o n，an d p rol i f e rat i o n o f T h 2 c e l l s J I mmuno l，2 0 0 4；1 7 3：2 6 72 7 4 l l J a ff a r Z，S i v a k u r u T。R o ber t s K C D 4 C D 2 5 T c e ll s reg u l a t e airw a y e o s i n o p h i l i c i nfl a mm a ti o n b y m od u l a t i n g the T h 2 c e ll p h e n o ty p e J I mmuno l。2 0 0 4；1 7 2：3 8 4 23 8 4 9 1 2 C h e n W，J i n W，Ha r d e g e n N，e t a1 C o n v e rsi o n o f p e rip h e r a l C D4 C：D25一 n a i v e T c ell s to CD4 C1 7 2 5 reg u l a t o r y T c e lls b y T G F-beta i n d u c t i o n of t r a n s c ri p t i o n f a c t o r V o x p 3 J E x p Me d，2 0 0 3；1 98：l 8 7 5 1 88 6 1 3 Os t r o u k h o v a M，S g u i n D e v a u x C，Or i s s T B，e t a1 T o l e r a n c e i n d u c e d b y i n h a l ed an t i g e n i n v o l v e s CD4 T c e ll s e x p res s i n g m e m b r a n e-b o und T G V-and F O X V 3 J C l i n I n v est2 0 0 4；l l 4：2 83 8 1 4 Ak b a r i O，F r e e ma n G J，Me y e r EH，e t a1 A n t i g e n-s p e c ific r e g u l a t o r y T c e ll s d e v e l o p v i a the I C OS-I C O S-l i g a n d pa thw a y a n d i n h i b i t a l l e r g e n-i n d u c ed airw a y h y p e r r e a c t i v i t y N a t Me d，2 0 0 2；8：l()2 4 l O 3 2 1 5 L i m HW，Hi l l s a me r P，Ki m CH Re g u l a t o ry T c e lls c an mi g r a t e t o f o l l i c l e s u p o n T c e l l a c tiv a t i o n an d s u p p res s GC-Th c e lls an d G C c e ll d r i v e n B c e ll r e s p o n s e s J C l i n I n v est，2 0 0 4；l 1 4：l 64 o l 6 4 9 1 6 B e l l i n g h a u s e n 1，K l o s t e r ma n n B，Kn o p J，e t a1 Hu ma n C D 4 C D 2 5 T c e ll s d e ri v ed f r o m th e maj o ri t y o f a t o p i c d o n o rs a r e a b l e t o s u p p res s T i l l and T H 2 c y t o k i n e p r o d u c t i o n j A l l e r g y Cl i n I mmu n o l，2 0 0 3；l l l：8 6 28 68 1 7 L i n g EM，S mi th T，Ngu y e n XD，e t a1 Re l a t i o n of CI M CD2 5 r eg u l a t o ry T-c e ll s u p p r e s s i o n o f a l l e r g e n-d riv e n T-c e ll a c tiv a t i o n t o a t o p i c s ta t u s and e x p res s i o n o f a l l e r gi c d i se a s e L a n c e t，2 0 0 4；3 63：6 0 861 5 l 8 Mc Mi ll a n S J，Xa n tho u G，L l o y d C M Ma n i p ula t i o n o f a ll e r g e n-i n d u c e d a i rwa y remode l i n g b y t r e a t me n t w i th a n t i-T G F q 3 anti b o d y：e ff e c t o n the S ma d s i g n a l i n g pat h w a y J I mmuno l，2 0 0 5；1 7 4：5 77 45 7 8 0 1 9 R o b i n s o n D S，N gu y e n XD F l u t i c a s o n e p r o p i o n a t e i n c r e a s e s s u p p res s i o n o f a l l e rge n-d r i v e n T c e ll p r o l i f e r a t i o n b y CD4 C D 2 5 T c e ll s J A l l e r g y C l i n I mmuno l，2 0 0 4；l 1 4：2 9 63 01 2 0 Ne l s o nHS Adv an c e si n u p pe rairwa ydisea s e san d a l l e r g e ni m mu n o t h e r a p y J A l l e r g y C l i n I mmuno l，2 0 0 5；l 1 5：6 7 66 8 4 21 Ga r d n e r L M，T h i e n F C，Do u g l a s s J A，e t a1 I n d u c t i o n of T r e gu 1 a t o r y c e l l s b y s tan d a r d i z e d h o u s e dust mi t e immun o the r a p y：a n i n c rea s e i n CI M CD2 5 i n t e r l e u ki n-1 0 T c e l l s e x p res s i n g pe rip h e r a l t i s s u e t r a fi q c k i n g ma r k e rs Cl i n Ex p Al l e r g y，2 0 04；3 4：1 2 0 9 1 21 9 2 2 F r a n c i s J N，T i ll S J，D u r h a m S R I n d u c t i o n o f I L-1 0 C D4 C D 2 5 T c e ll s b y g r a s s poll e n immuno the r a p y J A l l e r g y C l i n I mmu n o l，2 0 0 3；l l l：l 25 5 l 2 6l (收稿 日期：2 0 0 6-0 2 1 3)维普资讯 http:/